CN109529122A - 一种具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架及其制备方法,包括纳米纤维和4轴3D打印的管状弹簧支架,纳米纤维包覆在支架表面形成双层结构;多级孔隙结构包括管状弹簧支架中线条状材料交织的孔隙、线条材料中均匀分布且相互连通的微孔或者纳米孔以及纳米纤维沉积、包绕、相互交织而形成的纳米孔隙结构。本发明解决了FDM难以直接打印多孔管状支架的根本问题,所制备的组织工程支架在结构上具有精确可控的多级孔隙结构,方法简单、快捷、适用于多种生物材料,具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于组织工程支架领域,特别涉及一种具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架及其制备方法。
背景技术
组织工程作为一个跨学科领域,综合应用工程学和生命科学的基本原理,涉及到临床医学、生物材料学、细胞生物学、生物工程等一系列学科的交叉融合,其目的主要是研究开发用于修复,维持,或改善人体病损组织的具有生理功能的替代物。人体内存在大量管状结构的组织或器官例如血管、气管、食道、肠道、尿道等,均在维持人体正常生理活动中起到了重要的作用,这些管状组织的病变会导致对人体极大的伤害甚至死亡。全球范围内,心血管疾病是引起死亡的主要因素之一,仅次于癌症。病因主要是由于冠状动脉堵塞致使血流不畅,导致心肌组织营养供应不足而发生心肌梗死。气管、食管因肿瘤、理化等因素致狭窄影响气管功能而不得不行气管切除重建,手术切除治疗存在超限切除后直接吻合困难等问题。因此当前在临床上迫切需要大量的管状支架以作为人工血管进行冠状动脉搭桥手术,以及人工气管或人工食管进行缺损部位的替代和吻合。
理想的管状组织工程支架应该具备适合细胞生长分化的微观环境;具有开放性、相互连通的微孔结构,以促进细胞营养物质扩散和代谢产物的释放;具有合适的机械强度和密闭性,以替代管状组织时所必须的生理功能;具有可控的生物降解性,要求降解速率和组织再生的速率相匹配,组织再生的同时生物支架逐渐降解最终被代谢排出体外。然而目前能够真正应用于临床的人工管状移植物中,绝大部分都是使用涤纶、硅胶、聚四氟乙烯这类惰性高分子材料,主要通过纤维编织方法而制备管状结构。但是这类移植物缺乏生物活性,作为替代异物被长期植入体内;加工成管状的方法复杂,需要先制备成纤维再到特殊模具上进行编制成型;对材料的选择性要求较高,只适用于部分材料。因此,如何开发出一种开放式的方法能够适用于多样性的生物材料,并能快速、精确可控的获得多种尺寸的管状组织工程支架,是非常有必要的。
3D打印技术(又称3D快速成型技术或RP)作为一种新型数字化成型技术,通过材料精确堆积的增材制造方式,能快速制造立体结构。在医疗领域中的具备满足患者个性化定制及精准医疗等优势,而展现出极大的应用前景。当前3D打印技术基本都是基于喷头和平台在X/Y/Z三个方向的运动,在重力作用下材料堆砌成来制造立体结构。这种结构一般具有和病损模型相对应的外形尺寸和多孔结构,在骨科和整形外科方面得到很好的应用。但是由于管状支架有着薄壁多孔结构的特殊要求,而3D打印的堆砌成型原理使其需要使用支撑结构,导致难以使用挤出成型的3D打印方式直接制备管状支架。
总的来说,人体管状器官组织缺损和修复需求量很大,现有的人工管状移植物大多为惰性长期替代物,缺乏生物活性。材料和支架成型方法是管状支架制备的两个关键要素,3D打印技术目前在打印薄壁多孔管状支架上还存在很大的缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架及其制备方法,解决了FDM难以直接打印多孔管状支架的根本问题。
本发明提供了一种具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架,包括纳米纤维和4轴3D打印的管状弹簧支架,纳米纤维包覆在支架表面形成双层结构;多级孔隙结构包括管状弹簧支架中线条状材料交织的孔隙、线条材料中均匀分布且相互连通的微孔或者纳米孔以及纳米纤维沉积、包绕、相互交织而形成的纳米孔隙结构。
