CN109661266A - 填充床乳化 - Google Patents

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Abstract

由预混合的油包水乳液生产多糖细液滴的系统和方法使用包含亲水性珠粒(7)的填充床(5)。

Description

填充床乳化
技术领域
本发明涉及由油包水乳液制备小液滴例如含水琼脂糖液滴的系统和方法。
发明背景
从WO2008/133571已知通过使用膜乳化由油包水(W/O)相生产小多糖珠粒，例如琼脂糖珠粒。该专利申请描述了使用具有均匀孔径的玻璃疏水膜制备琼脂糖珠粒的方法。迫使与热油相混合的琼脂糖水溶液连续相的粗乳液通过膜以得到具有均匀尺寸液滴的乳液。膜可能被乳液弄污，导致孔堵塞。
E.A.van der Zwan等人在American Institute of Chemical EngineersJournal，2008年8月, 第54卷，第8期，第2190至2197页上发表的文章“Pre-mix membraneemulsification by using a packed layer of glass beads(通过使用玻璃珠粒填充层的预混合膜乳化)”中描述了使用亲水玻璃珠粒的填充床来乳化由水包油(O/W)相组成的预混物。在膜上的填充床的优点在于填充床可以通过崩解床以释放污染物并随后重新填充床而容易地清洁和重复使用。
U. Lambic和H. Schubert在Journal of Membrane Science 257 (2005) 第76-84页中的文章“Emulsification using microporous systems(使用微孔系统的乳化)”考察了使用膜乳化，在第2.1章节中教导了膜的润湿性能对于乳化过程的成功非常重要，并且膜必须能够被连续相润湿，并且在概述和前景中提到了正确的膜润湿性的重要性(第7章节)。
这也在现有技术的上述实例中显示，其中选择膜或珠粒的表面性质，使得它们可以被通过其的预混合乳液的连续相润湿。因此，对于W/O乳液，膜或珠粒是疏水的，而对于水包油(O/W)乳液，膜或珠粒是亲水的。在本领域中应理解，在膜或珠粒不能被连续相润湿的情况下，则可能发生完全或部分相反转，在最坏情况下导致错误的乳液类型(例如，在琼脂糖的情况下，形成水包油乳液，其在凝胶化时形成琼脂糖“饼”而不是离散珠粒)或导致多分散性(即大液滴尺寸范围)和/或液滴聚集。
发明简述
本发明涉及使用填充床珠粒由油包水乳液生产均匀尺寸珠粒的方法和装置。与先前的教导相反，床颗粒的表面性质不是疏水的并因此有助于被油包水乳液的连续相润湿颗粒，而珠粒是亲水的。
附图简要说明
图1示意性地显示了根据本发明第一实施方案的用于由油包水预混合乳液生产液滴的系统。
图2显示了本发明的变体系统。
图3显示了本发明系统的另一种变体。
图4显示了实施例1的实验结果，当使油包水预混合琼脂糖乳液通过由亲水性玻璃颗粒形成的填充床时获得。d(0,5)是体积加权中值直径(d50)。
图5显示了实施例3的结果，其中在五次通过70mm填充床后的体积加权中值直径(d50)是床上压降的函数。
图6显示了实施例3的结果，其中体积加权中值直径(d50)和跨度是通过填充床的次数的函数，床高为70和17.5mm，压降为0.40巴。a) d50和b) 跨度。
发明详述
图1示意性地显示了根据本发明第一实施方案的用于由油包水预混合乳液生产水溶性物质的液滴的乳化系统1。水溶性物质优选为多糖，诸如琼脂糖、琼脂、琼脂糖衍生物例如烯丙基琼脂糖或羟乙基琼脂糖，其可用于制备高刚性交联琼脂糖珠粒，或角叉菜胶、结冷胶或淀粉等。特别地，多糖溶液可包含天然或衍生的琼脂或琼脂糖。在这些情况下，多糖溶液中的琼脂或琼脂糖浓度可合适地为2-15wt％，诸如2-10重量％。系统1包括细长腔室3(以横截面示出)，其具有沿腔室3的横截面延伸的床5，其中床由填充的基本均匀直径D的亲水性珠粒形成。床在腔室的横截面上延伸，使得任何材料从腔室的一端流到另一端必须穿过床。填充床的床高可合适地为10-150mm，诸如10-100mm。床形成在栅格或筛网或多孔板等形式的床支持物7上，其包括多个孔8(可以是板或膜中的穿孔或槽，或筛网的丝之间的空间等)，各自的至少一个尺寸W诸如宽度、直径或长度小于珠粒直径以免珠粒穿过孔。孔的尺寸不应太小，因为背压会太高并且支持物可能开始像膜一样起作用并减小液滴尺寸。优选地，尺寸W等于或大于0.3D且小于或等于0.9D。此外，孔的中心间距S不应对应于珠粒直径D，因为这可能导致珠粒沉入洞中并将其堵塞。
