CN109553656A - 抗菌化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

抗菌化合物及其制备方法、药物组合物和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN109553656A
CN109553656A CN201811281368.4A CN201811281368A CN109553656A CN 109553656 A CN109553656 A CN 109553656A CN 201811281368 A CN201811281368 A CN 201811281368A CN 109553656 A CN109553656 A CN 109553656A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
prodrug
hydrate
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811281368.4A
Other languages
English (en)
Inventor
杨志钧
徐新
徐一新
戈梅
邵雷
胡霞敏
夏兴
殷瑜
李伟民
饶敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Health Creation Center For Biopharmaceutical R&d Co ltd
Shanghai University of Medicine and Health Sciences
Original Assignee
Shanghai Health Creation Center For Biopharmaceutical R&d Co ltd
Shanghai University of Medicine and Health Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Health Creation Center For Biopharmaceutical R&d Co ltd, Shanghai University of Medicine and Health Sciences filed Critical Shanghai Health Creation Center For Biopharmaceutical R&d Co ltd
Priority to CN201811281368.4A priority Critical patent/CN109553656A/zh
Publication of CN109553656A publication Critical patent/CN109553656A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种具有如下结构式的抗菌化合物及其制备方法、药物组合物和用途：其中R选自H或‑CH3。本发明的化合物可用于制备抗菌药物。

