CN109793515B - 一种电性粒子成像方法及信号检测装置 - Google Patents

Abstract

一种电性粒子成像方法及信号检测装置，其方法为，首先建立电性粒子极化模型，获得极化率χe与浓度分布N的定量关系；再建立测量对象的信号检测机理模型，获得研究对象的测量信号Ф与其介电系数之间ε的关系，并通过选择合适的工作频率，屏蔽生物组织对测量信号的干扰；然后根据成像算法，获取生物组织内电性纳米粒子介电系数ε的分布信息；最后根据极化率χe与介电系数ε关系，建立电性纳米粒子的测量信号与浓度之间的联系，实现生物组织内电性纳米粒子的浓度分布成像。其信号检测装置，主要包括：信号发生部分、传感器部分、信号放大部分、信号采集和成像算法部分。

Description

一种电性粒子成像方法及信号检测装置

技术领域

本发明涉及一种微纳尺度的医学成像方法及信号检测装置，特别涉及一种电性粒子的成像方法及其信号检测装置。

背景技术

磁性纳米粒子(Magnetic Nano Particles,MNPs)是一种主动靶向作用较好的纳米材料，具有较强的磁导向性，可通过外加磁场靶向运转药物或基因，因而在分离纯化、磁性转染、免疫分析、催化、固相萃取及磁热疗和磁靶向药物递送等方面具有重要的应用价值和广泛的应用前景。此外，常用的主动靶向性较好的纳米材料中，还有一类与之相对应的纳米粒子，具有较强的电导向性，可通过外加电场进行体外调控，以下统称为电性纳米粒子(Electric Nano Particles,ENPs)。ENPs在生物医学领域中应用也非常广泛，以其中具有代表性的金纳米粒子(AuNPs)为例，AuNPs独特的光物理性质、良好的生物相容性及易于表面修饰等特性，使其在药物靶向递送、生物免疫传感器、肿瘤光热治疗、癌症靶向治疗、生物医学成像等领域应用前景广阔。

针对MNPs的体内成像，磁性粒子成像(Magnetic Particles Imaging,简称MPI)作为一种新型层析成像技术，在2005年由德国学者Gleich和Weizenecker首次公开后，便受到了学术界的广泛关注。与主流的核磁共振成像技术相比，MPI具有更高的灵敏度和空间分辨率。2018年，Kaul等人将其应用于捕捉小鼠心血管系统的活动情况，并获得了一系列实时图像。

然而针对ENPs的体内成像，目前尚未有行之有效的方法。检测时一般采用活体取样、离体观测的方式，如，检测生物体内金纳米粒子分布及残余浓度主要通过提取活体组织样本，借助电子显微镜、免疫荧光检测及电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)等方法对样本进行观测。但是这种方法对实验生物体损伤非常大，尤其是在检测生物体器官内粒子浓度分布时，常常需要活体解剖实验对象，显然无法直接应用于人体。因此，探索一种可实现ENPs体内成像的方法和信号检测装置具有重要的研究价值和巨大的临床应用潜力。

发明内容

本发明的目的是克服现有成像方法的不足，基于MNPs与ENPs在电磁特性上的对偶特性，提出一种电性纳米粒子成像方法和信号检测装置。

所述的电性粒子成像方法可用于实现对生物组织内电性纳米粒子的浓度分布成像。

本发明电性纳米粒子成像方法基于电性纳米粒子成像原理，主要步骤为：

步骤一,建立电性粒子极化模型；

本发明借鉴顺磁性粒子的磁化原理与计算方法，获得热平衡状态下电性粒子的极化率χe与单位体积内分子的浓度分布N之间的定量关系，建立电性粒子极化模型。

本发明所述的电性粒子为金纳米粒子，假定每单位体积含有N个分子，每个分子都是刚性的电偶极子，其电偶极矩为p₀。施加外电场E后，通过分子之间的热碰撞，各个电偶极子的电偶极矩p₀将转向能量较小的方向，在热平衡状态下，全部p₀的取向遵循Maxwell-Boltzamann的统计分布律。同时，考虑到在任何情况下都存在感应电偶极矩，总的极化强度P应包括转向极化和感应极化两者的贡献。据此，可计算金纳米粒子的极化强度P为：

