CN109641817A - 用于形成适合作为多齿有机磷催化剂配体的前体的多芳基烃的高效催化剂 - Google Patents

用于形成适合作为多齿有机磷催化剂配体的前体的多芳基烃的高效催化剂 Download PDF

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Abstract

本公开涉及可用作特别作为加氢甲酰基化催化剂具有价值的二‑、三‑、四‑和多齿有机磷配体的中间体的芳烃的高效制备。已经发现在形成这些中间体时使用三芳基膦卤化物催化剂更有效，其通过使用超过形成配位配合物所需的量的过量三芳基膦。

Description

用于形成适合作为多齿有机磷催化剂配体的前体的多芳基烃 的高效催化剂
背景
使用特定设计的有机磷化合物作为过渡金属催化的助催化剂已变得对于工业上生产许多化学产品非常重要。这些磷化合物中的许多，通常称为“配体”，具有以构成给定配体的独特结构的排列连接至烃主链的两个或更多个磷原子。这些可用于氢化、聚合和羰基化助催化剂。使用二齿配体作为烯烃的低压铑加氢甲酰基化的助催化剂具有特别高的商业重要性。二齿是指具有两个配位磷位点的配体。
存在若干不同种类的可用的二齿含磷配体。二齿二亚磷酸盐配体已作为丙烯的加氢甲酰基化中的Rh的助催化剂公开在美国专利4,885,401中。这类二齿配体使用取代的二萘基或二苯基主链，其中氧连接至分别连接至二萘基或二苯基主链的2,2'或6,6'位的亚磷酸盐部分。其它二齿三有机膦配体使用单个芳环。在三有机膦配体中，磷原子连接至三个碳键。在这种情况下，两个二苯基膦基通过亚甲基或短烷基链，例如乙基连接至单个芳环。这一种类在美国专利4,824,977和4,960,949中呈现。另一类二齿配体具有两个二苯基膦基，其通过全脂族碳连接彼此连接，例如1,4-双(二苯基膦基)丁烷、内型-顺式-2,3-双(二苯基膦基甲基)[2,2,1]三环庚烷和反式-1,2-双(二苯基膦基甲基)-3,3-二甲基环丁烷。这些配体的后两种作为对比例公开在美国专利4,960,949中。
最特别地，二齿配体已由2,2’-二甲基-1,1’-联苯制备，其中两个二苯基膦基独立地连接至两个甲基。类似的有用的二齿配体由2,2’-二甲基-1,1’-联萘和2,2’-二甲基-1-苯基-1’-萘基制备。这类配体特别可用于铑催化的丙烯的加氢甲酰基化以制备丁醛，其中对直链异构体具有高选择性。这些配体公开在美国专利4,694,109、4,755,624和4,760,194中。配体的烃前体的制备通过镍催化的1摩尔格氏试剂与1摩尔含单卤素的芳环的偶联反应进行。当制备对称烃，例如2,2'-二甲基-1,1'-联苯和2,2'-二甲基-1,1'-联萘时，这特别有用，其中使用含有相等芳环的两半。2,2'-二甲基-1,1'-联萘的制备描述在期刊“Synthesis”第317页(1985)中。在该反应中使用配合物双(三苯基膦)Ni(II)Cl2。格氏试剂与1-溴-2-甲基萘反应。
还需要制备具有多个偶联单元的配体烃前体。制备对称二芳基化合物的偶联反应具有不产生不希望的偶联副产物的优点，因为两半是相等的。因此，存在许多对称偶联反应的变体，其可利用“一锅法”或“一步”反应。这些中的一些使用含氯或溴的芳烃的镍催化还原，在使用镁金属时，其使用格氏中间体的原位生成，或当使用锌金属时，使用非特定的有机金属的原位生成。然后处理所得材料以制备对称二芳基偶联产物。这些实例中的一些见于美国专利5,061,669、4,939,309和4,912,271。
两种反应具有能够制备不对称二芳基烃的优点。在美国专利4,760,194中，1-溴镁-2-甲基萘与2-溴甲苯在三苯基膦镍(II)Cl2配合物的存在下的交叉偶联反应形成不对称2,2’-二甲基-1-苯基-1’-萘基偶联产物。该反应通过将格氏试剂添加至含有镍催化剂的1-溴-2-甲基萘的溶液中进行。
另一反应，通常称为“铃木反应”，是含卤素芳族化合物与芳基-硼酸衍生物在弱碱如碳酸钾存在下的钯催化的反应。这一非常通用的反应用于许多制药应用中。铃木反应的综述是A. Suzuki J. Organometallic Chemistry 576 (1999)，第147-168页。该反应的缺点是所需钯催化剂和硼酸衍生物的相对较高的成本。这些材料必须由格氏试剂制备并且由此引起额外成本。铃木反应已成功用于二-、三-和四溴苯与苯基硼酸和2-甲基硼酸的多芳基化。该参考文献使用昂贵的改性配体顺式,顺式,顺式-1,2,3,4-四(二苯基膦基甲基)环戊烷完成该反应（F. Berthiol等人，J. Organometallic Chemistry 689 (2004)，第2786-2798页）。
在制备含单个氯的取代的联苯的努力中，Y. Ikoma等人使邻甲苯基溴化镁与3-氯-和4-氯-溴苯在未改性NiCl2催化剂存在下反应（Synthetic Communications 21 (3)，第481-487页(1991)）。其反应的前提是溴代基团比氯代基团更具偶联活性。两种反应物的化学计量比是1/1的格氏试剂与氯溴苯。所得2-甲基-3’-氯-1,1’-联苯的产率是86%且三联苯副产物（其中两个格氏反应物偶联至氯溴苯）的产率是7%。当使用4-氯溴苯时，2-甲基-4’-氯-1,1’-联苯的产率是87%且三联苯副产物的产率是3%。Ikoma提到当在相同条件下使用1,2-双(二苯基膦基)乙烷Ni(II)Cl2 (dppeNiCl2)催化剂时，当使用3-氯溴苯时，单氯联苯的产率降至75%且观察到三联苯产率略微升高至9%。在dppeNiCl2催化剂和4-氯溴苯反应的情况下，单氯联苯化合物的产率是63%且相应的三联苯副产物的产率是9%。他们使用与4-氯溴苯反应物相同的条件用双(三苯基膦)Ni(II)Cl2催化剂呈现了一个实例，在该情况下，所需单氯联苯的产率进一步降至59%，三联苯副产物的产率略微升高至12%。该信息表明，如他们实践的，三苯基膦改性催化剂对于将两个芳基偶联至含有两个卤素基团的芳环不那么有效。