优选地，床中使用的珠粒足够亲水，使得水仅在重力的影响下垂直流过床。优选的珠粒的实例是亲水性玻璃、陶瓷、二氧化硅、聚合物和金属珠粒，以及具有亲水性表面涂层(例如多糖或其他亲水性聚合物层)的珠粒。玻璃珠粒如硼硅酸盐或钠钙玻璃珠粒容易获得(例如来自Potters Industries LLC或Cospheric LLC)，如果需要高度亲水性，它们可以有利地用例如Piranha溶液(由3-7份浓硫酸和1份30％过氧化氢制备的硫酸-过氧化氢混合物)清洁。优选地，至少80wt％、更优选至少90wt％且甚至更优选至少95wt％的珠粒的直径在重均平均直径±重均平均直径的10％的范围内。这可以使用常规筛选分析容易地确定。窄尺寸分布确保间隙通道具有均匀尺寸并且导致形成具有窄尺寸分布的液滴。重均平均直径可以合适地在50-2000μm的范围内，诸如100-2000、100-1000、100-500μm或150-400μm。
腔室具有第一端壁，在该实例中为上端壁9，其包括入口端口11，来自预混合乳液14的来源的预混油包水乳液13可通过入口端口11引入在填充床之前的腔室中。箭头显示了通过系统的流动方向。在流动方向上在填充床之前的该腔室区域称为腔室的入口侧34。油包水预混合乳液包含在油(例如烃如甲苯、石蜡油等)连续相17中的可凝胶物质诸如多糖(例如热胶凝多糖如琼脂糖或琼脂、琼脂糖衍生物例如烯丙基琼脂糖或羟乙基琼脂糖，或角叉菜胶、结冷胶或淀粉等)的水溶液的粗液滴15。预混合的油包水乳液优选还包含油包水乳化剂，其可以例如包括油溶性表面活性剂如多元醇的部分脂肪酸酯(例如甘油二酯、脱水山梨糖醇酯或聚甘油脂肪酸酯诸如聚甘油-3二异硬脂酸酯)和/或油溶性聚合物，例如纤维素衍生物诸如乙基纤维素或乙酸丁酸纤维素。油包水乳化剂可以合适地具有2kDa或更低的分子量，诸如1kDa或更低。油溶性聚合物可以合适地具有高于5kDa的重均分子量，诸如高于10kDa或20-200kDa。如果在通过所述腔室之前将全部或部分油包水乳化剂添加到预混合乳液中可能是有利的，因为这可以允许生产具有较低份额的筛下液滴的预混合乳液，同时仍然提供填充床乳化工艺的充分稳定。预混合乳液可通过常规装置(例如在搅拌容器中或在转子-定子均化器中)制备。在使用中，预混合乳液通过填充床的珠粒之间的间隙通道，这使得水溶液的粗液滴破碎成更小的细液滴。在流动方向上在填充床之后腔室区域称为腔室的出口侧16。腔室在腔室的相对端具有第二端壁，在该实例中，为下端壁19，其包括出口端口21，腔室的内容物可通过出口端口21排出。出口端口21可以通向阀23，阀23包括至少两个出口25,27，其中一个是再循环出口25，另一个是排放出口27。再循环出口25经由再循环通道26流体连接到填充床的入口侧。这种布置允许离开腔室的出口侧的流体和细液滴再循环到腔室的入口侧。这种流动可以通过流动产生装置实现，所述流动产生装置诸如任何适当放置的常规泵28，例如隔膜泵，通过重力或通过用气压加压。该通道可用于将已经通过填充床的细液滴输送回腔室入口，在那里它们将能够再次通过填充床。细液滴再循环通过填充床有助于减少液滴尺寸的铺展。填充床上的压降可以例如测量为入口压力传感器35和出口压力传感器36的压力读数之间的差值。如果出口端口21处的压力等于大气压，则可以仅使用传感器35测量压降。出口27通向收集容器29或另一处理阶段(未示出)。当阀门23将出口端口21连接到排放出口27时，系统的内容物可以排出到容器29或送到另一处理阶段。系统可以通过加热装置诸如加热夹套31(由虚线表示)保持在适于形成可热胶凝多糖液滴的高温下(取决于多糖的熔点和凝胶化点)，例如优选大于或等于55℃且小于或等于90℃，或更优选大于或等于60℃且小于或等于80℃的温度，该加热装置将至少腔室、优选还有阀门、泵和/或再循环通道保持在适当的温度下。优选地，随后可以处理收集在容器中的细液滴以形成珠粒，例如通过用冷却装置诸如冷却夹套33(由虚线示意性地示出)将容器冷却，使其低于凝胶化温度。在随后的操作中，珠粒可以进一步进行进一步的反应，例如交联和/或衍生化反应。合适的交联方法的实例提供于例如US3507851、US4973683、US6602990和US7396467，其全部内容通过引用并入本文。合适的衍生化方法的实例提供于例如US6399750、US7867784、US7067059、US8858800和US9573973，其全部内容通过引用并入本文。交联和/或衍生化的珠粒可以填充到柱中并用于色谱分离例如生物分子诸如蛋白质、核酸、蛋白质缀合物、病毒、病毒样颗粒、多糖等，例如用于制造生物药物的目的。