其中，k为玻尔兹曼常数，T为开氏温度，E为宏观电场强度，a为感应极化系数，N为单位体积含有的分子数量，即单位体积内分子的浓度分布。

对于各向同性的线性的电介质，在外电场不太强的条件下，极化强度P与宏观电场强度E成正比，比例系数χe称为介质的极化率，即：

公式(2)为Langevin-Debye公式，据此金纳米粒子的极化模型，可以获得的金纳米粒子的极化率χe与单位体积内分子的浓度分布N之间的定量关系。

步骤二，建立测量对象的信号检测机理模型；

本发明所述的电性纳米粒子以金纳米粒子为代表，测量对象为注入了金纳米粒子的生物组织。由于在动物组织样本的扫描电镜图中发现，金纳米粒子注入体内后沿纤维素成带状分布，据此可以建立注入了金纳米粒子的生物组织的信号检测机理模型。信号检测满足电准静态近似条件，可以根据电准静态的控制方程和边界条件，通过数值仿真的方法建模求解。

根据电介质的Maxwell-Wagner弛豫效应，被测电介质在外加电场激励下，达到电荷分布平衡需要的弛豫时间τ与电介质的介电系数ε和电阻率ρ有关，τ＝ε₀ερ，对应的弛豫频率ω_r＝1/ε₀ερ。当外加激励电场频率低于弛豫频率时，电介质主要表现为导电性；高于弛豫频率时，电介质主要表现为介电性；而当外激励电场频率接近或等于弛豫频率时，电介质的能量损失最大，此时外加激励电场和极化电场之间的相位差也最大，为Ф_max，且：

tanФ_max≈1/ε (3)

公式(3)即为本步骤建立的测量对象的信号检测机理模型，其中，Ф_max为外加激励电场和极化电场之间的最大相位差，可以在外加激励电场的频率接近测量对象的弛豫频率时测量获得。据此可以获得测量对象的最大相位差信号Ф_max其介电系数ε之间的关系。

步骤三,选择适宜的工作频率，屏蔽生物组织对测量信号的干扰；

生物组织的介电常数和电导率都具有频散特性，前者随频率增大而减少，后者随频率增大而增大。一般而言，生物组织的介电系数在较低频率下数值非常大，以人体皮肤和肌肉组织为例，在激励频率低于1MHz时，介电系数分别达到10⁵和10⁷数量级。根据步骤二所述，此时由生物组织产生的相位差信号应非常微弱，几乎无法被有效检测出来。另一方面，金纳米粒子的介电系数在100Hz及以上的激励频率下数值非常小，且随着频率增加数值几乎维持不变，因此，该工作频段下由金纳米粒子产生的相位差信号应当十分显著，能够非常好地检测出来。此时可以认为生物组织对检测信号几乎没有贡献，系统检测到的相位差信号全部由金纳米粒子产生。综合以上分析发现，通过选择适宜的工作频率，可以从原理上有效地屏蔽生物组织对测量结果的影响。

为屏蔽生物组织产生信号对金纳米粒子产生信号的干扰，本步骤在外加电场激励高于100Hz低于1MHz的频段内，首先分别测量生物组织相位差信号Ф1和金纳米粒子产生的相位差信号Ф2，然后测量金纳米粒子注入生物组织内测量对象整体产生的相位差信号Ф3，选择出满足Ф1≈0，且Ф2≈Ф3的工作频段。在该工作频段下，逐一测量不同频率下Ф3的值，找到Ф3最大值对应的频率，则认为该频率为适宜的工作频率；否则应重复上述测量步骤，直到选择出合适的工作频率。

步骤四，获取生物组织内电性纳米粒子介电系数ε的分布信息；

在步骤三选定的工作频率下，获得此时测量对象产生的最大相位差信号Ф_max，然后移动接收电极，获得该频率下测量对象在不同位置产生的多个最大相位差信号，再通过成像算法反演出生物组织内金纳米粒子介电系数ε的分布信息。

现有的成像算法，如滤波反投影断层成像算法、牛顿-拉夫逊迭代断层成像算法，敏感矩阵断层成像算法等，都可以直接应用于本发明的成像方法中。

步骤五，实现生物组织内电性纳米粒子的浓度分布成像；

电介质的介电系数ε与极化率χ_e存在如下关系：

ε＝1+4πχ_e (4)

