CN109753939B - 一种hla测序峰图识别方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种HLA测序峰图识别方法：(1)构建峰图识别模型：①收集已有的HLA下机峰图数据，②进行预处理，完成二进制ab1文件的信息提取，原始序列比对，序列分割以及错位修复工作；③特征提取；④收集大量人工已识别数据，利用随机森林算法训练数据，构建峰图识别模型；(2)利用峰图识别模型，对待测的HLA一代测序原始下机数据进行碱基识别；(3)整理识别好的碱基序列，将单链与双链部分序列重新组装；(4)输出识别结果。本发明的识别方法可准确获得峰图序列信息，整体准确率在99.5％以上，大大提高了HLA数据判读人员的工作效率。
Description
技术领域
本发明涉及一种HLA测序峰图识别方法，应用于HLA一代(Sanger)测序的峰图识别。
背景技术
目前，开发峰图识别技术是当前的研究热点之一，研发人员开发了多种峰图识别技术，比如：中国发明专利CN 102676657 B公开了一种测序图像的识别系统及方法，是一种根据图像识别判断碱基类型的识别系统。中国发明专利申请CN 108351917 A公开了一种用于高精度识别变体的系统和方法，是一种根据患者序列读段和已知HLA等位基因的参考序列进行匹配并分型的方法；此外，uTYPE HLA Sequencing Software采用了对峰图设定阈值的方法来识别碱基情况。
虽然现有技术存在多种峰图识别技术，但仍存在以下几方面的问题：1.很多方案中不支持复杂的杂合峰识别，而实际HLA分型结果峰图中，杂合峰是较多的，因此会大大影响识别的准确性。2.大部分方案采用设定阈值的方法来进行峰图碱基识别，这种方法对复杂的杂合峰以及因实验引起的干扰峰的识别能力较差，因而无法准确获得峰图序列信息。
发明内容
针对上述现有技术，为了解决HLA一代测序峰图在传统方法中无法准确识别其序列的问题，本发明提供了一种HLA测序峰图识别方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种HLA测序峰图识别方法，包括以下步骤：
(1)构建峰图识别模型：
①收集大量人工已识别数据，并导入峰图识别系统的预处理模块中；
②对导入的HLA下机峰图数据进行预处理，完成二进制ab1文件的信息提取，原始序列比对，序列分割以及错位修复工作；
所述“预处理”包括对峰图数据的多项处理：峰图读取、序列比对、错位修复、数据整理；在峰图读取阶段，主要完成下机测序文件的数据识别与读取(将二进制峰图数据文件转换为普通文本数据)，根据数据标签提取出需要进一步处理的峰图数据，主要包括峰高值、位置值、质量值与初步的碱基识别信息等；在序列比对阶段，主要完成峰图与参考序列的比对，根据设定好的阈值，截取需要完成分型的主要外显子区域，并对正向测序峰图与反向测序峰图进行匹配；在错位修复阶段，根据上一阶段比对中存在的gap区域进行分析，通过参考序列的比对情况以及正、反向序列的匹配情况，对峰图错位进行识别与修复，避免出现峰图与序列不匹配的情况，识别并删除干扰峰；
③对上述预处理后的峰图信息进行特征提取：将影响峰图判断的关键数据提取出来，用于训练峰图模型；为了准确地表示峰图特征，选择两种特征值进行提取，一种是峰图的有效信号值，该信号值包含了峰的波动信息，从下机文件信息中自动提取；另一种是峰图的位置信息，该信息通过对这段峰图序列的参考序列进行统计获取；最终将峰图的有效信号值与峰位置信息提取成特定格式的信息文件；
④利用随机森林算法训练数据，结合上述提取的信息，构建峰图识别模型；
随机森林算法是机器学习的一种算法，它是一种利用多棵树对样本进行训练并预测的一种分类器；其训练过程主要是：先从训练样本中有放回地随机选择一定数量的样本，生成一个训练集，重复该过程可生成多个这样的训练集，对每个训练集分别构建决策树，多颗决策树形成随机森林，模型构建完成；
(2)利用上述构建好的峰图识别模型，对待测的HLA一代测序原始下机数据进行碱基识别；
(3)整理识别好的碱基序列，将单链与双链部分序列重新组装；
(4)输出识别结果。
本发明的HLA测序峰图识别方法，技术关键点是HLA峰图预处理方法、特征提取方法与随机森林模型的构建与识别。
本发明的HLA测序峰图识别方法，可对杂合峰进行识别，排除干扰峰的影响，准确获得峰图序列信息，从而可解决HLA一代测序峰图无法准确识别其序列的问题，具有识别准确率高、易用性强的特点。本发明的HLA测序峰图识别方法，已在申请人所在公司HLA部门投入使用，在正常峰图情况下已经可以基本替代人工判读，复杂情况下也可以保证较高的识别效果，整体准确率在99.5％以上，大大提高了HLA数据判读人员的工作效率，解决了以往判读数据耗时长、工作量大的难题。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义。本发明未详尽描述之处，均为现有技术中已有的方法、技术。
附图说明
图1：本发明的HLA测序峰图识别方法的流程示意图。
图2：峰图预处理的流程示意图。
图3：在专业峰图查看软件中打开峰图。
图4：将二进制峰图数据文件转换为普通文本数据。
图5：在峰图文本数据中找到的部分数据标签。
图6：对峰图进行比对后，根据参考序列与规定参数对峰图进行分割。
图7：对峰图数据进行特征提取，将重要数据经过转换，整理成固定格式。
图8：根据大量已知数据构建的全位点模型。