在制造过程中，可以使用图1中所示的乳化系统1，具有或不具有经由通道26的再循环。图2显示了用于间歇再循环过程的系统1的变体。这里，来自腔室3的流出物经由出口21引导到容器29a，容器29a在该过程中由夹套33a保持加热。当整个批料通过腔室时，通过移动或通过切换一个或多个阀门(未示出)将容器29a重新配置到容器29b的位置，同时仍然由夹套33b加热。来自现在的容器29b的乳液随后经由再循环泵28再次泵送通过腔室，并且流出物引导到位置29a处的另一个容器。这可以根据需要重复多次再循环循环，直到最后将乳液收集在容器29a中并冷却以使珠粒固化，如上所述。根据操作模式，可以手动或自动地进行容器的移位。
然而，也可以使用允许多个填充床通道而没有任何再循环回路的方法。图3说明了适用于这种方法的乳化系统70。该系统包括多个具有填充床5的腔室3a,3b,3c，如上所述。它还包括至少一个泵28a,28b,28cc，如上所述，但它可以适当地包括多个泵，诸如每个腔室3a,3b,3c一个泵28。在使用期间，制备预乳液，做法是例如在溶解容器54中在高温下将多糖50(例如琼脂糖或琼脂糖衍生物)溶解在水52中并且例如在存在加热的油相17的预乳化容器56中制备预乳液，油相17包含如上所述的油58、优选如上所述的油溶性聚合物62以及如上所述的油包水乳化剂60。预乳液可以通过在容器中搅拌来制备，但是其他方法也是可行的，例如超声、转子-定子均质器等。然后任选地经由液滴尺寸传感器64将预乳液输送到第一腔室3a并进一步输送到第二腔室3b(任选地使用第二泵28b)，并且进一步输送到第三腔室3c(任选地使用第三泵28c)。如上所述，乳液可以从第三腔室输送到收集容器29，用于用冷却夹套33或其他温度控制设备冷却，以将乳液液滴转化成固体珠粒。然后可以将珠粒从珠粒出口66输送以用于进一步的处理步骤，诸如交联和/或用适合于结合靶生物分子的配体衍生化。如上所述，可以用入口压力传感器35a,35b,35c和出口压力传感器36a,36b,36c测量腔室3a,3b,3c上的压降。任选地，可以用液滴尺寸传感器64a,64b,64c测量在每个腔室之后的液滴尺寸。适合地，腔室、泵、传感器和连接它们的管道封闭在加热且温度受控的隔室或夹套31中。控制单元68(例如计算机)适当地连接到泵、压力传感器和液滴尺寸传感器用于控制该过程。这里示出的系统具有三个腔室，但同样地可以修改为具有更少数量的腔室(例如一个或两个腔室)或更多数量的腔室(例如四个、五个或六个腔室)。如果需要，任选的再循环通道69允许乳液再循环通过腔室。
根据本发明的用于由油包水预混合乳液生产多糖材料细液滴的方法包括以下步骤：
提供至少一个具有亲水性珠粒的填充床的腔室，如上所述；
使在油(例如甲苯)中包含多糖水溶液的粗液滴的油包水预混合乳液通过填充床以形成细液滴；和
任选地使细液滴再循环通过填充床。
预混合乳液可以如上所述制备，并且中值直径d50可以为例如100-500μm，诸如150-300μm。生产的最终乳液可具有例如5-100μm，诸如5-30μm的中值直径d50。腔室上、诸如在每个腔室上的压降可以是例如0.1-3巴，诸如0.1-2巴，0.1-0.5巴或0.5-2巴。在0.5-2巴，例如1-2巴范围内工作，给出更窄的尺寸分布，而在0.1-0.5巴范围内，液滴的中值直径可以通过压力控制。
令人意外地发现，使用这样的方法，其中相对于连续相珠粒润湿性与先前使用的相反，导致在细液滴尺寸分散方面的良好结果。
实施例1
图3显示了使预混乳液(在搅拌容器中制备)在60℃的温度下通过由亲水性硼硅酸盐玻璃珠粒(Cospheric LLC, BSGMS-2.2 180-212 µm)形成的填充床的结果，所述预混乳液在甲苯、Aqualon乙基纤维素N50(Hercules Inc., Wilmington, DE)和Prisorine 3700(聚甘油-3二异硬脂酸酯，Croda UK)(也以名称Cithrol PG32IS出售)的连续油相中包含2.4％重量的琼脂糖水溶液的粗液滴。亲水性玻璃珠粒的直径跨度为180-212μm，床直径为15mm，床高为40mm，且床由100μm孔径的平纹不锈钢筛布支撑。通过填充床一次后得到的细液滴使用隔膜泵再循环两次，图表显示在每次通过填充床后所得液滴尺寸分布如何改善。