合理地制备具有特定排列的甲基的烃的能力允许制备以独特方式与给定过渡金属催化剂配位的有机磷配体。因此，仍然需要制备具有多于两个偶联单元并适于生成稳定且对具有高直链/支链异构体比的氧代醛产物的产生具有高度选择性的加氢甲酰基化催化剂的配体烃前体。
发明概述
根据一个实施方案，本公开教导了制备用作催化剂配体的前体的芳烃的方法，其中所述方法包括以下步骤：提供镍基催化剂溶液；提供在其环上包含至少两个反应性卤素基团的多卤化芳烃；将镍基催化剂溶液与多卤化芳烃组合以形成混合物；和将格氏反应物添加至所述混合物以形成适合作为制备催化剂配体的前体的芳烃，其中通过以下通用反应说明该方法：
其中，
Y=多卤化芳烃上存在的反应性X的数目
R=CH3；芳基；烷基芳基；烷基；烷基或芳基醚；H；硫醚或全氟烷基
R'=CH3；芳基；烷基芳基；烷基；烷基或芳基醚；H；硫醚或全氟烷基
X=反应性卤素基团
R'''=R、R'和/或X
n=0至4
Ph=苯基
P=磷原子
Aryl3P=三芳基膦
Ar=格氏芳族部分
/=和/或
Halo2=氯或溴
NiHalo2=镍源
TPP=三苯基膦。
在替代实施方案中，本公开教导了通过镍源与三芳基膦，包括三苯基膦、三（邻甲苯基）膦、三（对甲基苯基）膦、二苯基（邻甲苯基）膦、二苯基（对甲基苯基）膦或二邻甲苯基（苯基）膦制备镍基催化剂溶液。在一个替代实施方案中，镍源是无水氯化镍(II)或溴化镍(II)；或(TPP)2Ni(II)X2。在一个替代实施方案中，制备用作催化剂配体的前体的芳烃的方法还包括将偶联助溶剂添加至镍基催化剂溶液与多卤化芳烃的混合物中以利于混合物与格氏反应物的偶联，其中该助溶剂可以是二乙醚或四氢呋喃。
在替代实施方案中，本公开教导了对应于通用反应的特定反应，其中TPP=三苯基膦。这些反应包括：
发明详述
本公开涉及可用作特别作为加氢甲酰基化催化剂具有价值的二-、三-、四-和多齿有机磷配体的中间体的芳烃的高效和合理制备。本公开涉及能够通过芳基-格氏反应物与在环上具有两个或更多个卤素基团的芳烃的反应形成多个碳-碳键的高效偶联催化剂。这还可以拓展至具有多于一个芳族中心（多个卤素基团存在于其上）的芳烃的用途。这可以包括这样的部分，如联苯类、萘和更高分子量类似物。还可以考虑其它有机金属反应物，如芳基锂。本公开代表现有技术的改进，由此，双(三苯基膦)卤化Ni(II)催化剂的使用通过使用超过形成配合物所需的两种三苯基膦物质的过量三苯基膦而更高效。通用反应如下所示：
其中，
Y=多卤化芳烃上存在的反应性X的数目
R=CH3；芳基；烷基芳基；烷基；烷基或芳基醚；H；硫醚或全氟烷基
R'=CH3；芳基；烷基芳基；烷基；烷基或芳基醚；H；硫醚或全氟烷基
X=反应性卤素基团
R'''=R、R'和/或X
Aryl3P=三芳基膦
n=0至4
P=磷原子
Ar=格氏芳族部分
/=和/或
Halo2=氯或溴
NiHalo2=镍源。
在一个替代实施方案中，n = 1至4，n = 2至4或n= 3至4。通过无水氯化镍(II)或溴化镍(II)与三芳基膦的反应制备镍基催化剂。在一些实施方案中，三芳基膦是三苯基膦（TPP）。在一个实施方案中，三芳基膦/Ni的摩尔比合意地为大约2.2/1至大约100/1。在一个替代实施方案中，三芳基膦/Ni的摩尔比合意地为大约10/1至大约100/1或大约5/1至大约10/1。使用相同的TPP/Ni摩尔比的其它三芳基膦也可用于替代TPP。这些包括三(邻甲苯基)膦、三(对甲基苯基)膦、二苯基(邻甲苯基)膦、二苯基(对甲基苯基)膦、二邻甲苯基(苯基)膦等。任选地，镍源可以是(TPP)2Ni(II)X2，只要TPP/Ni的最终摩尔比在上述范围内。可以使用其它镍(II)源。该制备通过在芳族助溶剂，例如甲苯或二甲苯中加热镍基催化剂和三芳基膦至回流，持续形成绿色(TPP)2Ni(II)X2配合物溶液所需的时间而进行。芳族助溶剂也用于将在反应中形成的重质多芳族化合物产物溶剂化。通常在回流下30分钟是进行其的足够的时间。任选地，多卤化芳烃可以包含在该催化剂形成步骤中。在形成催化剂溶液并冷却后，添加利于偶联反应的醚助溶剂，例如二乙醚或四氢呋喃（THF）。在该步骤中添加的醚溶剂的量不重要，但通常为大约1/1的醚体积/芳族溶剂的体积。如果尚未添加多卤化芳烃，其在此时添加。
通过本领域公知的程序制备格氏共反应物。这通常涉及溴-或氯-芳烃与镁金属在醚溶剂，例如二乙醚、四氢呋喃（THF）或其它醚溶剂，例如二正丙醚、二正丁醚和1,4-二氧杂环己烷中的反应。溶剂的选择通常是最好溶解所得格氏反应物和控制溶液的所得沸点。该选择也用于与镍催化剂一起存在的芳族溶剂一起使用的醚助溶剂。