本发明还提供了一种具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架的制备方法,包括:
(1)将凝胶类材料、热塑性材料或者热固性材料与填充材料按质量比1:0.5-3混合得到的复合材料作为墨水材料,通过3D打印将墨水材料挤出呈线条状;以旋转装置作为接收平台,4轴协同工作得到具有弹簧结构的管状支架;
(2)将具有弹簧结构的管状支架进行固化交联,然后去除填充材料,即得具有微孔或者纳米孔结构的管状弹簧支架;
(3)将步骤(2)得到的管状弹簧支架置于旋转装置上,作为接收平台接收通过静电纺丝所形成的纳米纤维,使纳米纤维包覆在支架表面,即得具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架。
所述步骤(1)中的凝胶类材料为聚丙烯酰胺、海藻酸钠、胶原、明胶或者丝素;热塑性材料为聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或者热塑性聚氨酯;热固性材料为聚癸二酸甘油酯、热固性聚氨酯或者环氧树脂。
所述步骤(1)中的填充材料为盐颗粒、石墨烯、碳纳米管、生物玻璃、二氧化硅、无机陶瓷类材料、纳米黏土、纳米短纤维(如碳纤维短纤)、生物因子或者药物。
所述步骤(1)中的混合方式为溶剂混合法或加热法。
所述步骤(1)中的3D打印的工艺参数为:挤压腔温度与喷嘴温度为0~250℃(优选100~200℃),设置XY轴运动速度为0.1~20mm/s,T轴挤料速度为0.008-0.1mm/s,接收装置旋转速度5~150r/min,接收器直径为2~20mm,接收器截面形状为圆形、椭圆、三角形或四边形。
所述步骤(2)中的固化交联为热交联、光交联或其他方式交联。
所述步骤(2)中的管状弹簧支架的孔径分布为10纳米到100微米。
所述步骤(3)中的静电纺丝工艺参数为:聚合物溶液浓度:6-15%(w/v),高压电场:8-15kV,给液速率:0.6-1.5mL/h,旋转装置的旋转速度:20-1500r/min。
所述步骤(1)中挤出线条状材料的直径可通过喷嘴直径,挤出压强等参数控制;喷嘴打印的移动速度和接收平台的旋转速度可以调节匹配,以控制纤维状材料的交织密度和孔隙大小;管壁厚度可以通过打印时间来控制;管径尺寸可以通过接收器的尺寸来控制;管截面形状可通过接收器形状来控制。
所述步骤(2)中固化程度可以通过固化条件及固化时间来控制,以获得不同力学特征和性能的热固性管状弹簧支架。
所述步骤(2)中微孔或者纳米孔均匀分布在线条状材料当中,尺寸大小取决于使用可去除填充材料的尺寸规格。填充材料的粒径一般选择10nm-50μm。
所述步骤(3)中静电纺丝纳米纤维能够均匀致密包覆在管状弹簧支架形成双层结构的弹性管状支架;外层纳米纤维的材料、形貌、直径、纳米微孔结构均可通过纺丝参数进行调节;外层纳米纤维的厚度通过纺丝时间进行控制;外层纳米纤维的取向通过调节接收器旋转速度进行控制。
以PGS作为内层生物弹簧的材料、盐颗粒作为填充材料、胶原作为外层纳米纤维材料为例说明本发明的原理:
用粉碎机打碎盐颗粒,筛网筛选一定尺寸范围内的盐颗粒,将盐颗粒与PGS预聚物按不同的比例混合,通过考察复合材料在实际3D熔融打印实验中的可打印性,包括挤出性和初始形态的稳定性,以及后续高温固化过程中的保形性,综合选择最合适的混合比例以满足PGS复合材料3D打印的各项要求。将混合物装在针筒中3D打印,调节理想的打印参数,要求可连续均匀纤维挤出(良好的挤出性),打印完成后有良好的初始形态稳定性。
对于内层的PGS管状生物弹簧,设计了多级别的孔隙结构。通过对3D打印的打印速度与旋转式接收平台的联合控制与协同工作。使得PGS预聚物复合材料以线条状挤出并呈均匀螺旋状在旋转接收轴上沉积,往复两次后呈纤维交织状多孔结构。进一步固化后形成稳定化学交联结构,交织的纤维之间形成稳定的结合点,水溶除盐粒后,在支架内部形成均匀分布且相互连通的微孔。可通过使用不同形状和规格的接收器来控制成型后生物弹簧的轮廓形态;可通过使用不同规格喷嘴来调节挤出线条的直径;可通过便捷调节材料挤出线速度与接收轴旋转线速度的比值或者打印的往复次数来控制交织密度;可通过调节盐粒使用比例和尺寸来控制分布在材料内部微孔的孔隙率和孔隙大小。最终获得对交织密度、交织孔隙、线条内分布微孔这些特征控制度高的管状生物弹簧。