结合公式(4)和公式(5)，可以得到电性纳米粒子的介电系数ε与单位体积含有的分子数量N之间的定量关系：

根据公式(5)和步骤四中获取的金纳米粒子介电系数分布信息，可以获得生物组织内金纳米粒子的空间浓度分布信息，并进行成像。

应用本发明电性纳米粒子成像方法的信号检测装置主要包括：信号发生部分、传感器、信号放大部分，以及信号采集和成像算法部分。所述的信号发生部分的输出端连接传感器部分的发射电极，传感器部分的接收电极的输出端连接信号放大部分的输入端，信号放大部分的输出端连接信号采集与成像算法部分。

传感器包括测量室和一对测量电极，测量室为铜片围成的六角形结构，测量室外壁接地，用于屏蔽外界电磁对测量信号的干扰。测量电极包括发射电极和接收电极，布置在测量室内，并用绝缘的聚乙烯材料与测量室隔离。测量对象为注入了金纳米粒子的生物组织，该生物组织放置在测量室内，且与发射电极和接收电极都有一定的距离。

所述的信号发生部分的核心部件为信号发生器，输出两路相同的信号，信号发生器的其中一路输出与传感器部分的发射电极相连，作为激励信号源，信号发生器的另一路输出与锁相放大器的一个输入端连接。所述的信号放大部分包括缓冲放大器和锁相放大器，所述缓冲放大器的核心部件为运算放大器，运算放大器布置在传感器的接收电极附近，其输入端与接收电极连接，输出端与锁相放大器的另一个输入端连接。锁相放大器用于测量接收信号与激励信号之间的相位差，有两个输入端，其中一个输入端连接运算放大器的输出端，另一个输入端连接信号发生器的输出端，锁相放大器的输出信号通过同轴电缆送入信号采集与成像部分。

本发明装置的信号发生器带宽为10MHz，作为所述步骤二的外加激励频率。在选定的100Hz-1MHz频段下，信号发生器产生的激励信号和经缓冲放大器放大的测量对象在接收电极产生的测量信号一同送入锁相放大器，锁相放大器的输出信号作为测量对象的相位差信号。通过所述步骤三的方法选择出合适的工作频率后，记录此时的相位差信号值送入信号采集与成像部分，作为电性粒子成像的反演数据。

所述信号采集与成像部分的主体为装有信号采集软件和电性粒子成像算法程序的计算机，可以控制检测装置的信号采集，并对生物组织内金纳米粒子的浓度分布进行成像。

本发明装置可以实现对本发明提出的电性粒子成像方法的信号检测。由于本发明提出的电性粒子成像方法需要测量外加激励电场和极化电场之间的相位差，该信号非常微弱，通过本发明装置则可转化为测量接收信号与激励信号之间的相位差，由锁相放大器获取，具有较高测量精度。此外，在接收电极附近加装缓冲放大器，不仅可以放大测量信号，提高测量装置的信噪比，还可以在测量过程中保持接收电极电位接近于零，降低测量装置的不稳定性。

附图说明

图1本发明电性粒子成像方法原理框图；

图2本发明电性粒子成像的测量对象简化示意图；

图3本发明电性粒子成像的信号检测装置示意图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。

如图1所示，本发明电性粒子成像方法的步骤为：

步骤一，建立电性粒子极化模型；

本发明计算金纳米粒子总的极化强度P为：

其Langevin-Debye公式为：

据此可以建立电性粒子极化模型，获得的金纳米粒子极化率χe与浓度分布N之间的定量关系。

步骤二，建立金纳米粒子的信号检测机理模型；

本发明所述的电性纳米粒子以金纳米粒子为代表，测量对象为注入了金纳米粒子的生物组织。由于在动物的组织样本的扫描电镜图中发现，金纳米粒子注入体内后沿纤维素成带状分布。本发明据此简化的检测对象如图2所示，包括生物组织1，体内纤维素2和金纳米粒子3。

如图3所示，电性粒子成像的信号检测装置主要包括：传感器部分、信号发生部分7、信号放大部分、信号采集和成像部分11。所述的信号发生部分7的输出端连接传感器部分的发射电极4，传感器部分的接收电极5的输出端连接信号放大部分的输入端，信号放大部分的输出端连接信号采集与成像算法部分。