偶联反应中存在的镍催化剂的量可以为大约1/10摩尔比的Ni/格氏反应物至大约1/1000摩尔比。在一个替代实施方案中，摩尔比为大约1/100至大约1/200。
通过将格氏反应物受控添加至含有多卤化芳族反应物的镍催化剂溶液进行偶联反应。偶联反应在无氧和无水分的环境中进行。反应可以在大约0℃至大约100℃的宽温度范围内进行。在一个替代实施方案中，大约25℃至大约65℃。添加时间为大约1至4小时，格氏反应物的添加完成后是额外一小时以获得所有反应物的高转化率。
本公开从其对于多芳基化烃的形成的高度选择性而不借助于过量反应物的高比率以“驱动”反应完成的效力的观点有利。因此，合意的格氏反应物与多卤化芳烃的摩尔比为Y/1，其中“Y”是多卤化芳烃上存在的反应性卤素基团的数目。令人惊讶地，本公开的催化剂对多芳基化烃的形成的选择性如此高以至于可以使用小于Y的摩尔比以高选择性由格氏反应物制备多芳基化烃，同时使大部分额外多卤化芳烃未转化。因此，格氏反应物与多卤化芳烃的摩尔比“Y”可以为Y/1或(Y-1) / 1至(Y+2) / 1。如果期望以过量格氏反应物为代价获得多卤化芳烃的总转化率，也可以添加略微过量的格氏反应物，例如(Y+0.1) / 1。
本公开的一个目标是制备适于转化成多齿有机磷配体的烃主链。给出的大多数实例使用具有甲基的格氏反应物以及具有甲基的多卤化芳烃。所得含甲基多芳烃是合意的，因为它们可被官能化为最终多齿有机磷配体。该反应可用于其它领域，例如制备特定聚酯材料的特异性芳族多元羧酸的前体，可用于液晶应用的多芳族化合物和特定芳族聚合物中间体。
多芳基化烃与催化剂的分离可以通过产物分离领域中公知的任何方式进行。使用的方法通常受制于制备的多芳基化烃的物理性质。因此，可通过真空蒸馏将可蒸馏产物与高沸点催化剂残余物分离。通常使用的另一方法是用少量过氧化氢或空气氧化TPP和Ni(TTP)催化剂并通过用稀酸萃取除去镍和通过经吸附剂例如氧化铝过滤除去TPP氧化物。当多芳基化烃可以从溶液结晶时，通常使用该方法。
尽管不意在限制本公开的范围，下文给出以下具体反应实例，其对应于上述通用反应。
实施例
可以通过本公开的实施方案的以下实施例进一步举例说明本公开，但是要理解的是除非明确地相反指出，这些实施例仅出于举例说明的目的给出并且不意在限制本公开的范围。
气相色谱仪条件：
Hewlett-Packard 5890自动进样FID气相色谱仪配备有J&W 30 m x 0.32 mm直径B-5介质膜毛细管柱。载气是氦气，分流比为30/1，进样体积为0.2微升。加热曲线是在40℃下4分钟，10℃/分钟升温至300℃，在300℃保持32分钟。这一组条件用于所有样品。偶联反应中使用的芳族溶剂通常用作内部气相色谱标准。使用芳族溶剂测定反应物和产物的响应因子。当使用2-氯或2-溴-镁甲苯格氏试剂时，使用试剂级邻二甲苯作为溶剂以计算来自未反应的格氏试剂的甲苯副产物。
质子NMR：
使用Oxford 400 Megahertz仪器测定样品的质子核磁共振谱。使用的溶剂是氘代氯仿或D6苯。
GC-MS：
在连接有5975B Inert XL/BCI MSD质谱仪的Agilent 7890气相色谱仪上进行纯产物的混合物和溶液的气相色谱质谱分析。选择柱和加热曲线以尽可能匹配上文使用的条件。
使用本公开的催化剂，用1/1摩尔比添加的格氏反应物与2,4-二氯甲苯进行实施例1和2。这些运行的初始目的是制备单芳基化单氯甲苯产物，其中芳基化在甲苯的4位发生。数据清楚显示二氯甲苯吃惊地高效转化成二芳基化甲苯产物，同时大量2,4-二氯甲苯未反应。在添加过程中取样并且样品也清楚显示在2,4-二氯甲苯的低转化率下二芳基化甲苯产物的显著形成。通过GC-MS确认产物并且使用芳族溶剂作为内标计算量。
实施例1—1/1摩尔比的苯基氯化镁与2,4-二氯甲苯在10/1摩尔比的TPP/NiBr2存在下的反应
装置是1升的3颈烧瓶。其配备有热电偶、特氟隆涂布的高效磁力搅拌器、冷二醇回流冷凝器、氮气气氛、250ml的均压加料漏斗，其位于直接添加至溶液的搅拌涡旋的中心颈部上方，和加热罩和磁力搅拌器。
烧瓶装有无水NiBr2 (0.55克/ 2.5 mmol)、三苯基膦(6.55克/ 25 mmol)和作为有机溶剂的试剂级甲苯(50毫升/ 43.25克)。加料漏斗具有溶解在200ml无水THF溶剂中的2,4-二氯甲苯(40.27克/ 0.25 mol)。通过将烧瓶加热至回流30分钟并冷却至50℃形成镍催化剂。产生深祖母绿色溶液。此时，经3分钟添加加料漏斗中的二氯甲苯溶液。颜色没有变化。取3毫升等份试样（#1）作为初始GC样品。在不存在空气的情况下用等体积的2%HCl水溶液处理该样品以除去不溶性镁盐（如果存在）。
将加料漏斗替换成第二250ml均压加料漏斗，其含有125毫升的在THF溶剂中的2.0摩尔浓度的苯基氯化镁溶液（0.25 mol）。反应烧瓶的温度保持在50℃用于添加。经2.5小时逐滴添加格氏溶液。在开始添加后，绿色溶液迅速变成深红褐色。反应产生足够的热，需要除去加热罩并将其替换成热水浴以平衡反应热与冷却。在50%添加时（#2），75%添加时（#3），完全添加格氏试剂后立即（#4）和在50℃下搅拌另外1小时后（#5）取另外的GC样品。在下述混合物的后处理后取最后的样品（#6）。添加结束时混合物的颜色从添加开始时形成的深红褐色未发生改变。