将上述生物弹簧置于金属旋转接受器上,利用静电纺丝技术将明胶溶液制备成均匀的纳米纤维,并吸附包绕在生物弹簧表面,形成致密的外层纳米纤维结构。纤维的微观形貌例如直径可以便捷地通过纺丝参数进行控制;纤维的分布可以通过调节接收器旋转速度进行控制(高速旋转可获得取向性纳米纤维);纤维层的厚度可以通过纺丝时间来控制。纺丝完成得到的双层支架经过戊二醛溶液处理,使得外层明胶发生稳定的化学交联;明胶外层尺寸收缩会有助于内外层紧密的结合。最终获得具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架。然后进行冷冻干燥除去支架中的水分,以便于使用和长期保存。
有益效果
本发明解决了挤出式3D打印难以制备薄壁多孔管状支架的根本问题,所制备的管状组织工程支架具有精确可控的多级孔隙结构,方法简单、快捷、适用于多种生物材料,可根据患者的CT等数据进行个性化定制所需的组织工程支架,可用于制备人工血管、气管、食管、尿道以及其他组织工程所需的管状支架,具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明的工艺流程示意图;
图2为本发明管状支架的双层结构及多级微孔结构的示意图;
图3为实施例1 4轴打印PGS管状生物弹簧交联前后的实物图、双层管状支架实物图;
图4为实施例1PGS管状生物弹簧的表面电镜图;
图5为实施例1PGS管状生物弹簧的截面电镜图;
图6为实施例1双层管状支架中外层明胶纳米纤维的电镜图;
图7为实施例1双层管状弹性支架的循环压缩力学测试图。
图8为实施例2 4轴打印不同直径的PCL管状支架实物图,直径为2mm管状支架的电镜图(正面和截面);
图9为实施例2 4轴打印的模型示意图和关键参数示意图,以及不同接收转速条件下制备不同交织密度管状支架的电镜图;
图10为实施例2不同接收转速对支架微观结构形态的影响,实际测量值与理论计算曲线的对比。
具体实施方式
下面以热固性聚合物PGS和热塑性聚合物聚己内酯(PCL)为代表,结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
1.制备过程
1.1打印材料准备
PGS预聚物(Pre-PGS)与盐颗粒的混合参数直接决定了支架打印时的挤出性、初始形态稳定性、高温固化保形性和支架的孔隙结构,从而间接决定了支架的性能,包括力学性能和生物降解性。将10g Pre-PGS溶于10ml丙酮形成粘稠状溶液;NaCl置于粉碎机中粉碎之后,经过筛网筛得直径小于38μm的盐粒;将盐粒与Pre-PGS按质量比1:2加入20g混合均匀,静置待丙酮稍挥发之后置于真空烘箱中30℃、24h除去丙酮;
1.2 4轴3D打印Pre-PGS纤维交织的管状结构
将Pre-PGS与NaCl颗粒的混合材料装进料筒中。设置挤压腔温度与喷嘴温度为45℃。选择23G针头,打印长度为6厘米。设置XY轴运动速度为1mm/s,T轴挤料速度为0.008mm/s。选择直径为5mm的不锈钢圆棒作为接收器安装到可旋转的接受平台上。调节好喷头与接收器的距离为3mm,旋转速率为10r/min。复合材料呈线条状挤出并沉积在圆棒表面,随着喷头的移动,在圆棒表面打印出螺旋结构,往复打印两次(或者多次)即形成多孔的纤维交织的管状结构。
1.3Pre-PGS生物弹簧的固化交联和填充材料的析出
将上述Pre-PGS纤维交织的管状结构连同金属棒一同置于真空烘箱100℃、0.5bar真空度初步固化12小时,然后调节至150℃、1bar真空度继续固化24小时。从而获得稳定的化学交联结构,同时纤维彼此交织的位置形成稳定的结合位点。为除去支架中的盐颗粒和未交联的聚合物,在室温条件下将支架浸渍在蒸馏水按1:3比例混合的溶液中,每4小时换一次,洗涤3次,冷冻12小时后,置于-20℃,50Pa的冷冻干燥机中冷冻干燥得到多孔的管状PGS生物弹簧。
1.4双层弹性管状支架的制备