所述传感器部分的测量室6为铜片围成的六角形结构，测量室6的外壁接地，用于屏蔽外界电磁对测量信号的干扰。测量室6内布置有发射电极4和接收电极5，发射电极4和接收电极5用绝缘的聚乙烯材料与测量室6隔离。包含生物组织1，体内纤维素2和金纳米粒子3的生物组织放置在测量室6内，且与发射电极4和接收电极5都间隔有一定的距离。所述的信号发生部分的核心部件为信号发生器7，信号发生器7产生两路完全相同的信号，其中一路与发射电极4相连，作为激励信号源。所述的信号放大部分7包括包括缓冲放大器9和锁相放大器10，所述缓冲放大器9的核心部件为运算放大器，运算放大器布置在传感器的接收电极5附近，通过电源8供电，用于放大测量信号，同时保持接收电极电位接近于零，降低测量的不稳定性。锁相放大器10用于测量接收信号与激励信号之间的相位差，锁相放大器10的输入端连接运算放大器9的输出端，锁相放大器10另一端连接信号发生器7的输出端。锁相放大器10的输出信号通过同轴电缆送入信号采集与成像部分11，信号采集与成像部分11的主体为装有信号采集软件和电性粒子成像算法程序的计算机，计算机控制测量装置的信号采集并进行金纳米粒子的浓度分布成像。

由于信号检测装置满足电准静态近似，因此可以根据电准静态的控制方程和边界条件，通过数值仿真的方法建立数理模型。根据电介质的Maxwell-Wagner弛豫效应，被测电介质在外电场激励下，达到电荷分布平衡需要的弛豫时间τ与电介质的介电系数和电阻率有关，且当外电场频率接近或等于弛豫频率时，电介质的能量损失最大，此时外加激励电场和极化电场之间的相位差Ф也最大，为Ф_max，且：

tanФ_max≈1/ε

据此可以建立的测量对象的信号检测机理模型，获得测量对象的最大相位差信号Ф_max与其介电系数ε之间的关系。

步骤三,选择适宜的工作频率，屏蔽生物组织对测量信号的干扰；

为屏蔽生物组织产生信号对金纳米粒子产生信号的干扰，在外加激励高于100Hz低于1MHz的频段内，首先分别测量生物组织产生的相位差信号Ф1和金纳米粒子产生的相位差信号Ф2，然后测量金纳米粒子注入生物组织后测量对象整体产生的相位差信号Ф3，选择出满足Ф1≈0，且Ф2≈Ф3的工作频段。在该工作频段下，逐一测量不同频率下测量对象整体产生的相位差信号Ф3的值，找到最大的Ф3值对应的频率，则认为该频率为合适的工作频率；否则应重复上述测量步骤，直到选择出合适的工作频率。

步骤四，获取生物组织内金纳米粒子介电系数ε的分布信息；

步骤二中外加激励电场和极化电场之间的相位差Ф即为接收信号与激励信号之间的相位差，可以通过锁相放大器检测得到。在步骤三中选定的工作频率下，获得最大相位差信号，移动接收电极，获得该频率下测量对象在不同位置产生的多个最大相位差信号，再通过成像算法反演出生物组织内金纳米粒子的介电系数分布信息。

所述的成像算法在现有的文献、专著等资料中有详细的论述，算法类型也有很多，如滤波反投影断层成像算法、牛顿-拉夫逊迭代断层成像算法，敏感矩阵断层成像算法等，都可以直接应用于本发明的成像方法中。

步骤五，实现生物组织内金纳米粒子的浓度分布成像；

电介质的介电系数ε与极化率χ_e存在如下关系：

ε＝1+4πχ_e

结合步骤一，可以得到电性纳米粒子的介电系数ε与浓度分布N之间的定量关系：

根据上述公式和步骤四中获取的金纳米粒子介电系数分布信息，可以进行生物组织内金纳米粒子的浓度分布成像。

本发明装置信号采集与成像部分的计算机根据传感器的测量信号，以及步骤四的成像算法与步骤五的定量关系式，对生物组织内金纳米粒子的浓度分布进行成像。

Claims (7)

1.一种电性粒子成像方法，其特征在于，所述的成像方法基于电性纳米粒子成像原理，包括以下步骤：

步骤一、获得热平衡状态下金纳米粒子的极化率χe与单位体积内分子的浓度分布N之间的定量关系，建立金纳米粒子极化模型；

步骤二、建立测量对象的信号检测机理模型；所述的步骤二建立测量对象的信号检测机理模型的方法如下：

被测电介质在外电场激励下，达到电荷分布平衡需要的弛豫时间τ与电介质的介电系数和电阻率有关，且当外电场频率接近或等于弛豫频率时，电介质的能量损失最大，此时外加激励电场和极化电场之间的相位差Ф也最大，为：

