CN109513104A - 一种基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置，包括：主控系统、高频强聚焦超声激励组件，以及声透性免疫贴片；高频强聚焦超声激励组件包括高频超声信号发生系统、与高频超声信号发生系统连接的第一超声换能器、与第一超声换能器连接的圆锥形耦合导管；圆锥形耦合导管在给药时置于声透性免疫贴片上，导管前端输出高频强聚焦超声能量诱导皮肤形成微孔及微孔阵列。本发明声诱导微孔位置、大小与深度精准可控，声诱导微孔数量可以通过阵列组合设计和优化，从而实现全自动化的疫苗经皮免疫。

Description

一种基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置

技术领域

本发明属于经皮给药免疫技术领域，具体地来说，是一种基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置。

背景技术

随着皮肤在人体免疫保护方面的重要性逐步揭晓，“皮肤免疫”的概念已经确立。皮肤作为人体抵御外界环境有害物质的第一道防线，浅层皮肤包含表皮层和真皮层均存在许多免疫细胞，比如：树突状朗格汉斯细胞和真皮树突状细胞等。朗格汉斯细胞一方面控制角质的形成，另一方面参与皮肤免疫反应，是皮肤表皮中主要的抗原呈递细胞。通常皮肤的表皮层大约100微米厚度，如果抗原能够抵达表皮层就能激活免疫细胞的免疫应答，从而实现局部到全身的免疫反应。因此，皮肤免疫有望成为理想的新型无针免疫途径。

目前，通常使用的角质层通透技术包括离子导入法、电致穿孔技术、微针阵列技术和声致穿孔技术等经皮免疫方法。其中，离子导入法，只能应用于小分子药物经皮递送，无法递送大分子疫苗抗原；电致穿孔技术由于给药时产生瞬时高压脉冲存在生物安全隐患，会造成较强痛感和不适感；微针阵列技术载体制作复杂，且成本高昂，无法大规模推广；声致穿孔技术由于递送探头为低频率、非聚焦探头，导致递送面积大、递送位置不确定、递送面积一致性差等问题，并且声致穿孔技术递送药物为小分子量药物，也存在无法达到大分子抗原免疫的递送效果。

总之，现有的经皮给药进行免疫的技术，存在无法递送大分子疫苗抗原、递送过程痛苦、工艺复杂成本高昂、递送区域精度差等问题。

发明内容

本发明提供一种基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置，以解决现有的经皮给药进行免疫的技术中，存在无法递送大分子疫苗抗原、递送过程痛苦、工艺复杂成本高昂、递送区域精度差等问题。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置，包括：主控系统、与所述主控系统连接的高频强聚焦超声激励组件，以及用于贴敷至皮肤上用于给药的声透性免疫贴片；所述高频强聚焦超声激励组件包括高频超声信号发生系统、与所述高频超声信号发生系统连接的第一超声换能器、与所述第一超声换能器连接的圆锥形耦合导管；所述圆锥形耦合导管在给药时置于所述声透性免疫贴片上，用于传导所述第一超声换能器的声能量至所述免疫贴片；所述高频超声信号发生系统包括依次电性连接的电信号发生器、线性功率放大器和阻抗匹配电路；所述主控系统发送脉冲超声激励信号至所述高频超声信号发生系统，进而所述高频超声信号发生系统根据所述脉冲超声激励信号产生超声电信号，并通过所述第一超声换能器进行超声电信号到声信号的转换，并将所述声信号的声能量通过圆锥形耦合导管导入所述声透性免疫贴片下方的皮肤中，以便于对皮肤形成皮肤微孔，以供免疫抗原经皮递送。

优选地，所述第一超声换能器为环形中空的第一超声换能器；其中的环形中空的区域设有容置腔。

优选地，还包括与所述主控系统连接的超声回波信号监测系统；所述超声回波信号监测系统包括互相之间电性连接的第二超声换能器和信号监测组件；所述第二超声换能器的外直径不大于所述容置腔的内直径，用于在监测时放置于所述容置腔中；所述回波信号监测组件用以发送信号，进而通过所述第二超声换能器转换，并根据所接收到的返回的信号对所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的给药过程进行监控。

优选地，所述信号监测组件包括与所述第二超声换能器连接的脉冲收发仪，以及与所述脉冲收发仪连接的数据采集卡；其中，所述脉冲收发仪和所述数据采集卡均与所述主控系统连接；在所述监测声信号传播过程中遇到所述声透性免疫贴片时，反射所述监测声信号形成第一监测回波，并通过所述脉冲收发仪放大，所述数据采集卡接收放大后的第一监测回波并进行模数转换，记录存储为第一回波脉冲；当所述监测声信号继续传播过程中遇到皮肤，反射所述监测声信号形成第二监测回波，并通过所述脉冲收发仪放大，所述数据采集卡接收放大后的第二监测回波并进行模数转换，记录存储为第二回波脉冲；通过所述第一回波脉冲和所述第二回波脉冲对所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的给药过程进行监控。