图9：对未知峰图进行识别，可识别出峰图对应的碱基序列。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例HLA测序峰图识别方法
步骤如下(流程图如图1所示)：
(1)构建峰图识别模型：
①收集大量人工已识别数据，并导入峰图识别系统的预处理模块中，如图3所示；
②对导入的HLA下机峰图数据进行预处理，完成二进制ab1文件的信息提取，原始序列比对，序列分割以及错位修复工作；
所述“预处理”包括对峰图数据的多项处理(流程图如图2所示)：峰图读取、序列比对、错位修复、数据整理；在峰图读取阶段，主要完成下机测序文件的数据识别与读取(将二进制峰图数据文件转换为普通文本数据，如图4所示)，根据数据标签(如图5所示)提取出需要进一步处理的峰图数据，主要包括峰高值、位置值、质量值与初步的碱基识别信息等；在序列比对阶段，主要完成峰图与参考序列的比对，根据设定好的阈值，截取需要完成分型的主要外显子区域，并对正向测序峰图与反向测序峰图进行匹配；在错位修复阶段，根据上一阶段比对中存在的gap区域进行分析，通过参考序列的比对情况以及正、反向序列的匹配情况，对峰图错位进行识别与修复，避免出现峰图与序列不匹配的情况，识别并删除干扰峰，如图6所示；
③对上述预处理后的峰图信息进行特征提取：将影响峰图判断的关键数据提取出来，用于训练峰图模型；为了准确地表示峰图特征，选择两种特征值进行提取，一种是峰图的有效信号值，该信号值包含了峰的波动信息，从下机文件信息中自动提取；另一种是峰图的位置信息，该信息通过对这段峰图序列的参考序列进行统计获取；最终将峰图的有效信号值与峰位置信息提取成特定格式的信息文件，如图7所示；
④利用随机森林算法训练数据，结合上述提取的信息，构建峰图识别模型，如图8所示；
随机森林算法是机器学习的一种算法，它是一种利用多棵树对样本进行训练并预测的一种分类器；其训练过程主要是：先从训练样本中有放回地随机选择一定数量的样本，生成一个训练集，重复该过程可生成多个这样的训练集，对每个训练集分别构建决策树，多颗决策树形成随机森林，模型构建完成；
(2)利用上述构建好的峰图识别模型，对待测的HLA一代测序原始下机数据进行碱基识别，如图9所示；
(3)整理识别好的碱基序列，将单链与双链部分序列重新组装；
(4)输出识别结果。
为了验证该系统的识别能力，对一批HLA一代测序下机数据进行统计，分别采用传统识别软件(由One Lambda开发的uTYPETM HLA Sequence Analysis Software)与本发明的峰图智能识别方法对一共78193个峰图进行了识别，本发明的峰图智能识别方法准确识别了其中78147个峰图，准确率达到99.9％(以人工判读结果为准)，传统识别软件准确识别了76129个峰图，准确率为97.4％。
给本领域技术人员提供上述实施例，以完全公开和描述如何实施和使用所主张的实施方案，而不是用于限制本文公开的范围。对于本领域技术人员而言显而易见的修饰将在所附权利要求的范围内。
Claims (5)
1.一种HLA测序峰图识别方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)构建峰图识别模型：
①收集大量人工已识别数据，并导入峰图识别系统的预处理模块中；
②对导入的HLA下机峰图数据进行预处理，完成二进制ab1文件的信息提取，原始序列比对，序列分割以及错位修复工作；
③对上述预处理后的峰图信息进行特征提取：将影响峰图判断的关键数据提取出来，用于训练峰图模型；选择两种特征值进行提取，一种是峰图的有效信号值，该信号值包含了峰的波动信息，从下机文件信息中自动提取；另一种是峰图的位置信息，该信息通过对这段峰图序列的参考序列进行统计获取；最终将峰图的有效信号值与峰位置信息提取成信息文件；
④利用随机森林算法训练数据，结合上述提取的信息，构建峰图识别模型；
(2)利用上述构建好的峰图识别模型，对待测的HLA一代测序原始下机数据进行碱基识别；
(3)整理识别好的碱基序列，将单链与双链部分序列重新组装；
(4)输出识别结果。
2.根据权利要求1所述的HLA测序峰图识别方法，其特征在于：所述步骤②“预处理”包括对峰图数据的多项处理：峰图读取、序列比对、错位修复、数据整理；在峰图读取阶段，主要完成下机测序文件的数据识别与读取，根据数据标签提取出需要进一步处理的峰图数据，主要包括峰高值、位置值、质量值与初步的碱基识别信息；在序列比对阶段，主要完成峰图与参考序列的比对，根据设定好的阈值，截取需要完成分型的主要外显子区域，并对正向测序峰图与反向测序峰图进行匹配；在错位修复阶段，根据上一阶段比对中存在的gap区域进行分析，通过参考序列的比对情况以及正、反向序列的匹配情况，对峰图错位进行识别与修复，避免出现峰图与序列不匹配的情况。
3.根据权利要求2所述的HLA测序峰图识别方法，其特征在于：在峰图读取阶段，进行数据识别时，将二进制峰图数据文件转换为普通文本数据。
4.根据权利要求2所述的HLA测序峰图识别方法，其特征在于：在错位修复阶段，识别并删除干扰峰。
5.根据权利要求1所述的HLA测序峰图识别方法，其特征在于：所述步骤④中训练过程是：先从训练样本中有放回地随机选择一定数量的样本，生成一个训练集，重复该过程可生成多个这样的训练集，对每个训练集分别构建决策树，多颗决策树形成随机森林，模型构建完成。
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