tanФ _max ≈1/ε （3）

公式（3）即为本步骤建立的测量对象的信号检测机理模型，据此获得测量对象：注入金纳米粒子的生物组织的测量信号Ф与其介电系数ε之间的关系；

步骤三、选择适宜的外加电场工作频率，屏蔽生物组织对测量信号的干扰；

步骤四、获取生物组织内金纳米粒子介电系数ε的分布信息；

步骤五、实现生物组织内金纳米粒子的浓度分布成像。

2.如权利要求1所述的成像方法，其特征在于，步骤一建立金纳米粒子极化模型的方法如下：

借鉴顺磁性粒子的磁化原理与计算方法，计算测量对象金纳米粒子总的极化强度P：

（1）

式中，k为玻尔兹曼常数，T为开氏温度，E为宏观电场强度，a为感应极化系数，N为单位体积含有的分子数量，即单位体积内分子的浓度分布；对于金纳米粒子，假定每单位体积含有N个分子，每个分子都是刚性的电偶极子，其电偶极矩为p ₀ ；

各向同性的线性的电介质的极化强度P与宏观电场强度E成正比，比例系数χe称为介质的极化率，即：

（2）

此公式为金纳米粒子的极化模型，据此获得金纳米粒子极化率χe与浓度分布N之间的定量关系。

3.如权利要求1所述的成像方法，其特征在于，所述的步骤三中，为屏蔽生物组织产生信号对金纳米粒子产生信号的干扰，在外加电场激励高于100Hz低于1MHz的频段内，首先分别测量生物组织外加激励电场和极化电场之间的相位差信号Ф1和金纳米粒子产生的相位差信号Ф2，然后测量金纳米粒子注入生物组织内测量对象整体产生的相位差信号Ф3，选择出满足Ф1≈0，且Ф2≈Ф3的工作频段；在该工作频段下，逐一测量不同频率下Ф3的值，找到Ф3最大值对应的频率，则认为该频率为适宜的工作频率；否则应重复上述测量步骤，直到选择出合适的工作频率。

4.如权利要求1所述的成像方法，其特征在于，步骤四获取生物组织内金纳米粒子介电系数ε的分布信息的方法如下：

所述步骤二得到外加激励电场和极化电场之间的相位差Ф即为接收信号与激励信号之间的相位差；在所述步骤三选定的工作频率下，获得最大相位差信号，移动接收电极，获得该频率下测量对象在不同位置产生的多个最大相位差信号，再通过成像算法反演出生物组织内金纳米粒子的介电系数分布信息。

5.如权利要求2所述的成像方法，其特征在于，步骤五实现生物组织内金纳米粒子的浓度分布成像的方法如下：

电介质的介电系数ε与极化率χ _e 存在如下关系：

ε=1+4πχ _e （4）

结合公式（4）和公式（2），可以得到电性纳米粒子的介电系数ε与单位体积含有的分子数量N之间的定量关系：

（5）

根据公式（5）和步骤四中获取的金纳米粒子介电系数分布信息，获得生物组织内金纳米粒子的空间浓度分布信息，并进行成像。

6.应用权利要求1所述成像方法的信号检测装置，其特征在于，所述的信号检测装置分为信号发生部分、传感器部分、信号放大部分、信号采集和成像部分；所述的信号发生部分的输出端连接传感器部分的发射电极，传感器部分的接收电极的输出端连接信号放大部分的输入端，信号放大部分的输出端连接信号采集与成像部分。

7.如权利要求6所述的信号检测装置，其特征在于，所述的传感器部分的测量室（6）为铜片围成的六角形结构，测量室（6）的外壁接地；测量室（6）内布置有发射电极（4）和接收电极（5）；测量对象放置在测量室（6）内，且与发射电极（4）和接收电极（5）间隔有距离；所述的信号发生部分的信号发生器（7）的其中一路输出与传感器部分的发射电极相连，作为激励信号源，信号发生器（7）的另一路输出与锁相放大器的一个输入端连接；所述的信号放大部分包括缓冲放大器（9）和锁相放大器（10），所述缓冲放大器（9）的核心部件为运算放大器，运算放大器布置在传感器的接收电极附近，运算放大器的输入端与接收电极连接，运算放大器的输出端与锁相放大器（10）的一个输入端连接；锁相放大器（10）的另一个输入端连接信号发生器（7）的输出端，锁相放大器（10）的输出信号通过同轴电缆送入信号采集与成像部分（11）。

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