优选地，还包括与所述主控系统连接的光学成像监测系统；所述光学成像监测系统包括成像探头，以及与所述成像探头连接的成像处理单元；所述成像探头的外直径不大于所述容置腔的内直径，用于在监测时放置于所述容置腔中；所述主控系统还用于控制所述成像探头对所述声透性免疫贴片和/或皮肤进行图像采集，进行实时或定时成像，并通过所述成像处理单元对成像数据进行识别处理，以进行成像检测。

优选地，所述成像探头置于所述第一超声换能器的容置腔的中间；并且，所述成像探头、所述成像探头对应的成像视野的中心和所述第一超声换能器的相对位置为几何中心同轴。

优选地，还包括与所述主控系统连接的三维移动控制器；所述光学成像监测系统还包括与所述成像探头连接的探头固定支架；所述高频强聚焦超声激励组件还包括与所述第一超声换能器连接的第一超声换能器固定支架；所述超声回波信号监测系统还包括与所述第二超声换能器连接的第二超声换能器固定支架；所述探头固定支架、所述第一超声换能器固定支架以及所述第二超声换能器固定支架均与所述三维移动控制器连接。

优选地，所述声透性免疫贴片，包括隔离环和粘性薄膜；所述粘性薄膜覆盖于所述隔离环上；并且，所述粘性薄膜与所述隔离环之间形成一药物容置腔体；在对皮肤给药时，利用所述粘性薄膜的粘性，将所述声透性免疫贴片贴敷于皮肤表面，其中，所述药物容置腔体内注有用于给药的药物。

优选地，所述隔离环为圆形的橡胶材质的隔离环；所述粘性薄膜为透明的塑料材质的粘性薄膜；所述粘性薄膜在给药时背离所述圆锥形耦合导管并且面对皮肤的一面具有粘性；所述隔离环的外径为5-15mm，内径为3-10mm，厚度为1-3mm。

此外，为解决上述问题，本发明还提供一种基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的使用方法，包括：贴敷声透性免疫贴片，并置于基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的圆锥形耦合导管下端；通过所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的超声回波信号监测系统和光学成像监测系统进行空间定位，以确定皮肤给药位点；通过基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的高频强聚焦超声激励组件对所述皮肤给药位点进行经皮免疫给药；通过所述光学成像监测系统对经皮免疫给药的皮肤给药位点进行递送效果评价。

本发明提供一种基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置，包括：主控系统、与所述主控系统连接的高频强聚焦超声激励组件，以及贴敷于皮肤上用于给药的声透性免疫贴片；所述高频强聚焦超声激励组件包括高频超声信号发生系统、与所述高频超声信号发生系统连接的第一超声换能器、与所述第一超声换能器连接的圆锥形耦合导管；所述圆锥形耦合导管在给药时置于所述声透性免疫贴片上，用于传导所述第一超声换能器的声能量至所述免疫贴片；所述高频超声信号发生系统包括依次电性连接的电信号发生器、线性功率放大器和阻抗匹配电路。本发明通过主控系统控制高频强聚焦超声激励组件中的电信号发生器产生以超声电信号，并通过线性功率放大器放大、阻抗匹配电路传送至高强度超声换能器，进而利用高强度超声换能器进行声能转换，得到声能量，通过圆锥形耦合导管导入至贴片下皮肤，对皮肤形成皮肤微孔，进而通过皮肤微孔递送药物。本发明利用高频高强度聚焦超声技术在皮肤上形成不同广度和深度的皮肤微孔(如图12)，以供大分子的免疫抗原经皮递送，给药方法简易、给药过程微创无痛、递送给药方式安全有效，并且给药效率高、递送区域精度高位置准确，大大提高了用户体验。

为使本发明的上述目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附附图，作详细说明如下。

附图说明

应当理解的是，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为本发明基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的实施例一的结构示意图；

图2为本发明基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的实施例一的XY平面超声焦点测量图；

图3为本发明基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的实施例一的XZ平面超声焦点测量图；

图4为本发明基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的实施例二的结构示意图；

图5为本发明基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的实施例二的第二超声换能器回波监测方法的原理示意图；

图6为本发明基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的实施例三的结构接示意图；

图7为本发明基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的实施例三的声透性免疫贴片的递送效果图；

图8为本发明基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的实施例四的三维移动控制器的结构示意图；

图9为本发明基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的实施例四的声透性免疫贴片结构示意图；

图10为本发明基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的实施例四的整体示意图；

图11为本发明实施例五中的基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的使用方法的流程示意图；

图12为本发明实施例五中的基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的使用方法的又一流程示意图；

图13为本发明的基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的免疫后形成的皮肤微孔不同广度与深度模式实例图(H&E染色切片图)；