Description

抗菌化合物及其制备方法、药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种抗菌化合物及其制备方法、药物组合物和用途。
背景技术
由于抗生素的滥用，细菌耐药性日趋严重，MRSA和“超级细菌NDM-1”的出现，使人们对新的抗菌药物的需求变得更为迫切，探寻新的靶点抑制剂是解决耐药性的途径之一。
MurG是细胞壁重要组成部分肽聚糖合成过程中一个重要的酶，通过抑制该蛋白的合成能够有效抑制细菌的增殖。采用反义RNA技术构建MurG特异性超敏细菌，可有效的筛选出微量的新的特异性细胞壁抑制剂，后者能够有效地抑制耐药菌的繁殖(李素秋，殷瑜，戈梅，等.靶向murA反义工程菌的构建[J].中国抗生素杂志，2014,39(6)：413-417.；殷瑜，杨天，戈梅.抗革兰氏阴性菌靶向筛选平台的建立[J].中国抗生素杂志，2017,42(3)：183-188.)。
发明内容
本发明人从自然环境中分离获得了一株链霉菌(Streptomyces triostinicus)HCCB11876菌株，并从该链霉菌中分离鉴定得到两种新型的具有抗革兰氏阴性菌活性的化合物，具有制备抗革兰氏阴性菌感染的临床药物的应用前景。
具体地说，本发明的第一方面是提供一种化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药，所述化合物具有下列结构式(Ⅰ)：
其中R选自H或-CH3。
本发明的第二方面是提供所述化合物的制备方法，所述方法包括发酵链霉菌(Streptomyces triostinicus)菌株CGMCC No.10251，并对发酵产物进行分离纯化。
在一优选例中，所述方法的发酵条件为：
种子培养基：葡萄糖20.0g/L、甘油20.0g/L、可溶性淀粉20.0g/L、黄豆饼粉30.0g/L、KH2PO4 0.2g/L、MgSO4·7H2O 0.2g/L、pH7.5；
发酵培养基：葡萄糖8.0g/L、黄豆饼粉22.0g/L、糊精40.0g/L、ZnSO4·7H2O 0.5g/L，CaCO3 3.0g/L，pH7.5；
发酵温度28℃；发酵时间5～7天。
在另一优选例中，所述分离纯化包括以下步骤：
a)将发酵产物用有机溶剂萃取，减压蒸馏得到萃取物；
b)将步骤a)所得萃取物用凝胶柱进行层析分离，并用洗脱溶剂进行梯度洗脱分离；
c)将步骤c)所得梯度洗脱分离产物用半制备液相进行色谱分离，并用洗脱溶剂进行梯度洗脱分离。
在另一优选例中，所述有机溶剂为甲醇或乙酸乙酯，所述凝胶柱为SephadexLH20，所述步骤b)中的洗脱溶剂为甲醇和三氯甲烷，所述步骤c)中的洗脱溶剂为乙腈和水。
本发明的第三方面是提供一种抗菌药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的所述化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药。
在另一优选例中，所述细菌为革兰氏阴性菌。
本发明还提供了所述化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药，在制备抗菌药物中的应用。
在另一优选例中，所述细菌为革兰氏阴性菌。
本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本发明的特点、目的和优势将更为明显。
附图说明：
图1为本发明化合物1的质谱检测图；
图2为本发明化合物1的H谱图；
图3为本发明化合物1的C谱图；
图4为本发明化合物1的HSQC谱图；
图5为本发明化合物1的COSY谱图；
图6为本发明化合物1的HMBC谱图；
图7为本发明化合物2的质谱检测图；
图8为本发明化合物2的H谱图；
图9为本发明化合物2的C谱图；
图10为本发明化合物2的HSQC谱图；
图11为本发明化合物2的COSY谱图；
图12为本发明化合物2的HMBC谱图。
具体实施方式
本申请的发明人通过自然筛选的方法获得了一株链霉菌(Streptomycestriostinicus)菌株，命名为HCCB11876，于2014年12月29日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)，保藏地址为北京朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所，保藏号CGMCC No.10251。
本申请的发明人进而从该链霉菌中分离鉴定得到两种新型的具有抗革兰氏阴性菌活性的化合物，其具有下列结构式(Ⅰ)：
其中R选自H或-CH3。
本发明还提供了上述化合物的相应的所有药学上可以接受的盐、水合物或前药。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分(例如，胺基)与具有相反电性的带负电荷(例如，三氟醋酸)形成；或者由化合物中带负电荷的部分(例如，羧基)与正电荷(例如，钠、钾、钙、镁)形成。化合物可以含有一个非芳香性的双键，具有一个或多个不对称中心。所以这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。所述的“结构式(Ⅰ)的化合物的前药”通常分别指一种物质，当用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而分别转变成结构式为(Ⅰ)的化合物或其盐。