实施例2
实施例2中的实验用不同浓度的烯丙基化琼脂糖溶液进行，在填充床中使用不同类型的珠粒。该系统如图2所示，通过手动移动容器进行再循环，并使用来自氮气瓶的气体压力来推动乳液通过填充床。
琼脂糖溶液
为了制备浓度为2.4、3.5和6.0重量％的琼脂糖溶液，将24、35和60g琼脂糖分别加入到1000g水中并在92℃下搅拌溶解。将溶液在92℃下搅拌75-120分钟，然后冷却至69℃，然后进行烯丙基化。以15 ml/min的速率向每个溶液中加入10ml 50％NaOH。然后以15 ml/min的速度加入20 ml烯丙基缩水甘油基醚(AGE)。让反应进行约3小时，用乙酸中和反应混合物(pH 7-8)。
油相
将15g Aqualon乙基纤维素N50和4.8g Prisorine 3700溶解在1.5升甲苯中。将溶液加热至70℃并在该温度下保持搅拌2小时，然后制备预乳液。
预乳液
在180ppm的搅拌速率下，经3.5至8分钟将烯丙基琼脂糖溶液缓慢加入油相中，在180rpm下5分钟之后，取出少量样品并在Malvern Mastersizer 2000中测量粒度。如果琼脂糖液滴的中值直径在100-200μm间隔内，则在180rpm下继续搅拌直至开始填充床乳化，否则逐步增加rpm直至达到100-200μm的液滴尺寸。
填充床
填充床中使用的不同珠粒类型(玻璃和钢珠粒均来自Cospheric LLC)列于表1中。
表1. 珠粒类型
用氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)处理硼硅酸盐珠粒，做法是在60℃下在1M NaOH中使珠粒活化1小时，接着在蒸馏水中冲洗，在70℃下干燥4小时，在APTES乙醇溶液中浸泡1小时，用乙醇冲洗并在70℃下干燥过夜。
床直径为15mm，床高为40mm，床由100μm孔径的平纹不锈钢筛布支撑。
填充床乳化
将系统恒温至75℃并在开始乳化之前用热甲苯冲洗。然后使预乳液通过具有填充床的系统四次，并且在每个循环后用Malvern Mastersizer 2000光衍射仪器测量所产生的乳液的液滴尺寸分布。液滴直径表示为体积加权中值直径d50，分布宽度表示为跨度(d90-d10)/d50，其中d90是90％的颗粒体积由比d90更小的颗粒组成时的直径，d10是10％的颗粒体积由比d10更小的颗粒组成时的直径。在床入口处用压力计测量压力(测得压力超过大气压)，并将压降作为仪表读数(出口向大气压敞开)。
结果
表2. 实施例2的结果(在通过填充床四次后的液滴尺寸数据)。
这些实验中的主要影响来自琼脂糖浓度，较高的浓度产生较大的液滴，可能是由于溶液的较高粘度。玻璃珠粒、不锈钢珠粒和用亲水性APTES硅烷处理的玻璃珠粒都表现良好。
实施例3
这些实验均使用如实施例2中所制备的6.0％烯丙基琼脂糖溶液进行。还如实施例2中那样制备油相和预乳液。在压降、珠粒材料、珠粒尺寸和床高方面进行了变化。
结果
表3. 实施例3的结果
在这些实验中的主要影响来自压降，这点可从图4看出，图4将通过70 mm床5次之后的d50相对于压降作图。因此压降可用作控制该过程的阐述。床高也是重要的，如图5所示，对于0.40巴的压降，其中17.5 mm床实现与70mm床相同的中值直径所需要循环数更多。珠粒材料和珠粒尺寸的作用相比而言是次要的。
实施例4
如果在填充床乳化后所实现的预乳液包含显著份额的小于d50的液滴，则这些较小的液滴将造成最终分布的更高跨度。用预乳化程序进行了一些实验，发现在油相中制备不含油包水乳化剂(Prisorine)的预乳液产生显著较低数量的较小液滴。然而，这些乳液在填充床乳化期间存在絮凝问题。这可以通过在预乳液制备期间使用低浓度或零浓度的油包水乳化剂并且在填充床乳化之前将油包水乳化剂添加到预乳液中来抵消。
本公开的范围由以下权利要求限定，而不是由实施方案的详细描述限定。应当理解，从权利要求的含义和范围及其等同物想到的所有修改和实施方案都包括在本公开的范围内。

Claims (27)

1.一种用于由油包水乳液生产多糖液滴的系统，所述系统包括至少一个腔室(3)，所述腔室(3)包括入口侧(34)、出口侧(16)、在入口侧和出口侧之间的珠粒(7)的填充床(5)和用于提供油包水乳液通过填充床向出口端口(21)流动的流动产生装置(28)，所述入口侧(34)可连接到在油基连续相中含有多糖水溶液的液滴的油包水乳液的来源，其中所述珠粒是亲水性珠粒。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述亲水性珠粒由玻璃制成。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述亲水性珠粒由具有亲水表面涂层诸如亲水性硅烷涂层的玻璃制成。