图14为本发明基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的所形成的皮肤微孔不同阵列模式实例图。

附图标号说明：

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明所提供的基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置和使用方法进行更全面的描述。附图中给出了该装置的优选实施例。但是，该装置可以通过许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对该装置的公开内容更加透彻全面。需要说明的是，当元件被称为“固定于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上或者也可以存在居中的元件。当一个元件被认为是“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或者可能同时存在居中元件。相反，当元件被称作“直接在”另一元件“上”时，不存在中间元件。本文所使用的术语“垂直的”、“水平的”、“左”、“右”以及类似的表述只是为了说明的目的。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

实施例1：请结合参阅图1-3，本实施例公开一种基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1，该基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1包括：主控系统11、与所述主控系统11连接的高频强聚焦超声激励组件12，以及用于贴敷至皮肤上用于给药的声透性免疫贴片13；所述高频强聚焦超声激励组件12包括高频超声信号发生系统121、与所述高频超声信号发生系统121连接的第一超声换能器122、与所述第一超声换能器122连接的圆锥形耦合导管123；所述圆锥形耦合导管123在给药时置于所述声透性免疫贴片13上，用于传导所述第一超声换能器122的声能量至所述免疫贴片；所述高频超声信号发生系统121包括依次电性连接的电信号发生器121a、线性功率放大器121b和阻抗匹配电路121c；

所述主控系统11发送脉冲超声激励信号至所述高频超声信号发生系统121，进而所述高频超声信号发生系统121根据所述脉冲超声激励信号产生超声电信号，并通过所述第一超声换能器122进行超声电信号到声信号的转换，并将所述声信号的声能量通过圆锥形耦合导管123导入所述声透性免疫贴片13下方的皮肤中，以便于对皮肤形成皮肤微孔，以供免疫抗原经皮递送。

此外，所述高频超声信号发生系统121包括依次电性连接的电信号发生器121a、线性功率放大器121b和阻抗匹配电路121c；

所述主控系统11用于发送脉冲超声激励信号参数至所述电信号发生器121a，并且所述电信号发生器121a根据所述脉冲超声激励信号参数生成一超声电信号；通过所述线性功率放大器121b对所述超声电信号放大，并通过所述阻抗匹配电路121c将放大后的超声电信号传送至所述第一超声换能器122，所述第一超声换能器122进行超声电信号到声信号的转换，并将所述声信号的声能量通过圆锥形耦合导管123导入所述声透性免疫贴片13下方的皮肤中，以便于对皮肤形成皮肤微孔，以供免疫抗原经皮递送。

需要说明的是，角质层作为皮肤最外层屏蔽保护层，其厚度为15-20微米，完整的角质层可以很好的调节物质的经皮吸收。物质经皮扩散的速度与其分子量呈负相关，分子量越小越容易通过角质层，通常认为只有分子量小于500道尔顿的化合物才能透过角质层。如果皮肤受损可致角质层丧失屏蔽作用，从而使物质吸收的速度和程度大幅度提高，特别是有利于大分子蛋白质如抗原的经皮递送。本实施例中所提供的基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1，应用于对于大分子的免疫抗原的经皮给药，利用声诱导微孔技术，将药物透过皮肤角质层，从而递送实现免疫。

上述，其中高频强聚焦超声激励组件12由电信号发生器121a、线性功率放大器121b、阻抗匹配电路121c和第一超声换能器122组成。

其中，脉冲超声激励信号参数可以包括但不限于占空比、脉冲重复频率和峰值负声压等参数，主控系统11通过电信号发生器121a进行基于该参数的编辑控制，编辑生成的超声电信号，通过线性功率放大器121b放大，放大后的电信号驱动第一超声换能器122，输出高频、高强度和强聚焦的脉冲超声激励信号。

需要说明的是，本实施例中所提供的高频强聚焦超声激励组件12，即为高频高强度强聚焦超声激励组件，其中，高频，在本实施例中可以是指大于1MHz以上频率的信号；高强度，是指输出超声峰值负声压大于5MPa；强聚焦，是指超声聚焦点的横向直径小于0.8mm，纵向直径小于3mm。此外，第一超声换能器122，在本实施例中即为高强度超声换能器。

参考图2-3，其中给出了一个强聚焦声场示例，此声场在XY平面测得的横向焦点半高宽(即：其负声压在下降到峰值一半数值时对应的声场直径)约为0.76mm。此声场在XZ平面测得的纵向焦点半高宽约为2.4mm。

上述，声透性免疫贴片13，是用于贴敷于皮肤，进行给药的载体，即可将免疫疫苗抗原，或添加相变液滴的疫苗抗原混合液注满贴片的空腔内，然后将该贴片贴敷与皮肤表面，即完成皮肤免疫贴片的准备。其中，相变液滴，可以为原本内核为液态的覆膜增强剂，当施加高强度超声能量时，其内部的低沸点液体(如：沸点42℃的全氟戊烷)可以气化从而形成气核超声增强剂。

上述，第一超声换能器122可实现电信号向声信号转换，该换能器可包括一探头，其探头前端通过圆锥型声耦合导管置于声透性免疫贴片上，圆锥型声耦合导管内注满除气的超纯水作为声传播介质。因高频超声在空气中传播受限，所以进一步应用超声耦合剂可以实现圆锥型声耦合导管与声透性免疫贴片的声耦合，从而将高强度换能器输出的声能量导入声透性免疫贴片下方的皮肤，在皮肤上产生微孔，使得声透性免疫贴片中的抗原溶液进入皮肤扩散。