下表记录取样时混合物中存在的各材料的计算量。通过GC-MS分析确认峰值。二芳基化产物，2,4-二苯基甲苯与三苯基膦共洗脱并且不能计算，直至当TPP氧化成相应的TPP氧化物时的最终后处理。
以克计的作为样品的反应混合物中存在的化合物的重量
样品 苯 2,4-DCT 联苯 2-Ph-4-CT 4-Ph-2-CT 2,4-DPhT
1 0.0 40.27 0.00 0.00 0.00 N/A
2 0.78 30.21 0.84 0.44 2.44 N/A
3 0.33 23.56 0.80 0.56 3.05 N/A
4 1.01 19.00 1.01 0.63 3.13 N/A
5 0.43 18.61 0.98 0.63 3.13 N/A
6 0.40 17.84 0.93 0.61 2.96 28.22
苯来自取样时存在的未反应的格氏反应物。2-Ph-4-CT是在空间位阻2位的单芳基化产物，4-Ph-2-CT是在较少受阻4位的单芳基化产物。2,4-二苯基甲苯是二芳基化产物。
通过将200毫升的10%氯化铵水溶液添加至粗混合物，然后添加10ml去离子水中的3ml的50%过氧化氢水溶液进行后处理。所得混合物是两相液体混合物，有机上层是黄色，下部水层是浅绿色。有机层用于样品#6并用于GC-MS识别。
基于最终样品，2,4-二氯甲苯转化成最终产物的转化率为56%。显然，二氯甲苯的转化表明该催化剂体系主要将2,4-二氯甲苯以高选择性转化成二芳基化产物，在格氏试剂添加的整个过程中，形成极少量单芳基化中间材料。
基于添加的格氏反应物的给定产物的最终选择性为：
苯=1.9%
1,1'-联苯=4.5%
2-苯基-4-氯甲苯=1.1%
4-苯基-2-氯甲苯=5.5%
2,4-二苯基甲苯=87.0%。
换言之，该实施例和其它实施例的基于格氏反应物的选择性值基于格氏反应物进料的量。作为示例性实例，如果添加100摩尔格氏反应物并且对苯的选择性是1.9%，则意味着1.9摩尔的初始格氏反应物最终为苯。在相同说明下，如果对2,4-二苯基甲苯的选择性是87.0%，则意味着87摩尔的格氏反应物最终为2,4-二苯基甲苯。
实施例2—1/1摩尔比的1-溴镁萘与2,3-二氯甲苯在10/1摩尔比的TPP/NiBr2存在下的反应
在该实施例中，尝试使用空间位阻格氏反应物以促使形成单芳基化产物。下文所示的数据表明本公开的催化剂仍有利于形成二芳基化加成产物。
装置是1升的3颈烧瓶，其配备有高效特氟隆涂布的磁力搅拌器、回流冷凝器、氮气气氛、加热罩、热电偶、磁力搅拌器和250ml的均压加料漏斗。烧瓶装有干净镁屑(6.56克/0.27 mol)、碘晶体和100ml无水THF溶剂。加料漏斗中有1-溴萘(51.8克/ 0.25 mol)和65ml无水THF溶剂。
通过使烧瓶温度至35℃并经2.5小时逐滴添加溴萘溶液至烧瓶同时使温度保持在35℃引发格氏反应。在大约20%的溴萘添加后，格氏产物开始沉淀。添加20ml甲苯和另外100ml无水THF没有溶解格氏产物。继续添加溴萘至结束，产生可搅拌白色浆料。将该混合物另外搅拌一小时以完成格氏产物的形成。将材料转移至500ml均压加料漏斗。基于实验结束时的材料平衡，估算留下15%的固体格氏反应物。均压加料漏斗具有大孔旋塞以帮助处理浆料和并且通过外部磁体操作内部磁力搅拌器以在偶联步骤期间添加浆料期间帮助混合。
准备第二个1升的3颈烧瓶用于偶联步骤。烧瓶配备有高效的特氟隆涂布的磁力搅拌器、位于外颈部上的具有偏移接头的回流冷凝器、氮气气氛、热电偶、加热罩、磁力搅拌器和500ml加料漏斗，其含有格氏浆料，位于烧瓶中心。
烧瓶装有无水NiBr2 (0.55克/ 2.5 mmol)、三苯基膦(6.55克/ 25 mmol)、试剂级邻二甲苯(50毫升/ 44.3克)和2,4-二氯甲苯(40.27克/ 0.25 mol)。将该混合物加热至回流并保持30分钟以形成镍配合物的深祖母绿色溶液。在冷却至50℃后，添加100ml无水THF至烧瓶。此时，取3ml等份试样溶液用于初始GC样品#1。
烧瓶保持在45-50℃用于偶联步骤。通过混合至流化，然后旋转旋塞以小“注料量”添加格氏浆料。添加格氏浆料迅速将催化剂溶液变成橙红色。在反应烧瓶中没有观察到固体。格氏浆料看起来在进入烧瓶时就已反应。添加时间是两小时。添加所有浆料。将混合物在50℃下搅拌另外2小时。在50%添加时（#2），75%添加时（#3），完全添加后立即（#4），在50℃下加热另外2小时后（#5），在环境温度下静置另外四天后（#6）和在后处理粗混合物后（#7）从反应烧瓶取样。
用135ml去离子水和35ml浓盐酸和3ml的50%过氧化氢水溶液的混合物处理粗产物。所得两液相混合物具有褐色上部有机层和黄色水层。在分离层后，用两份100ml的2%NaCl水溶液洗涤有机相。将所得有机层取样用于GC-MS分析和用于样品#7。
GC-MS分析表明发现一种单芳基化产物，即2-氯-4-(1’-萘基)甲苯。在GC分析中，该峰值与三苯基膦一起共洗脱并因此不能定量，直至在样品#7中的最终氧化后处理之后。还确定萘、1,1'-联苯和二芳基化产物2,4-二-(1’-萘基)甲苯。下表列出以克计的取样时存在于反应烧瓶中的各化合物的量。
以克计的作为样品的混合物中存在的化合物的重量
样品 2,4-DCT 萘 2-C-4-NTol 1,1’-BiNap 2,4-DNTol
1 40.27 0.00 N/A 0.00 0.00
2 36.52 15.69 N/A 3.51 3.81
3 26.35 5.19 N/A 7.26 15.51
4 21.21 1.13 N/A 9.17 19.65
5 19.68 1.13 N/A 9.21 19.36
6 19.35 1.13 N/A 9.24 19.23
7 19.29 1.17 2.81 10.28 19.20
2,4-二氯甲苯的转化率是52%。基于添加的格氏反应物的可计算量，下列产物的以下选择性基于添加的格氏反应物：
萘= 4.3 %
2-氯-4-(1’-萘基)甲苯= 5.3 %
1,1’-联苯= 38 %
2,4-二(1’-萘基)甲苯= 52.4 %。
实施例3—2-溴镁-1,4-二甲基苯与2-溴-1,4-二甲基苯在10/1的TPP/NiBr2的存在下的反应
该实施例举例说明本公开的催化剂也是用于通过单芳基化反应制备对称空间位阻二芳基化合物的高效偶联催化剂。
在1升的3颈烧瓶中进行格氏反应物的制备，所述烧瓶配备有冷二醇回流冷凝器、氮气气氛、高效的特氟隆涂布的磁力搅拌器、热电偶套管、磁力搅拌器、加热罩和250ml均压加料漏斗。将镁金属屑(7克/ 0.288 mol)、碘晶体和150ml无水THF溶剂添加至烧瓶。加料漏斗装有2-溴-1,4-二甲基苯(46.3克/ 0.25 mol)并溶解在100ml无水THF中。通过使反应烧瓶温度至50℃并添加5ml溴-二甲苯溶液引发格氏反应。在开始后，反应温度保持在50-55℃，持续形成格氏反应物的时间。经大约2小时逐滴添加溴-二甲苯。将混合物保持在50℃额外一小时以完成反应。最终溶液是浅褐色。冷却后，通过导管在氮气下将格氏溶液转移至500ml均压加料漏斗中。大约15%的格氏溶液由于旋塞泄露而损失。
偶联反应烧瓶是1升的3颈烧瓶，其以与格氏烧瓶相同的方式配备。500ml均压加料漏斗也连接至一个颈部。添加溴化镍(0.55克/ 2.5 mmol)、三苯基膦(6.55克/ 25 mmol)、2-溴-1,4-二甲基苯(46.3克/ 0.25 mol)和试剂级邻二甲苯(50 ml / 44.3克)溶剂。通过将混合物加热至回流并保持该温度30分钟形成催化剂。在冷却至50℃后，添加150ml无水THF溶剂。烧瓶中的温度保持在50-52℃用于剩余的偶联反应。经3.5小时逐滴添加格氏溶液。当添加格氏试剂时，绿色变成特征性红褐色。在50℃下将混合物搅拌另外两小时以完成反应。
在冷却至环境温度后，用115ml去离子水和35ml浓盐酸和3ml的50%过氧化氢水溶液的混合物处理粗混合物。在分液漏斗中将两相混合物分离。用两份100ml的2%NaCl溶液洗涤有机层。通过气相色谱仪分析该材料。分析表明溴二甲苯的转化率是86%。通过在环境温度下用氮气汽提过夜除去THF和大部分二甲苯溶剂以形成蜡状低熔点固体。将固体溶解在120ml混合己烷异构体中并通过1” x 3”直径的Brockmann I氧化铝床。用2份150ml的2/1v/v异己烷/甲苯混合物洗涤该床。使用上述氮气汽提以除去大部分己烷和甲苯，留下46.6克硬蜡状固体。将该材料在2cm直径x20cm真空夹套Vigreux柱中在真空下蒸馏。在142-145℃顶部取出温度下在9.6mm汞柱压力（1.28 kPa）下在顶部蒸馏出所需产物。硬蜡状固体的净重为31.2克或59%理论收率。级分的纯度为99.2%。产物的身份通过GC-MS确定为2,2’,5,5’-四甲基-1,1’-联苯。质子NMR谱相对于四甲基硅烷的化学位移：2 H (D) 7.12 ppm芳族C-H; 2 H (D) 7.05 ppm芳族C-H; 2 H (S) 6.92 ppm芳族C-H; 6 H (S) 2.32 ppm 5,5’苄型 CH3; 6 H (S) 2.01 ppm 2,2’苄型CH3。
实施例4—通过2/1摩尔比的2-溴镁甲苯与1,3-二氯苯在10/1摩尔比的TPP/NiBr2催化剂存在下的反应制备2,2”-二甲基-1,1’:3’,1”-三联苯
这是本公开用于制备具有两个甲基的特定设计的三联苯结构的实施例。
用于制备2-溴镁甲苯的装置描述在上文实施例3中。1升烧瓶装有镁金属屑13.7克/ 0.55 mol，碘晶体和150ml无水THF溶剂。250ml均压加料漏斗装有2-溴甲苯85.5克/0.50 mol和足够的无水THF溶剂以使混合后最终体积为250ml。使烧瓶中的温度至35℃。通过添加5ml溴甲苯混合物引发格氏反应后，经2.5小时逐滴添加剩余的该反应物。通过使用受控温度热水浴使烧瓶中的放热反应保持在35℃。冷却至环境温度后，在氮气下通过导管将所得格氏溶液转移至500ml均压加料漏斗中。
1升烧瓶和用于偶联反应的相关设备也描述在上文实施例中。烧瓶装有无水NiBr20.55克/ 2.5 mmol、TPP 6.55克/ 25 mmol、1,3-二氯苯36.75克/0.25 mole和试剂级邻二甲苯50 ml / 44.3克。通过将混合物加热至回流并保持在该温度下30分钟形成绿色镍TPP配合物溶液。冷却至50℃后，添加150ml无水THF溶剂。将含有格氏反应物的500ml均压加料漏斗连接至偶联反应烧瓶的中心颈部。
将烧瓶中的混合物温热至50℃并通过逐滴添加格氏溶液至烧瓶开始反应。通过添加5ml溶液，绿色变成特征性红褐色。在50℃下经4.5小时逐滴添加剩余格氏溶液。在50℃下混合物搅拌额外一小时以完成反应。
冷却至环境温度后，用溶解在115ml去离子水中的35ml浓盐酸处理粗混合物。向其中加入3ml的50%过氧化氢水溶液并搅拌混合物。在大分液漏斗中分离两个液相。用100ml的1%NaCl水溶液萃取上部有机层两次。有机层样品用于气相色谱分析和GC-MS分析以识别存在的组分。
该粗产物混合物的气相色谱分析给出下列结果：
1,3-二氯苯的转化率=99%
格氏反应物至下列产物的选择性：
甲苯 = 0.8%
2,2’-二甲基-1,1’-联苯(2,2’-联甲苯) = 4.2 %
2-甲基-3’-氯-1,1’-联苯= 2.3 % (其为单芳基化产物)
2,2”-二甲基-1,1’:3’,1”-三联苯= 92.7 % (所需二芳基化产物)。
在真空蒸馏装置中将粗混合物蒸馏以除去较低沸点溶剂和副产物。将含产物的底部残余物用1/1 v/v的甲苯/异己烷混合物处理并通过2.5 cm x 7.5 cm直径的BrockmannI氧化铝床并用两份100ml的1/1 v/v的甲苯/异己烷混合物洗涤该床。用氮气汽提浅橙色滤液，然后使残余物在加热至60℃的同时经受0.5 kPa压力。非常重的浅橙色油的净重为93%纯度的58.16克，所需二甲基三联苯产物的理论收率为84%。
该材料以ppm计相对于TME的质子NMR谱：12H (重叠二重峰和多重峰) 7.4 – 7.75ppm 芳族C-H; 6H (S) 2.65 ppm 2,2”-苄型CH3。
实施例5—2,2”-二甲基-1,1’:4’,1”-三联苯的制备
这是本公开用于制备具有两个甲基的三联苯的另一实施例。
偶联烧瓶与实施例3中所述相同。将无水NiBr2 0.55克/ 2.5 mmol、TPP 6.55克/25 mmol、1,4-二氯苯36.75克/ 0.25 mol和作为溶剂的试剂级邻二甲苯50 ml / 44.3克添加至烧瓶。通过将混合物加热至回流并保持该温度30分钟形成绿色NiBr2 / TPP配合物的溶液。冷却至50℃后，添加100ml无水THF溶剂。
500ml均压加料漏斗中装有在THF (Aldrich) 0.50 mol中的500 ml的1.0摩尔的2-氯镁甲苯溶液并置于烧瓶的中心颈部上。在50℃反应温度下进行偶联反应。受控温度热水浴用于平衡反应热。经4小时逐滴添加格氏溶液。将混合物搅拌另外一小时以完成反应。
冷却过夜至环境温度后，用35ml浓盐酸和115ml去离子水，然后用3ml的50%过氧化氢水溶液处理粗混合物。褐色有机溶液变成橙色有机层和浅黄色水层。将混合物转移至分液漏斗并排出和弃置水层。对有机层取样用于气相色谱分析和GC-MS识别组分。当两份100ml的1%NaCl水溶液洗涤有机层时，产物开始从溶液结晶。通过添加100ml甲苯和100ml二氯甲烷溶解晶体。还用热枪温热分液漏斗以进一步抑制产物从溶液结晶。在此之后通常进行洗涤。
基于气相色谱分析和GC-MS识别，粗产物的下列收率信息在下文呈现：
1,4-二氯苯的转化率=97%
格氏反应物至给定产物的选择性：
甲苯= 14.4%
2,2’-二甲基-1,1’-联苯 = 15.1 %
2-甲基-4’-氯-1,1’-联苯 = 1.2 %
2,2”-二甲基-1,1’:4’,1”-三联苯 = 69.3%。
来自分液漏斗的温有机溶液在冷却至环境温度时结晶。已将溶液排至1升锥形烧瓶中。首先将其温热以溶解产物，然后通过失热缓慢外部冷却，最后用冰水浴以获得产物的白色片状晶体。将其收集在玻璃料上，用异丙醇洗涤并在真空下干燥。该第一批的净重为28.52克或44%理论收率。用氮气和真空汽提母液以产生29克不纯结晶固体。
以ppm表达的相对于TMS的纯结晶产物的质子NMR谱：
4H (S) 7.35 ppm 2’,3’,5’,6’芳族C-H; 8H (重叠多重峰) 7.25 ppm在剩余芳环上的芳族C-H; 6H (S) 2.30 ppm苄型CH3。
实施例6—2,2”-二甲基-2’-甲氧基-1,1’:3’,1”-三联苯的制备
该实施例表明本公开的催化剂可用于通过二芳基化反应制备产物，其可并入杂原子取代基，在该情况下为甲氧基。
该实施例还表明当格氏反应物/二卤化芳烃的摩尔比小于2/1（在该情况下其中比率为1.77/1）时，该反应可成功。
偶联反应烧瓶和设置与实施例3中所述相同。烧瓶装有无水NiBr2 0.55克/ 2.5mmol、TPP 6.55克/ 25 mmol、2,6-二氯苯甲醚17.7克/ 0.10 mol、试剂级邻二甲苯50 ml /44.3克。通过将混合物加热至回流并在回流下保持30分钟形成NiBr2 / TPP配合物的绿色溶液。冷却至50℃后，添加150ml无水THF溶剂。250ml均压加料漏斗装有177ml的1.0摩尔的2-氯镁甲苯/ 0.177 mol，并置于反应烧瓶的中心颈部中。
通过经2小时将格氏反应物逐滴添加至烧瓶在50℃下进行偶联反应。添加格氏反应物后将混合物搅拌额外一小时。在添加结束时溶液是深红褐色。冷却至环境温度后，用35ml浓盐酸和115ml去离子水，然后添加3ml的50%过氧化氢水溶液处理该反应物。得到两个液层，橙色上部有机层和极浅绿色水层。在分液漏斗中将其分离，弃置水层。用两份100ml的1%NaCl水溶液洗涤有机层。收集有机层样品用于气相色谱分析和GC-MS识别混合物组分。
基于粗产物的气相色谱分析，基于添加的格氏反应物的量给出下列收率：
2,6-二氯甲苯醚的转化率=96%
格氏反应物至给定产物的选择性：