4.根据权利要求1所述的系统，其中所述亲水性珠粒由不锈钢制成。
5.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述亲水性珠粒具有0.1-2mm，诸如0.1-1mm的重均直径。
6.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述填充床的床高为10-150mm，诸如10-100mm。
7.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中每个珠粒的直径是D并且填充床支撑在床支持物(7)上，床支持物(7)包括多个通孔，所述通孔各自的至少一个尺寸W诸如宽度、直径或长度小于珠粒直径D以免珠粒穿过该孔。
8.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中通孔的所述尺寸W等于或大于珠粒直径D的0.3倍且小于或等于珠粒直径D的0.9倍。
9.根据前述权利要求中任一项所述的系统，所述系统提供有用于将来自所述出口端口(21)的液滴再循环到腔室入口的通道(26)。
10.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中至少所述腔室提供有加热装置(31)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的系统，所述系统包括多个串联连接的具有填充床的腔室，任选地在腔室之间具有流动产生装置。
12.一种用于由油包水预混合乳液生产多糖物质的细液滴的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
提供具有亲水性珠粒的填充床的腔室；
使在油中包含多糖水溶液的粗液滴的油包水预混合乳液通过填充床以形成细液滴；和
任选地使细液滴再循环通过填充床。
13.根据权利要求12所述的方法，所述方法在根据权利要求1-11中任一项的系统中实施。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述多糖溶液包含天然或衍生的琼脂或琼脂糖。
15.根据权利要求14所述的方法，其中多糖溶液中的琼脂或琼脂糖浓度为2-15wt％，诸如2-10重量％。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的方法，还包括将腔室加热到大于或等于55℃且小于或等于90℃的温度的步骤。
17.根据权利要求12-15中任一项所述的方法，还包括将腔室加热到大于或等于60℃且小于或等于80℃的温度的步骤。
18.根据权利要求12-17中任一项所述的方法，其中所述系统包括一个或多个压力传感器，所述压力传感器能够测量腔室上的压降，并且其中控制所述压降以便保持液滴的尺寸在预定间隔内。
19.根据权利要求12-18中任一项所述的方法，其中所述预混合乳液包含油溶性聚合物并且其中在通过所述腔室之前将油包水乳化剂添加到所述预混合乳液中。
20.根据权利要求12-19中任一项所述的方法，其中在所述预混合乳液中的液滴的体积加权中值直径(d50)为100-500μm，诸如150-300μm。
21.根据权利要求12-20中任一项所述的方法，其中所述腔室上、诸如每个腔室上的压降为0.1-3巴，诸如0.1-2巴。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述压降为0.1-0.5巴。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述压降为0.5-2巴，诸如1-2巴或1.1-1.7巴。
24.根据权利要求12-23中任一项所述的方法，其中所述细液滴的体积加权中值直径(d50)为5-100μm，诸如5-30μm。
25.根据权利要求12-24中任一项所述的方法，包括使乳液通过填充床2-10次，诸如3-8次。
26.根据权利要求12-25中任一项所述的方法，其中将产生的细液滴通过冷却固化以形成固体珠粒。