上述，线性功率放大器121b，用与对超声电信号进行放大；即阻抗匹配(impedancematching)信号源内阻与所接传输线的特性阻抗大小相等且相位相同，或传输线的特性阻抗与所接负载阻抗的大小相等且相位相同，分别称为传输线的输入端或输出端处于阻抗匹配状态，简称为阻抗匹配；而阻抗匹配电路121c，主要用于传输线上，来达至所有高频的微波信号皆能传至负载点的目的，不会有信号反射回来源点，从而提升能源效益。

上述，主控系统11，可以为主控电脑，协调控制各分系统。

本实施例通过主控系统11控制高频强聚焦超声激励组件12中的电信号发生器121a产生以超声电信号，并通过线性功率放大器放大、阻抗匹配电路121c传送至高强度超声换能器，进而利用高强度超声换能器进行声能转换，得到声能量，通过圆锥形耦合导管123导入至贴片下皮肤，对皮肤形成皮肤微孔，进而通过皮肤微孔递送药物(其中，在皮肤上形成的阵列模式如图14所示)。本实施例利用高频高强度聚焦超声技术在皮肤上形成不同广度和深度的皮肤微孔，以供大分子的免疫抗原经皮递送，给药方法简易、给药过程微创无痛、递送给药方式安全有效，并且给药效率高、递送区域精度高位置准确，大大提高了用户体验。

实施例2：参考图4-5，基于上述实施例，本实施例提供一种基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1，其中，

所述第一超声换能器122为环形中空的第一超声换能器122；其中的环形中空的区域设有容置腔122a。

进一步的，所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1还包括与所述主控系统11连接的超声回波信号监测系统14；

所述超声回波信号监测系统14包括互相之间电性连接的第二超声换能器141和信号监测组件142；所述第二超声换能器141的外直径不大于所述容置腔122a的内直径，用于在监测时放置于所述容置腔122a中；

所述回波信号监测组件142用以发送信号，进而通过所述第二超声换能器141转换，并根据所接收到的返回的信号对所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1的给药过程进行监控。

进一步的，所述信号监测组件142包括与所述第二超声换能器141连接的脉冲收发仪142a，以及与所述脉冲收发仪142a连接的数据采集卡142b；其中，所述脉冲收发仪142a和所述数据采集卡142b均与所述主控系统11连接；

在所述超声回波信号监测系统14中的第二超声换能器141置于所述容置腔122a中进行监测时，所述主控系统11控制所述脉冲收发仪142a输出一电脉冲，激励所述第二超声换能器141根据所述电脉冲发射一监测声信号，所述监测声信号进入所述容置腔122a中并通过所述圆锥形耦合导管123传播；

在所述监测声信号传播过程中遇到所述声透性免疫贴片13时，反射所述监测声信号形成第一监测回波，并通过所述脉冲收发仪142a放大，所述数据采集卡142b接收放大后的第一监测回波并进行模数转换，记录存储为第一回波脉冲；当所述监测声信号继续传播过程中遇到皮肤，反射所述监测声信号形成第二监测回波，并通过所述脉冲收发仪142a放大，所述数据采集卡142b接收放大后的第二监测回波并进行模数转换，记录存储为第二回波脉冲；通过所述第一回波脉冲和所述第二回波脉冲对所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1的给药过程进行监控。

上述，在本实施例中，所述超声信号回波监测系统，即为低强度超声信号回波系统；第二超声换能器141，在本实施例中即为低强度超声换能器，低强度，在本实施例中，可以为声场峰值时间平局声强低于720mW，大于1MHz以上频率的信号。

上述，第一超声换能器122为环形中空设计，其中，环形中空区域设有一容置腔122a，因此可以将较小直径成像探头151至于第一超声换能器122内部的容置腔122a中进行检测和成像。

上述，超声回波信号监测系统14包括第二超声换能器141和回波信号监测组件142，而回波信号监测组件142中包括：脉冲收发仪142a和数据采集卡142b。其中第二超声换能器141主要是发射声信号和接受声回波，其直径不大于环形第一超声换能器122的内直径，可以放入环形第一超声换能器122中间空间。

其中，脉冲收发仪142a为具有发射和接受的双重功能的装置。参考图5(1)所示，在进行工作时，脉冲收发仪142a首先输出一个电脉冲激励第二超声换能器141发射一个监测声信号，该监测声信号进入圆锥型声耦合导管传播，当传播遇到声透性免疫贴片的膜片时，反射回一个回波进入脉冲收发仪142a进行放大，进一步经过数据采集卡142b模数转换后即可记录为第一回波脉冲。当该监测声信号继续传播遇到皮肤，反射回第二监测回波，根据膜片与皮肤间距为1.5mm进行计算(时间T等于间距D的二倍值除以超声声速C，即T＝2D/C，超声在介质中的传播速度为C＝1480m/s)，可知第一监测回波的接收时间t1与第二监测回波的接收时间t2，二者间隔为2微秒。通过回波接收时间，可进一步进行检测和判断。