配置明胶/六氟异丙醇溶液(12%,w/v)作为静电纺丝溶液,抽入5ml的注射器中,并安装在微量注射泵上。将上述管状PGS生物弹簧穿入到相应规格的金属接收器上,安装到可调速度的旋转接收装置上。在注射速率为1ml/h,12KV高压静电的作用下形成均匀连续的纳米纤维,将旋转接收装置放入静电纺针头下方15cm处,以30r/min的速率旋转接收,纳米纤维通过静电吸附作用沉积并包绕在PGS管状生物弹簧表面,通过2小时的接收后,在外层形成致密包覆的纳米纤维层。将其从金属棒上去下后,置于5%的戊二醛/乙醇&水溶液中5分钟使得外层明胶纳米纤维发生交联,获得良好的水溶稳定性。再经过5次乙醇和3次蒸馏水洗涤,去残留的戊二醛和未交联的明胶。冷冻12小时后,置于-20℃,50Pa的冷冻干燥机中冷冻干燥得到具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架。
2.表征与检测
2.1形态结构的表征与测试
对支架结构的表征通过SEM来检测,观察支架的形态,是否发生变形,坍塌以及孔隙分布和整体结构。
2.2力学性能测试与表征
将双层管状支架裁剪成1cm长样条,测试其在平放状态下循环压缩力学性能,压缩形变为50%,速度为20mm/min,循环次数10次。
3.结果与分析
3.1 Pre-PGS纤维交织结构的打印性
实验可知,PGS预聚物与盐粒以1:2混合所得的复合材料具有良好的挤出性能,可连续均匀挤出呈线条状,其中盐粒作为填充材料可以保持材料打印线条的稳定性。复合材料线条能够贴附在金属棒表面,随着打印头沿着金属棒中轴的方向运动和金属棒的旋转,材料线条呈螺旋状结构;多次往复后线条相互堆叠形成交织网状结构(图3)。这种结构可通过调节打印头移动速率和金属棒旋转速度来控制,打印头的移动速度与金属棒旋转的线速度之比越小,线条之间间距越小,交织密度越大,网格孔隙越小。也可以使用不同直径或者不同形状的接收器。
3.2 PGS管状弹簧的固化与多级孔结构
由图3可知,Pre-PGS纤维交织结构在固化前后整体形状基本不发生变化,这是由于盐粒的支撑作用保证了在高温条件下能够维持原有打印的宏观管状结构和微观线条结构。由PGS管状弹簧表面电镜图4可以看出,在固化后,相互交织的纤维之间发生了化学交联作用,从而形成了稳定的结合位点,提高了支架整体的结构稳定性;纤维的直径在320μm左右与喷嘴内径340μm相匹配;同时大量的微孔分布在纤维表面,增加了粗糙度和表面积,有利于细胞的黏附生长。从图5截面电镜图可知,PGS弹簧保持有良好的管状结构,其内径约为5mm与所使用的金属棒直径基本一致;同时在纤维的内部也均匀分布有大量的微孔结构,且这些微孔是相互连通,为后续组织工程应用提供了良好的物质交换空间。上述这些分布在支架表面和内部的微孔结构来源于盐粒作为致孔剂的溶出作用,微孔的数量及尺寸取决于在制备复合材料时所使用的盐粒比例和大小。
3.3 PGS/明胶双层弹性管状支架
由图3的实物图和图6的电镜图可以看出,通过静电纺丝形成的明胶纳米纤维大量沉积并包覆在PGS弹簧表面,形成一层均匀且致密的纳米纤维层。纤维的直径在纳米尺度,形貌良好、光滑无串珠。这种致密的纳米纤维层为支架提供了良好的可灌注性,确保其在具体应用时不发生泄漏。另外纳米纤维因为其在形态结构上能较好的模拟天然细胞外基质,具备超高的比表面积,因此可以为相应的细胞提供良好的生长微环境。从图7的循环压缩力学测试图可知,由于内层PGS这种生物弹性体和相应的管状弹簧结构的双重作用,使得最终所制备的双层管状组织工程支架具备良好的弹性和耐疲劳性,确保在体内动态的力学环境中能保持良好的顺应性、匹配性和形变恢复性。
实施例2
1.制备过程
1.1 4轴打印PCL纤维交织的管状结构
将热塑性PCL聚合物颗粒装进料筒中。设置挤压腔温度与喷嘴温度为180℃。选择23G针头,打印长度为6厘米。设置XY轴运动速度Vm为1mm/s,T轴挤料速度Ve为0.0005mm/s。选择不同直径Dr的四氟圆棒(2mm,4mm,10mm)作为接收器安装到可旋转的接受平台上。调节好喷头与接收器的距离为3mm,旋转速率为20r/min。复合材料呈线条状挤出并沉积在圆棒表面,随着喷头的移动,在圆棒表面打印出螺旋结构,往复打印5(或者多次)即形成不同管径的纤维交织管状结构如图8。
1.2 4轴3D打印的工艺控制
根据4轴3D打印管状结构的设计理念进行模型建立如图9,并对管状结构关键参数进行控制与研究。采用控制变量法,设置挤压腔温度与喷嘴温度为180℃,挤压仓内径为18mm。选择23G针头,打印长度为6厘米。设置XY轴运动速度Vm为1mm/s,T轴挤料速度Ve为0.0005mm/s。选择直径Dr为5.14mm的四氟棒作为接收器安装到可旋转的接受平台上。调节好喷头与接收器的距离为3mm。保持以上参数不变,改变并控制接受装置旋转速率为10r/min、20r/min、30r/min、40r/min。往复打印5次制备出不同交织密度的管状支架。