27.根据权利要求26所述的方法，其中固化的珠粒在随后的操作中交联和/或衍生化。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1939582A (zh) * 2005-09-15 2007-04-04 米利波尔公司 制造多孔琼脂糖珠粒的方法及装置
US20070207211A1 (en) * 2003-04-10 2007-09-06 Pr Pharmaceuticals, Inc. Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof
EP2002882A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-17 Wageningen University Process for manufacturing an emulsion
US20100084328A1 (en) * 2007-04-25 2010-04-08 Guang-Hui Ma Preparation of polysaccharide beads
CN103260734A (zh) * 2010-12-23 2013-08-21 赢创有限公司 用来制备乳化液的设备和方法
US20160038898A1 (en) * 2007-12-03 2016-02-11 Dpx Holdings B.V. System and method for producing beads

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0022442B1 (en) 1979-07-13 1984-09-05 Exxon Research And Engineering Company Method and apparatus for preparing emulsions
KR101128119B1 (ko) * 2003-01-31 2012-03-23 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 에멀젼의 분급 장치 및 분급 방법 및 에멀젼의 해유화 방법
PT1615959E (pt) 2003-04-10 2013-08-29 Evonik Corp Um método para a produção de micropartículas à base de emulsão
DE102004055542A1 (de) 2004-11-17 2006-05-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung einer feinteiligen Emulsion aus einer Rohemulsion

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070207211A1 (en) * 2003-04-10 2007-09-06 Pr Pharmaceuticals, Inc. Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof
CN1939582A (zh) * 2005-09-15 2007-04-04 米利波尔公司 制造多孔琼脂糖珠粒的方法及装置
US20100084328A1 (en) * 2007-04-25 2010-04-08 Guang-Hui Ma Preparation of polysaccharide beads
EP2002882A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-17 Wageningen University Process for manufacturing an emulsion
US20160038898A1 (en) * 2007-12-03 2016-02-11 Dpx Holdings B.V. System and method for producing beads
CN103260734A (zh) * 2010-12-23 2013-08-21 赢创有限公司 用来制备乳化液的设备和方法

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