超声回波信号监测系统14的主要功能和原理包括：低强度超声回波辅助下的第一超声换能器122的z轴定位和增强超声模式下的微泡生成与爆破监控。

其中，在用于进行低强度超声回波辅助下的第一超声换能器122的z轴定位时，具体可以包括如下实现方式：在第一超声换能器122在自动z轴定位的过程中，启动超声回波信号监测系统14对第一超声换能器122与皮肤之间的位置进行计算、移动和确定。如图5(2)所示，当第一监测回波接收时间t1大于67.6微秒时，减少高强度聚焦换能器与膜片间距；当第一监测回波接收时间t1小于67.6微秒时，增加高强度聚焦换能器与膜片间距；当第一监测回波接收时间t1等于67.6微秒时，高强度聚焦换能器的焦点(50mm)已定位在膜片，其z轴定位完成；其中67.6微秒的计算依据是高强度聚焦换能器的焦点(50mm)乘以二倍再除以声速1480m/s。

其中，在用于增强超声模式下的微泡生成与爆破监控时的主要功能和原理包括：在增强超声模式下，声透性免疫贴片13中的混合于疫苗抗原溶液的相变液滴首先要在超声焦点处实现气化。因此，在增强超声模式下，第一超声换能器122定位完成后，释放高强度激励脉冲，首先完成相变液滴由液态内核到气态内核的相变激活，然后释放低强度超声脉冲信号进行检测。如图5(3)所示，如果相变过程已完成，气核超声增强剂将在膜片和皮肤之间产生强反射，在回波波形图形成第三监测回波。进一步释放高强度激励脉冲爆破气核超声增强剂，从而在皮肤上产生更强的机械作用，诱导皮肤微孔形成。当气核超声增强剂爆破以后，其第三监测回波将消失。所以，如图5(4)所示，再次释放低强度超声脉冲信号进行检测，确定第三监测回波消失，完成单次增强超声皮肤微孔诱导。

在本实施例中，通过在基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1中，设置一与主控系统11连接的超声回波信号监测系统14；其中，通过该监测系统中的脉冲收发仪142a、数据采集卡142b，在基于检测系统中的第二超声换能器141基础上，进行对所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1的给药过程进行监控，具体可以包括用于进行低强度超声回波辅助下的第一超声换能器122的z轴定位，以及用于在增强超声模式下的微泡生成与爆破监控，通过超声回波信号监测系统1414的监控，实现了对于第一超声换能器122的z轴定位，从而使超声经皮给药的目标皮肤的区域更加准确，在定位层面上提高了给药的精度。

实施例3：参考图6-7，基于上述实施例2，本实施例提供一种基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1，所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1还包括与所述主控系统11连接的光学成像监控系统15；

所述光学成像监测系统包括成像探头151，以及与所述成像探头151连接的成像处理单元152；

所述成像探头151的外直径不大于所述容置腔122a的内直径，用于在监测时放置于所述容置腔122a中；

所述主控系统11还用于控制所述成像探头151对所述声透性免疫贴片和/或皮肤进行图像采集，进行实时或定时成像，并通过所述成像处理单元152对成像数据进行识别处理，以进行成像检测。

进一步的，所述成像探头151置于所述第一超声换能器122的容置腔122a的中间；并且，

所述成像探头151、所述成像探头151对应的成像视野的中心和所述第一超声换能器122的相对位置为几何中心同轴。

上述，光学成像监测系统由成像探头151和成像处理单元152组成，其中成像探头151具有变焦和放大功能，其直径不大于环形第一超声换能器122的内直径，从而可以放入环形的第一超声换能器122中的容置腔122a中，对环形第一超声换能器122下方的声透性免疫贴片(橡胶圈)以及皮肤损伤进行成像监测。

其中，具体实现的功能包括用于光学成像辅助下的第一超声换能器122的xy轴定位，以及用于皮肤微孔损伤定量评价。

具体的，其工作原理包括：1、在用于光学成像辅助下的第一超声换能器122的xy轴定位时，如图7(1)所示，声透性免疫贴片的隔离环可以实时成像。成像探头151放置于环形第一超声换能器122的中间，并且二者的中心同轴，进一步成像视野中心与成像探头151和第一超声换能器122的几何中心同轴。在第一超声换能器122的xy轴定位过程中，可以通过三轴移动控制系统移动第一超声换能器122和其中放置的成像探头151，实现成像视野中心与声透性免疫贴片隔离环中心共轴，从而实现声能量焦点(位于第一超声换能器122中心轴上)与声透性免疫贴片隔离环中心在xy平面的对准。通过对多点一线的对准，实现在免疫过程中，提高免疫位置的精确性，提高进一步图像识别判别皮肤微损伤的准确性。