本发明的结构式分别为(Ⅰ)的化合物可通过本申请所公开的方法从链霉菌(Streptomyces triostinicus)菌株CGMCC No.10251中分离鉴定获得，亦可通过商业途径购买或者利用市售原料，通过现有技术中传统的化合物合成方法合成获得。本领域的普通技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中的公知的技术，如R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser andM.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1994)；and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)中都有公开。
本发明的结构式为(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药可以靶向murG抑制细胞壁合成，进而有效抑制革兰氏阴性菌的活性，故而本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药可用于制备抗革兰氏阴性菌的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药，与药学上可接受的载体，该组合物可用于抗革兰氏阴性菌。
本发明还提供了一种药物制剂，该药物制剂包括一种或几种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药。该药物制剂可用于抗革兰氏阴性菌。
本发明的结构式为(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药在组合物或药物制剂中的含量例如0.0001-50wt％；较佳的0.001-30wt％；更加的0.01-20wt％。
治疗有效量的本发明的组合物的用量介于0.001-500mg/kg体重/天之间，任何介于上述范围之内的用量皆为本发明的有效量。优选的，本发明的组合物的用量介于0.005-300mg/kg体重/天之间；更优选的，本发明的组合物的用量介于0.01-100mg/kg体重/天之间。所述的“治疗有效量”可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。本领域的专业人员能够理解，在实际给药时的用量可高于或低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物—人)的“治疗有效量”和具体治疗方案可受诸多因素的影响，包括所用化合物或其前药的药效活性、给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程以及治疗医师的判断等。所述“治疗”指的是给予机体(含有肿瘤、具有肿瘤的症状、或者具有肿瘤的前兆)本发明的结构式为(Ⅰ)的化合物，以治疗、减轻、减缓、改变、治愈、影响、改善其肿瘤、肿瘤的症状或肿瘤的前兆。
本发明的结构式为(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药或其组合物或其药物制剂可以通过口服、静脉内、肌肉内、皮下、鼻腔内、直肠内等途径给药。固体载体如：淀粉、乳糖、磷酸二醇、微晶纤维素、黑糖和白陶土，而液态载体如：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需要的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，如，调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
本发明的结构式为(Ⅰ)的化合物也可胃肠外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物如细菌和真菌的污染和影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇、它们的适当混合物和植物油。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载的内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。本文所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本专利说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
以下实施例中，种子培养基的组成如下：葡萄糖20.0g/L，甘油20.0g/L，可溶性淀粉20.0g/L，黄豆饼粉30.0g/L，KH2PO4 0.2g/L，MgSO4·7H2O 0.2g/L，pH7.5；发酵培养基的组成如下：葡萄糖8.0g/L，黄豆饼粉22.0g/L，糊精40.0g/L，ZnSO4·7H2O 0.5g/L，CaCO33.0g/L，pH7.5；发酵温度为28℃，发酵时间为5～7天。
实施例一、化合物的制备
1.1、发酵
将链霉菌(Streptomyces triostinicus)CGMCC No.10251接种于种子培养基中，于28℃、220r/min下摇床培养2天，再将培养好的种子以8％的接种量接种于装有50mL发酵培养基的500mL摇瓶中，于28℃、220r/min下摇床培养5～7天。
1.2、分离纯化