甲苯 = 9.0 %
2,2’-二甲基-1,1’-联苯 = 18.3 %
2-甲基-2’-甲氧基-3’-氯-1,1’-联苯 = 0.5% (单芳基化产物)
2,2”-二甲基-2’-甲氧基-1,1’:3’,1”-三联苯 = 72.2% (二芳基化产物)。
用氮气汽提粗有机层以除去THF，然后溶解在100ml甲苯中。使该溶液通过2.5 cmx 7.5 cm直径的Brockmann I氧化铝床并用额外300ml甲苯洗涤。通过在2cm直径x20cm真空夹套Vigreux柱中在0.5 kPa下操作的真空蒸馏（最大底部温度为170℃）从顶部除去甲苯和大部分较低沸点杂质。冷却时，称重19.9克的底部产物结晶。该材料从的60ml纯甲醇和10ml正丙醇的回流混合物重结晶并冷却至环境温度。用三份10ml的相同组成的新鲜溶剂洗涤所得白色晶体。在真空下干燥后，获得9.93克净重或39%理论收率的所需纯产物。
以ppm表示的相对于TMS的纯产物的质子NMR分析：
11H (重叠多重峰) 7.15 – 7.30 ppm芳族C-H; 3H (S) 3.04 ppm –OCH3; 6H (S)2.20 ppm 2,2”苄型CH3。
实施例7—通过2-氯镁甲苯与1,3,5-三氯苯在10/1摩尔比的TPP / NiBr2存在下的反应制备1,3,5-三(2’-甲基苯基-1’-基)苯
这是通过本公开的催化剂使三个芳基偶联添加至三氯芳烃的实施例。
如实施例3中所述配备1升偶联反应烧瓶。烧瓶装有无水NiBr2 0.55克/ 2.5mmol、TPP 6.55克/ 25 mmol、1,3,5-三氯苯18.31克/ 0.10 mol和50 ml / 44.3克试剂级邻二甲苯。通过将混合物加热至回流并在回流下保持30分钟形成NiBr2/TPP催化剂的绿色溶液。冷却至环境温度后，添加100ml无水THF溶剂。500ml均压加料漏斗装有320ml的在THF(Aldrich) 0.32 mol中的1摩尔的2-氯镁甲苯溶液。这代表3.2/1摩尔比的格氏反应物/三氯芳基或大约7摩尔%过量的格氏反应物。对起始混合物取样用于气相色谱分析（样品#1）。
通过经2小时50分钟逐滴添加格氏反应物在50℃下进行偶联反应。添加格氏溶液将混合物变成红褐色。格氏反应物添加完成后，在50℃下将混合物搅拌另外2小时。在41%格氏反应物添加时（样品#2）；格氏反应物添加完成后立即（样品#3）；另外搅拌2小时后（样品#4）和酸过氧化氢淬灭后（样品#5）另外取样。下表列出基于气相色谱分析的反应烧瓶中以克计的给定材料的量。样品#5还进行GC-MS分析以识别各组分。该分析未发现任何痕量单芳基化中间体产物，即本公开的催化剂对多芳基化多卤化芳族化合物的效力的证据。
以克计的反应混合物中的化合物重量
样品 甲苯 1,3,5-TCBz 2,2’-联甲苯 二芳基化 三芳基化
1 0.00 18.31 0.00 0.00 0.00
2 1.37 9.71 1.34 2.07 11.74
3 5.31 0.64 3.86 1.71 30.07
4 3.06 0.00 4.73 0.30 33.59
5 2.78 0.00 5.28 0.12 34.55
用35ml浓盐酸和115ml去离子水，然后通过添加3ml的50%过氧化氢水溶液处理粗产物溶液。在漏斗中分离两个液相并用两份100ml的1%NaCl水溶液洗涤黄色有机层。有机层经历氮气汽提，然后是在0.5 kPa压力下的真空，同时将烧瓶温热至大约50℃以除去所有THF和大部分邻二甲苯。将发粘固体溶解在200ml异己烷和50ml甲苯的混合物中。其通过2.5cm x 7.5 cm直径的Brockmann I氧化铝床并用总共300ml的2/1 v/v异己烷/甲苯混合物洗涤该床。用氮气汽提透明无色滤液至白色发粘蜡状固体。该材料从100ml的回流异己烷重结晶并冷却至环境温度。用两份25ml的冷异己烷洗涤白色晶体并在0.5 kPa真空下干燥。纯产物的净重是21.14克，代表基于1,3,5-三氯苯计60%理论收率。
以ppm计的相对于TMS的质子NMR谱：3H (S) 7.31 ppm 2,4,6芳族C-H; 12H (重叠二重峰) 7.30-7.32 ppm在芳环外部的芳族C-H; 9H (S) 2.415 ppm苄型CH3。
实施例8—通过2-氯镁甲苯与2,5-二溴-对二甲苯在10/1的TPP / NiBr2存在下的反应制备2,2’,2”,5’-四甲基-1,1’:4’,1”-三联苯
该制备代表使用本公开的催化剂制备具有四个甲基的烃的二芳基化反应。
偶联烧瓶和配置与实施例3所述相同。烧瓶装有无水NiBr2 0.55克/ 2.5 mmol、TPP 6.55克/ 25 mmol、2,5-二溴对二甲苯52.8克/ 0.20 mol和50 ml / 44.3克试剂级邻二甲苯。通过将混合物加热至回流30分钟如常形成NiBr2/TPP配合物的绿色溶液。冷却至50℃后，添加150ml无水THF溶剂。500ml均压加料漏斗装有400ml的在THF / 0.40 mol中的1.0摩尔的2-氯镁甲苯溶液并置于烧瓶的中心颈部上。
通过经2小时45分钟逐滴添加格氏反应物至烧瓶在50℃下进行偶联反应。在添加过程中反应混合物变成橙红色，然后褐色。添加完成后，在50℃下将烧瓶搅拌另外1小时然后冷却至环境温度。在0%；50%；格氏反应物添加完成后立即；完成后一小时和盐酸和过氧化氢处理后进行气相色谱取样。2,5-二溴对二甲苯和2,2'-联甲苯的停留时间相等，这妨碍了这些材料的测量。另外，四甲基材料的洗脱时间等于TPP的洗脱时间，这也妨碍了该材料的测量，直至进行TPP的氧化后。还对最终样品进行GC-MS分析。基于添加的格氏反应物，下文列出以克计的粗混合物中的下列重量和来自格氏反应物的产物的选择性：
甲苯 = 5.68克 = 15.4%选择性
2,2’,5’-三甲基-4’-溴-1,1’-联苯(单芳基化产物) = 8.34克= 7.6%选择性
2,2’,2”,5’-四甲基-1,1’:4’,1”-三联苯(二芳基化产物) = 33.78克= 59%选择性。
不能测量2,5-二溴对二甲苯的转化率和形成的2,2'-联甲苯的量。
用35ml浓盐酸和115ml去离子水，然后添加3ml的50%过氧化氢水溶液处理粗反应产物。在漏斗中分离后，用两份100ml的1%NaCl水溶液洗涤有机层。在洗涤步骤过程中必须添加100ml甲苯以防止产物从溶剂混合物结晶。
然后用氮气汽提粗有机材料，然后经历在60℃下的0.5 kPa真空以除去大量较低沸点杂质。发粘浅黄色晶体的净重是73克。将该材料在回流下溶解在200ml异己烷中并伴随搅拌冷却至环境温度。所需产物结晶。然后将其在粗玻璃料上过滤并用四份50ml异己烷洗涤晶体。在真空中干燥后，获得净重18.11克的所需白色结晶产物，代表31%的理论收率。通过气相色谱分析，该材料纯度为97%。
以ppm计相对于TMS的质子NMR谱：2H (S) 6.98 ppm 2’,5’芳族C-H; 8H (重叠二重峰) 7.15 – 7.30 ppm在环外的芳族C-H; 6H (S) 2.12 ppm 2,2”苄型CH3; 6H (S)2.02 2’,5’苄型CH3。

Claims (28)

1.制备用作催化剂配体的前体的芳烃的方法，所述方法包括：
提供镍基催化剂溶液；
提供在其环上包含至少两个反应性卤素基团的多卤化芳烃；
将所述镍基催化剂溶液和所述多卤化芳烃组合以形成混合物；和
将格氏反应物添加至所述混合物以形成作为用于制备催化剂配体的前体的芳烃，
其中所述方法通过以下通用反应说明：
其中，
R=CH3；芳基；烷基芳基；烷基；烷基或芳基醚；H；硫醚或全氟烷基
R'=CH3；芳基；烷基芳基；烷基；烷基或芳基醚；H；硫醚或全氟烷基
X=反应性卤素基团
R'''=R、R'和/或X
n=0至4
P=磷原子
Aryl3P=三芳基膦
Ar=格氏芳族部分
/=和/或
Halo2=氯或溴
NiHalo2(aryl3P)2=镍源
TPP=三苯基膦。
2.权利要求1的方法，其中通过镍源与三芳基膦的反应制备所述镍基催化剂溶液。
3.权利要求1的方法，其中所述三芳基膦是三苯基膦。
4.权利要求1的方法，其中所述三芳基膦/Ni的摩尔比为大约2.2/1至大约100/1。
5.权利要求1的方法，其中所述三芳基膦/Ni的摩尔比为大约10/1至大约100/1。
6.权利要求1的方法，其中所述三芳基膦/Ni的摩尔比为大约5/1至大约10/1。
7.权利要求1的方法，其中所述三芳基膦是三（邻甲苯基）膦、三（对甲基苯基）膦、二苯基（邻甲苯基）膦、二苯基（对甲基苯基）膦或二邻甲苯基（苯基）膦。
8.权利要求2的方法，其中所述镍源包含无水氯化镍(II)或溴化镍(II)。
9.权利要求2的方法，其中所述镍源包含(TPP)2Ni(II)X2。
10.权利要求1的方法，其进一步包括将偶联助溶剂添加至镍基催化剂溶液与多卤化芳烃的混合物以利于所述混合物与格氏反应物的偶联。
11.权利要求10的方法，其中所述偶联助溶剂是二乙醚。
12.权利要求10的方法，其中所述偶联助溶剂是四氢呋喃。
13.权利要求1的方法，其中所述格氏反应物通过使溴或氯芳烃与镁金属在溶剂中反应制备。
14.权利要求13的方法，其中所述溶剂包含二乙醚、四氢呋喃、二正丙醚、二正丁醚或1,4-二氧杂环己烷。
15.权利要求1的方法，其中Ni/格氏芳族部分的摩尔比为大约1/10至大约1/1000。
16.权利要求15的方法，其中Ni/格氏芳族部分的摩尔比为大约1/100至大约1/200。
17.权利要求1的方法，其中在无氧和无水分的环境中将格氏反应物添加至所述混合物。
18.权利要求1的方法，其中在大约0℃至大约100℃的温度下将格氏反应物添加至所述混合物。
19.权利要求18的方法，其中在大约25℃至大约65℃的温度下将格氏反应物添加至所述混合物。
20.权利要求1的方法，其中所述格氏反应物与多卤化芳烃的摩尔比由式Y/1表示，其中Y是多卤化芳烃上存在的反应性卤素基团的数目。
21.权利要求1的方法，其中所述格氏反应物与多卤化芳烃的摩尔比由大约Y-1/1至大约Y+2/1的式表示，其中Y是多卤化芳烃上存在的反应性卤素基团的数目。
22.权利要求1的方法，其通过下列具体反应说明：
。
23.权利要求1的方法，其通过下列具体反应说明：
。
24.权利要求1的方法，其通过下列具体反应说明：
。
25.权利要求1的方法，其通过下列具体反应说明：
。
26.权利要求1的方法，其通过下列具体反应说明：
。
27.权利要求1的方法，其通过下列具体反应说明：
。
28.权利要求1的方法，其通过下列具体反应说明：
。
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