2、在用于皮肤微损伤定量评价时，如图7(2)所示，由所述成像探头151获取本实施例所提供的基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1进行声诱导微孔免疫以后的皮肤损伤高清图像，经过成像处理单元152进行图像处理分析和计算皮肤损伤范围。具体的，包括：

(1)损伤图像裁剪，以损伤位点为中心裁剪以隔离环外径大小为边长的正方形图像；

(2)图像格式转换，皮肤损伤高清结果图像转化为8bit格式的灰度图，并重新设置大小(如：600pixels*600pixels)并提高对比度；

(3)进行阈值筛选，选中皮肤中用黑色生物染料进行标记的损伤区域，并统计其像素点总和；

(4)面积转换，以黑色标记区域的像素点总和占该图像的总像素点百分比，计算得出的百分比即可计算出染色皮肤区域的实际面积，即为实际皮肤损伤面积。通过系统分析获得实际损伤面积便于生成超声信号参数与皮肤二维损伤对应规律，实现相对定量评估递药效率。

在本实施例中，通过在环形中空的第一超声换能器122中的容置腔122a中，移入光学成像监测系统的成像探头151，进行采集图像，并且通过成像处理单元152对所述声透性免疫贴片和/或皮肤进行图像采集，以实现在进行通过免疫阵列装置进行超声经皮给药过程中，在光学成像辅助下的第一超声换能器122的xy轴定位，或对皮肤微孔损伤定量评价，一方面可进一步通过定位，提高给药区域的定位精度，实现精准给药；另一方面，可在给药过程中进行精确定量，实现对免疫抗原的给药量的精准控制。

实施例4：参考图8-10，基于上述实施例3，本实施例提供一种基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1，其中，

所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1还包括与所述主控系统11连接的三维移动控制器16；

所述光学成像监控系统15还包括与所述成像探头151连接的探头固定支架153；

所述高频强聚焦超声激励组件12还包括与所述第一超声换能器122连接的第一超声换能器固定支架124；

所述超声回波信号监测系统14还包括与所述第二超声换能器连接的第二超声换能器固定支架143；

所述探头固定支架153、所述第一超声换能器固定支架124以及所述第二超声换能器固定支架均与所述16连接。

所述声透性免疫贴片13，包括隔离环131和粘性薄膜132；

所述粘性薄膜132覆盖于所述隔离环131上；并且，所述粘性薄膜132与所述隔离环131之间形成一药物容置腔体133；

在对皮肤给药时，利用所述粘性薄膜132的粘性，将所述声透性免疫贴片13贴敷于皮肤表面，其中，所述药物容置腔体内133注有用于给药的药物。

进一步的，所述隔离环131为圆形的橡胶材质的隔离环131；所述粘性薄膜132为的透明的塑料材质的粘性薄膜132；所述粘性薄膜132在给药时背离所述圆锥形耦合导管123并且面对皮肤的一面具有粘性；所述隔离环131的外径为5-15mm，内径为3-10mm，厚度为1-3mm。

上述，三维定位移动控制系统，采用回波信号检测皮肤位点与激励源的相对位置，配合三维移动控制器16进行调整使皮肤位点处于超声聚焦点区域，也用于相变液滴气化成泡检测以及超声空化效应的进程评估，实现实时监测，是系统的前导角色。

上述，三维移动控制系统与主控系统11连接，并且，所述探头固定支架153、所述第一超声换能器固定支架124，以及所述第二超声换能器141均与所述三维移动控制器16连接。在进行免疫经皮给药时，可通过主控装置，控制三维定位移动控制系统的移动，即对所述探头固定支架153、所述第一超声换能器固定支架124，以及所述第二超声换能器141进行控制，进而对第一超声换能器122和圆锥型声耦合导管的空间方位、第二超声换能器141的空间方位和成像探头151的空间方位；其中，可在免疫阵列装置进行对用户进行经皮免疫给药过程中，对所述第二超声换能器141和成像探头151的空间方位进行分别调整，依据免疫要求，分别进行将第二超声换能器141或成像探头151移如所述第一超声换能器122的环形中空的容置腔122a中，分别进行实现本实施例所提供的免疫阵列装置的相应功能，从而可在对用户进行经皮免疫给药时，通过移动相应的装置实现精准给药，并且，可控制相应的成像探头151或第二超声换能器141，分别进行自动检测或图像采集等监控、定位、分析的工作，实现免疫阵列装置的智能化运行和操作，为用户、医务工作者、管理者的相关工作提供了方便。

上述，声透性免疫贴片13，用于与用户或患者的目标免疫的区域进行贴敷，即本发明所提供的免疫阵列装置对应的药物载体。

其中，声透性免疫贴片13的结构可以由隔离环、单面粘性的透明塑料薄膜组成。优选地，该隔离环外径为8mm、内径为6.5mm、厚度为1.5mm，在该特定尺寸和材质的限定下，其机械系数小、弱反射，可减少超声能量的损耗并能避免回波能量对超声发射装置以及回波接收装置造成额外伤害。