将实施例1.1中获得的发酵产物用甲醇提取，减压蒸馏得到提取物。将获得的提取物用乙酸乙酯进行萃取，减压蒸馏得到萃取物。将获得的萃取物再用Sephadex LH20柱进行凝胶柱层析分离，采用三氯甲烷和甲醇比为1：1洗脱溶剂进行洗脱，每0.1倍床体积收集一瓶，其中12-20瓶为目标馏分，将馏分浓缩干后，用半制备液相色谱分离，层析柱为YMC-ODSC-18(20μm，20mm×250mm)，采用乙腈和0.1％甲酸水为洗脱溶剂进行梯度洗脱分离，0～35min采用20～90％的乙腈洗脱，35～45min采用90％乙腈等度洗脱，流速8mL/min，收集30-32min为馏分1，收集35-37min为馏分2；馏分1进一步用半制备色谱分离，层析柱为YMC-ODSC-18(5μm，10mm×250mm)，采用乙腈和0.1％甲酸水为洗脱溶剂进行梯度洗脱分离，0～15min采用50％的乙腈洗脱，15～45min采用50-80％乙腈梯度洗脱，流速2mL/min，收集28.5～29.6min的馏分为化合物1。馏分2进一步用半制备色谱分离，层析柱为YMC-ODS C-18(5μm，10mm×250mm)，采用乙腈和0.1％甲酸水为洗脱溶剂进行梯度洗脱分离，0～15min采用70％的乙腈洗脱，15～45min采用70-90％乙腈梯度洗脱，流速2mL/min，收集29.6～30.8min的馏分为化合物2。
实施例二、化合物1的结构鉴定
将实施例1.2中所获得的化合物经正离子电喷雾质谱检测，其图谱如图1所示，显示其准分子离子峰为：m/z 1145.4612[M+H]+，分子式为C53H68N12O13S2。采用Bruker AvanceII-400型超导核磁共振仪测定了样品的氢谱(图2)、碳谱(图3)及相关二维谱(HMQC谱、H-HCOSY谱、HMBC谱，图4～6)，其核磁数据如表1所示。
表1、化合物1的NMR数据表(CDCl3,，600MHz)
通过上述检测解析，确定了化合物的所有碳原子和氢原子的归属，得到了本发明的化合物1的结构如下：
上述化合物为一种新化合物，其化学名称为：N,N'-(11,24-二-丁基-2,4,12,15,17,25-六甲基-27-(甲硫基)-28-氧代-3,6,10,13,16,19,23,26-八氧-9,22-二氧杂-28-硫代-2,5,12,15,18,25-六氮杂双环[12.12.3]二十九烷-7,20-二基)双(喹僫啉-2-咪唑羧酰胺)，即N,N'-(11,24-di-sec-butyl-2,4,12,15,17,25-hexamethyl-27-(methylthio)-28-oxido-3,6,10,13,16,19,23,26-octaoxo-9,22-dioxa-28-thia-2,5,12,15,18,25-hexaazabicyclo[12.12.3]nonacosane-7,20-diyl)bis(quinoxaline-2-carboxamide)。
实施例三、化合物2的结构鉴定
将实施例1.2中所获得的化合物经正离子电喷雾质谱检测，其图谱如图7所示，显示其准分子离子峰为：m/z 1173.4930[M+H]+，分子式为C55H72N12O13S2采用Bruker AvanceII-400型超导核磁共振仪测定了样品的氢谱(图8)、碳谱(图9)及相关二维谱(HMQC谱、H-HCOSY谱、HMBC谱，图10～12)，其核磁数据如表2所示。
表2、化合物2的NMR数据表(CDCl3，600MHz)
通过上述检测解析，确定了化合物的所有碳原子和氢原子的归属，得到了化合物2的结构如下：
上述式(II)所示的化合物为一种新化合物，其化学名称为：N,N'(2,4,12,15,17,25-六甲基-11,24-双(3-甲基丁基-2-基)-27-(甲硫基)-28-氧代-3,6,10,13,16,19,23,26-八氧-9,22-二氧杂-28-硫代-2,5,12,15,18,25-六氮杂双环[12.12.3]二十九烷-7,20-二基)双(喹僫啉-2-咪唑羧酰胺)，即N,N'-(2,4,12,15,17,25-hexamethyl-11,24-bis(3-methylbutan-2-yl)-27-(methylthio)-28-oxido-3,6,10,13,16,19,23,26-octaoxo-9,22-dioxa-28-thia-2,5,12,15,18,25-hexaazabicyclo[12.12.3]nonacosane-7,20-diyl)bis(quinoxaline-2-carboxamide)-hexaazabicyclo[12.12.3]nonacosane-7,20-diyl)bis(quinoxaline-2-carboxamide)。
实施例四、化合物的生物活性检测
将反义工程菌HCCB20430(特异性MurG超敏细菌，E.coli DH5α/pHmurG)和对照菌HCCB20226(E.coli DH5α/pHN678)于含有氯霉素(30μmol/mL)的LB液体培养基中，37℃，220r/min振荡培养16-18h，控制菌浓为1.0×106cfu/mL。取180μL上述菌体与96孔板中，加入IPTG的终浓度为0.02mmol/L，再分别加入浓度为4μg/mL的化合物、阳性对照(磷霉素)和空白对照(蒸馏水)20μL，于37℃，220r/min振荡培养过夜。用酶标仪在600nm处检测菌体的浓度，计算菌体的抑制率(I％＝(OD空白-OD样品)/OD阴性×100，见表3)。
表3化合物对革兰氏阴性菌的抑制率
％ HCCB20430 HCCB20226
化合物1 45.6 10.3
化合物2 35.4 6.8
磷霉素(阳性对照) 91.2 48.7
空白对照 0.0 0.0
由表3的结果可知，本发明人分离鉴定获得的2个化合物具有靶向murG抑制细胞壁合成抗革兰氏阴性菌的活性，因而可以用于制备新型的抗革兰氏阴性菌感染的药物。
本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而，应理解的是，在不偏离本发明精神之前提下，本领域专业人员可对其进行等同改变和修饰，所述改变和修饰同样落入本申请所附权利要求的覆盖范围。