1.3 4轴3D打印的参数研究
对影响管状支架微观结构的关键结构参数进行考察,其中S代表打印过程中每一次线条的螺旋间距,其理论计算公式为(1);L代表5次往复打印后纤维之间的间距,其理论计算公式为(2);Df为纤维的直径,其理论计算公式为(3);2θ为纤维之间的交织角度,其理论计算公式为(4)。
将上面不同交织密度的管状支架通过电镜表征并测量对应的关键结构参数;然后与理论计算曲线进行对比。通过图10可以看出,实验值与理论值相吻合,4轴3D打印管状支架可以很好的控制微观形态结构。在其他工艺参数不变的条件下,仅通过简便地调节接受装置的转速即可获得不同交织密度、不同纤维直径、不同孔隙尺寸的管状结构。
Claims (8)
1.一种具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架,其特征在于:包括纳米纤维和4轴3D打印的管状弹簧支架,纳米纤维包覆在支架表面形成双层结构;多级孔隙结构包括管状弹簧支架中线条状材料交织的孔隙、线条材料中均匀分布且相互连通的微孔或者纳米孔以及纳米纤维沉积、包绕、相互交织而形成的纳米孔隙结构。
2.一种具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架的制备方法,包括:
(1)将凝胶类材料、热塑性材料或者热固性材料与填充材料按质量比1:0.5-3混合得到的复合材料作为墨水材料,通过3D打印将墨水材料挤出呈线条状;以旋转装置作为接收平台,4轴协同工作得到具有弹簧结构的管状支架;
(2)将具有弹簧结构的管状支架进行固化交联,然后去除填充材料,即得具有微孔或者纳米孔结构的管状弹簧支架;
(3)将步骤(2)得到的管状弹簧支架置于旋转装置上,作为接收平台接收通过静电纺丝所形成的纳米纤维,使纳米纤维包覆在支架表面,即得具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架。
3.根据权利要求2所述的一种具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的凝胶类材料为聚丙烯酰胺、海藻酸钠、胶原、明胶或者丝素;热塑性材料为聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或者热塑性聚氨酯;热固性材料为聚癸二酸甘油酯、热固性聚氨酯或者环氧树脂。
4.根据权利要求2所述的一种具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的填充材料为盐颗粒、石墨烯、碳纳米管、生物玻璃、二氧化硅、无机陶瓷类材料、纳米黏土、纳米短纤维、生物因子或者药物。
5.根据权利要求2所述的一种具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的混合方式为溶剂混合法或加热法。
6.根据权利要求2所述的一种具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的3D打印的工艺参数为:挤压腔温度与喷嘴温度为0~250℃,设置XY轴运动速度为0.1~20mm/s,T轴挤料速度为0.008-0.1mm/s,接收装置旋转速度5~150r/min,接收器直径为2~20mm,接收器截面形状为圆形、椭圆、三角形或四边形。
7.根据权利要求2所述的一种具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中的固化交联为热交联、光交联或其他方式交联。
8.根据权利要求2所述的一种具有多级孔隙结构的弹性双层管状组织工程支架的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中的管状弹簧支架的孔径分布为10纳米到100微米。
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