需要说明的是，单面粘性塑料薄膜厚度为75微米及其以下，此厚度范围的塑料薄膜具有声透性，即声能量可以80％以上透过此薄膜传播进入皮肤。免疫贴片是指，可以将疫苗抗原，或添加相变液滴的疫苗抗原混合液注满贴片环形空腔，然后利用单面粘性的透明薄膜贴敷皮肤表面，即完成皮肤免疫贴片的准备。

通过设置隔离环，可在实现机械系数小、若反射、减少能量损害或损伤的基础上，用以对皮肤目标免疫区域进行定位和给药，在一定程度上提高了给药区域在空间方位上的精确度，并且减少能量损害和对皮肤的机械损伤。

实施例5：此外，参考图11-12，本实施例提供一种基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1的使用方法，包括：

步骤S10，贴敷声透性免疫贴片13，并置于基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1的圆锥形耦合导管123下端；

步骤S20，通过所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1的超声回波信号监测系统14和光学成像监控系统15进行空间定位，以确定皮肤给药位点；

步骤S30，通过基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1的高频强聚焦超声激励组件12对所述皮肤给药位点进行经皮免疫给药；

步骤S40，通过所述光学成像监控系统15对经皮免疫给药的皮肤给药位点进行递送效果评价。

上述，本发明可提供一种对于基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1的使用方法，用以对用户皮肤的目标位置进行经皮贴片给药，以达到经皮免疫的目的。其工作流程参考图12，具体可以包括：

(1)免疫贴片准备：将感兴趣皮肤区域消毒，将需递送的疫苗抗原溶液注满贴片空腔。特别的，在增强超声模式下，可将疫苗抗原溶液与相变液滴按一定比例混合。然后，将声透性疫苗免疫贴片贴敷于皮肤。最后，声透性疫苗免疫贴片上面涂层声耦合剂，置于圆锥型声导管尖端下方，开始全自动经皮免疫；

(2)第一超声换能器122空间定位：首先通过成像探头151拍摄画面检测激励源与贴片是否同心，若否，则通过三维移动控制器16调整激励源与贴片的xy平面位置，最终实现激励源与贴片同轴心。然后，调整z轴方向换能器位点，移走成像探头151，移来低声压超声换能器，激励源发射测试信号，如经过回波监测装置接收回波信号并传输数据，回波信号监测系统对皮肤位点是否在声聚焦点进行判断，调整三维移动控制器16使T1＝67.6微秒，若否，则通过三维移动控制器16进行z轴方向调整。

(3)皮肤微孔形成与经皮疫苗递送：根据皮肤厚度等参数的不同，可使用两种超声免疫模式：模式一，单独超声模式；模式二，增强超声模式。模式二较于模式一递送效率更高。特别的，在增强超声模式，首先释放高强度超声脉冲激励液核相变液滴气化，通过低能量超声回波确认气核超声增强剂的生成，然后释放高能量超声脉冲诱导气核超声增强剂爆破，并再次通过低能量超声回波确认气核超声增强剂的消失，从而完成单次递送。

(4)递送效果评价：移走低能量超声探头，移来成像探头151，对皮肤微孔形成情况进行评价，如果微通道已形成，完成此位点递送，若否，再次启动(3)步骤。

如图13所示，单个皮肤微孔实现疫苗递送时，通过控制高频强聚焦超声激励参数(峰值负声压、脉冲宽度和脉冲重复频率)，可以在皮肤上形成不同广度或深度的递送微通道，从而调控经皮递送剂量。

具体举例，如广度模式1的皮肤微孔面积为0.1±0.03平方毫米，广度模式2的皮肤微孔面积为0.3±0.05，广度三的皮肤微孔为0.6±0.1；进一步具体举例，如深度模式1的皮肤微孔深度为100±50微米，深度模式2的皮肤微孔深度为200±50微米，深度模式3的皮肤微孔深度为300±50微米；其中黑色为印度墨水标记。

如图14所示，具体实施过程中，总的疫苗递送剂量可以进一步通过皮肤微孔组合设计和优化，从而调控总的经皮递送剂量。

具体举例，如1×1阵列模式为单个皮肤微孔，1×2阵列模式为两个皮肤微孔，2×2阵列模式为四个皮肤微孔，3×3阵列模式为九个皮肤微孔。从而，通过控制微通道阵列的数量和布局，进行疫苗总剂量的控制。

在这里示出和描述的所有示例中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制，因此，示例性实施例的其他示例可以具有不同的值。应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步定义和解释。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置，其特征在于，包括：主控系统、与所述主控系统连接的高频强聚焦超声激励组件，以及用于贴敷至皮肤上用于给药的声透性免疫贴片；

所述高频强聚焦超声激励组件包括高频超声信号发生系统、与所述高频超声信号发生系统连接的第一超声换能器、与所述第一超声换能器连接的圆锥形耦合导管；所述圆锥形耦合导管在给药时置于所述声透性免疫贴片上，用于传导所述第一超声换能器的声能量至所述免疫贴片；

所述主控系统发送脉冲超声激励信号至所述高频超声信号发生系统，进而所述高频超声信号发生系统根据所述脉冲超声激励信号产生超声电信号，并通过所述第一超声换能器进行超声电信号到声信号的转换，并将所述声信号的声能量通过所述圆锥形耦合导管导入所述声透性免疫贴片下方的皮肤中，以便于对皮肤诱导形成微孔及微孔阵列，以供免疫抗原经皮递送。

2.如权利要求1所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置，其特征在于，所述第一超声换能器为环形中空的第一超声换能器；其中的环形中空的区域设有容置腔。

3.如权利要求2所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置，其特征在于，还包括与所述主控系统连接的超声回波信号监测系统；

所述超声回波信号监测系统包括互相之间电性连接的第二超声换能器和信号监测组件；所述第二超声换能器的外直径不大于所述容置腔的内直径，用于在监测时放置于所述容置腔中；

所述回波信号监测组件用以发送信号，进而通过所述第二超声换能器转换，并根据所接收到的返回的信号对所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的给药过程进行监控。

4.如权利要求3所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置，其特征在于，

所述信号监测组件包括与所述第二超声换能器连接的脉冲收发仪，以及与所述脉冲收发仪连接的数据采集卡；其中，所述脉冲收发仪和所述数据采集卡均与所述主控系统连接；

在所述超声回波信号监测系统中的第二超声换能器置于所述容置腔中进行监测时，所述主控系统控制所述脉冲收发仪输出一电脉冲，激励所述第二超声换能器根据所述电脉冲发射一监测声信号，所述监测声信号进入所述容置腔中并通过所述圆锥形耦合导管传播；

在所述监测声信号传播过程中遇到所述声透性免疫贴片时，反射所述监测声信号形成第一监测回波，并通过所述脉冲收发仪放大，所述数据采集卡接收放大后的第一监测回波并进行模数转换，记录存储为第一回波脉冲；当所述监测声信号继续传播过程中遇到皮肤，反射所述监测声信号形成第二监测回波，并通过所述脉冲收发仪放大，所述数据采集卡接收放大后的第二监测回波并进行模数转换，记录存储为第二回波脉冲；通过所述第一回波脉冲和所述第二回波脉冲对所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置1的给药过程进行监控。

5.如权利要求4所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置，其特征在于，还包括与所述主控系统连接的光学成像监控系统；

所述光学成像监测系统包括成像探头，以及与所述成像探头连接的成像处理单元；

所述成像探头的外直径不大于所述容置腔的内直径，用于在监测时放置于所述容置腔中；

所述主控系统还用于控制所述成像探头对所述声透性免疫贴片和/或皮肤进行图像采集，进行实时或定时成像，并通过所述成像处理单元对成像数据进行识别处理，以进行成像检测。

6.如权利要求5所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置，其特征在于，所述成像探头置于所述第一超声换能器的容置腔的中间；并且，

所述成像探头、所述成像探头对应的成像视野的中心和所述第一超声换能器的相对位置为几何中心同轴。

7.如权利要求6所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置，其特征在于，还包括与所述主控系统连接的三维移动控制器；

所述光学成像监控系统还包括与所述成像探头连接的探头固定支架；

所述高频强聚焦超声激励组件还包括与所述第一超声换能器连接的第一超声换能器固定支架；

所述超声回波信号监测系统还包括与所述第二超声换能器连接的第二超声换能器固定支架；

所述探头固定支架、所述第一超声换能器固定支架以及所述第二超声换能器固定支架均与所述三维移动控制器连接。

8.如权利要求1所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置，其特征在于，所述声透性免疫贴片，包括隔离环和粘性薄膜；

所述粘性薄膜覆盖于所述隔离环上；并且，所述粘性薄膜与所述隔离环之间形成一药物容置腔体；

在对皮肤给药时，利用所述粘性薄膜的粘性，将所述声透性免疫贴片贴敷于皮肤表面，其中，所述药物容置腔体内注有用于给药的药物。

9.如权利要求8所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置，其特征在于，

所述隔离环为圆形的橡胶材质的隔离环；

所述粘性薄膜为的透明的塑料材质的粘性薄膜；所述粘性薄膜在给药时背离所述圆锥形耦合导管并且面对皮肤的一面具有粘性；

所述隔离环的外径为5-15mm，内径为3-10mm，厚度为1-3mm。

10.一种基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的使用方法，其特征在于，包括：

贴敷声透性免疫贴片，并置于基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的圆锥形耦合导管下端；

通过所述基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的超声回波信号监测系统和光学成像监控系统进行空间定位，以确定皮肤给药位点；

通过基于声诱导微孔阵列的疫苗经皮递送装置的高频强聚焦超声激励组件对所述皮肤给药位点进行经皮免疫给药；

通过所述光学成像监控系统对经皮免疫给药的皮肤给药位点进行递送效果评价。