Claims (9)

1.一种化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药，其特征在于，所述化合物具有下列结构式(Ⅰ)：
其中R选自H或-CH3。
2.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括发酵链霉菌(Streptomyces triostinicus)菌株CGMCC No.10251，并对发酵产物进行分离纯化。
3.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法的发酵条件为：
种子培养基：葡萄糖20.0g/L、甘油20.0g/L、可溶性淀粉20.0g/L、黄豆饼粉30.0g/L、KH2PO4 0.2g/L、MgSO4·7H2O 0.2g/L、pH7.5；
发酵培养基：葡萄糖8.0g/L、黄豆饼粉22.0g/L、糊精40.0g/L、ZnSO4·7H2O 0.5g/L，CaCO3 3.0g/L，pH7.5；
发酵温度28℃；发酵时间5～7天。
4.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述分离纯化包括以下步骤：
a)将发酵产物用有机溶剂萃取，减压蒸馏得到萃取物；
b)将步骤a)所得萃取物用凝胶柱进行层析分离，并用洗脱溶剂进行梯度洗脱分离；
c)将步骤c)所得梯度洗脱分离产物用半制备液相进行色谱分离，并用洗脱溶剂进行梯度洗脱分离。
5.如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇或乙酸乙酯，所述凝胶柱为Sephadex LH20，所述步骤b)中的洗脱溶剂为甲醇和三氯甲烷，所述步骤c)中的洗脱溶剂为乙腈和水。
6.一种抗菌药物组合物，其特征在于，所述组合物包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述细菌为革兰氏阴性菌。
8.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药，在制备抗菌药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，所述细菌为革兰氏阴性菌。
CN201811281368.4A 2018-10-31 2018-10-31 抗菌化合物及其制备方法、药物组合物和用途 Pending CN109553656A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811281368.4A CN109553656A (zh) 2018-10-31 2018-10-31 抗菌化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811281368.4A CN109553656A (zh) 2018-10-31 2018-10-31 抗菌化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109553656A true CN109553656A (zh) 2019-04-02

Family

ID=65865686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811281368.4A Pending CN109553656A (zh) 2018-10-31 2018-10-31 抗菌化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109553656A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105462940A (zh) * 2015-12-18 2016-04-06 江南大学 一种促进微生物产聚乙烯醇降解酶的方法
CN105837590A (zh) * 2015-01-16 2016-08-10 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 具有抗白色念珠菌活性的化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105837590A (zh) * 2015-01-16 2016-08-10 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 具有抗白色念珠菌活性的化合物及其制备方法和应用
CN105462940A (zh) * 2015-12-18 2016-04-06 江南大学 一种促进微生物产聚乙烯醇降解酶的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王美霞: "菌株HCCB11876活性代谢产物的研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 基础科学辑》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2044746C (en) Polypeptide compound and a process for preparation thereof
JPH06505472A (ja) 架橋環状ケタール誘導体
CN107353274B (zh) 源于草酸青霉的黑麦酮酸i及制备抗人食管癌药物的应用
CN107298670B (zh) 源于草酸青霉黑麦酮酸h制备抗人口腔表皮样癌药物应用
CN107485607B (zh) 源于草酸青霉的黑麦酮酸h在制备抗人食管癌药物的应用
CN107298669B (zh) 源于草酸青霉的黑麦酮酸i及抗人口腔表皮样癌药物应用
CN110407792B (zh) 源于草酸青霉的黑麦酮酸类化合物Secalonic acid J及制备方法
CN109553656A (zh) 抗菌化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US10036048B1 (en) Process for obtaining a naphthoquinone derivative from Streptomyces sp
CN112300243B (zh) 一种环肽化合物及其制备方法和应用
US7375230B2 (en) Fermentation and purification of migrastatin and analog
CN110407794B (zh) 源于草酸青霉的黑麦酮酸k及在抑制癌细胞增殖上的应用
CN115109023A (zh) 大环内酯类化合物fwyz52-a、其发酵菌株、发酵方法及应用
CN110407797B (zh) 源于草酸青霉的黑麦酮酸类化合物Secalonic acid K及制备方法
CN109134417B (zh) 源于草酸青霉的黑麦酮酸i及抗人子宫颈癌药物的应用
JPH03141290A (ja) 抗腫瘍抗生物質ｂｍｙ―４１３３９
FI59420C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en a-40104 antibiotikablandning och dess komponenter faktor a faktor b och pleuromutilin
CN113387788A (zh) 荚孢腔酮类化合物及其制备方法和用途
CN101538247A (zh) 一种生物碱类化合物及其制备方法
CN115703788B (zh) 一类肉桂链霉素及其应用
CN114573537B (zh) 具有抗神经退行性改变活性的化合物、制备方法及其应用
JPS6253157B2 (zh)
CN110407793B (zh) 源于草酸青霉的黑麦酮酸j及在抑制癌细胞增殖上的应用
CN110218174B (zh) 一种化合物及其制备方法和应用
US4895864A (en) Antibiotic TAN-950A, its production and use

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190402

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication