CN109481686A - 治疗伴有纤维化肝癌的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗伴有纤维化肝癌的组合物，其活性成分包括至少一种SYK抑制剂和至少一种针对肝癌的多靶点激酶抑制剂。发明人通过实验发现，联合应用针对肝脏微环境的SYK抑制剂和针对肝癌的多靶点激酶抑制剂Sorafenib或Reforafenib，SYK抑制剂增强了Sorafenib或Reforafenib的抑癌作用，并进一步延长了模型小鼠的生存期，说明SYK抑制剂和针对肝癌的多靶点激酶抑制剂联合应用对伴有纤维化肝癌具有很好的治疗作用。

Description

治疗伴有纤维化肝癌的组合物
技术领域
本发明涉及一种治疗伴有纤维化肝癌的组合物。
背景技术
各种原因导致的肝炎肝纤维化与肝癌的发生密切相关。大部分的肝癌患者均伴有不同程度的肝纤维化。并且目前研究发现纤维化背景下的肝脏微环境促进了肝癌的增殖与侵袭，此外肝纤维化也减少了肝癌治疗方法的选择，降低了治疗效果。但目前并没有针对肝纤维化背景下肝癌的治疗策略。
目前，手术与介入治疗是肝癌的主要治疗手段，但相当一部分肝癌患者确诊时已进入肿瘤晚期阶段，失去治疗机会。此外由于肝癌易转移易复发的特性，手术与介入治疗的效果也并不是非常理想。对于肝癌而言，化疗、放疗与靶向治疗多作为辅助治疗手段，实际应用有限。其中目前仅有的肝癌靶向药物Sorafenib和Regorafenib，虽被批准应用于治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌，但其对肝癌患者生存期的延长作用十分有限。并且其对伴有纤维化的肝癌并不具有很好的治疗作用。因此发展新的治疗策略和药物，治疗肝纤维化背景下的肝癌具有重要的意义。
脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,SYK)基因是1991年首次从猪脾cDNA克隆出来，编码一种非受体型蛋白酪氨酸激酶。人类SYK基因定位于9号染色体q22区，SYK蛋白含635个氨基酸，为治疗炎症与血液恶性肿瘤的有效靶点，目前，SYK抑制剂目前已用于类风湿性关节炎、慢性淋巴细胞白血病等的临床Ⅱ/Ⅲ期实验，结果令人鼓舞，且药物安全性好。
在细胞学实验和动物体内实验中，已经开发了多种SYK小分子化合物抑制剂，包括Entospletinib(GS-9973)、Fostamatinib(R788)、R406和PRT062607(P505-15,BIIB057)HCl，这些SYK抑制剂的生物学效应趋势相似，以Entospletinib(GS-9973)抑制SYK激酶活性最为稳定、显著。目前市场上已有多种SYK小分子化合物抑制剂已应用于多种疾病的临床II/III期研究；其中GS-9973是最新报道用于慢性淋巴细胞白血病的临床Ⅱ期实验，有效率高达91％，且药物SYK靶向特异性强、脱靶率低、生物安全性好。
CN105664178A及Qu C,Zheng D,Li S,et al.Tyrosine Kinase SYK is aPotential Therapeutic Target for Liver Fibrosis.[J].Hepatology,2018.公开了SYK作为肝纤维化/硬化治疗靶点的应用，具体是发现SYK基因在肝纤维化/硬化过程中表达升高，通过促进肝星状细胞活化，加速肝纤维化的进程；使用SYK抑制剂或者干扰SYK基因的表达，可以有效地减缓肝纤维化/硬化的进程，具有很好地治疗作用。
胡青钢,刘小卫,郑启昌.酪氨酸激酶Syk在肝癌中的表达及与血管生成的关系[J].中华肝胆外科杂志,2007,13(7):463-465.采用R27-PCR检测Syk mRNA在肝细胞性肝癌及癌旁正常组织中的表达,免疫组化SABC法检测标本中CD34的表达反映肿瘤的微血管密度(MVD).结果24例癌旁正常组织中Syk mRNA均表达阳性,32例肝细胞性肝癌中Syk mRNA表达率为46.9％(15/32),其中低分化组阳性表达率23.1％(3/13),明显低于高分化组阳性表达率63.2％(12/19)(P＜0.05).肿瘤微血管密度(MVD)检测:低分化组(Ⅲ级Ⅳ级为49.2±3.6,54.9±4.3),明显高于高分化组(Ⅰ级Ⅱ级为13.6±4.5,32.3±3.2)与正常组织(5.9±1.7),有显著统计学意义(P＜0.05).Syk mRNA的表达与CD34的表达明显负相关(r＝-0.97).结论肝细胞性肝癌中Syk基因的缺失对癌组织血管的生成起重要的作用。换言之，抑制SYK基因的表达会促进癌组织血管生成，进而促进肝癌的进展。
如何有效治疗伴有纤维化肝癌，对提高病人的生存质量，具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种治疗伴有纤维化肝癌的组合物。
本发明的另一个目的在于提供组合物在制备治疗伴有纤维化肝癌药物中的应用。
本发明的另一个方法在于提供一种治疗伴有纤维化肝癌的方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种治疗伴有纤维化肝癌的组合物，其活性成分包括至少一种SYK抑制剂和至少一种针对肝癌的多靶点激酶抑制剂。
作为上述组合物的进一步改进，针对肝癌的多靶点激酶抑制剂为Sorafenib和Reforafenib。
作为上述组合物的进一步改进，SYK抑制剂选自GS-9973、R788、R406、PRT062607。
组合物在制备治疗伴有纤维化肝癌药物中的应用，其中，组合物的活性成分包括至少一种SYK抑制剂和至少一种针对肝癌的多靶点激酶抑制剂。
作为上述应用的进一步改进，针对肝癌的多靶点激酶抑制剂为Sorafenib和Reforafenib。
作为上述应用的进一步改进，SYK抑制剂选自GS-9973、R788、R406、PRT062607。
一种治疗伴有纤维化肝癌的方法，包括给病人治疗量的至少一种SYK抑制剂和至少一种针对肝癌的多靶点激酶抑制剂。
作为上述方法的进一步改进，针对肝癌的多靶点激酶抑制剂为Sorafenib和Reforafenib。
作为上述方法的进一步改进，SYK抑制剂选自GS-9973、R788、R406、PRT062607。
本发明的有益效果是：
发明人通过实验发现，联合应用针对肝脏微环境的SYK抑制剂和针对肝癌的多靶点激酶抑制剂Sorafenib或Reforafenib，SYK抑制剂增强了Sorafenib或Reforafenib的抑癌作用，并进一步延长了模型小鼠的生存期，说明SYK抑制剂和针对肝癌的多靶点激酶抑制剂联合应用对伴有纤维化肝癌具有很好的治疗作用。
附图说明
图1是基于人肝星状细胞系LX-2和TWNT-4的ELISA实验结果；
图2是肝纤维化小鼠肝癌原位移植瘤模型治疗后生存期统计图；
图3是肝纤维化小鼠肝癌原位移植瘤模型中不同处理组的生存曲线图；
图4是对肝纤维化肝癌原位移植瘤小鼠进行为期两周的治疗后，肝脏移植瘤原发灶大小及肝内转移数情况；
图5是对肝纤维化肝癌原位移植瘤小鼠进行为期两周的治疗后，各组小鼠代表性肝脏原位移植瘤转移实物图；
图6是对肝纤维化肝癌原位移植瘤小鼠进行为期两周的治疗后，各组小鼠肝脏代表性HE染色与天狼星红染色；
图7是非纤维化肝小鼠肝癌原位移植瘤模型治疗后生存期统计结果；
图8是非纤维化肝小鼠肝癌原位移植瘤模型不同处理组的生存期统计图；
图9是对非纤维化肝小鼠肝癌原位移植瘤模型进行为期两周的治疗后，肝脏移植瘤原发灶大小及肝内转移数情况。
具体实施方式
一种治疗伴有纤维化肝癌的组合物，其活性成分包括至少一种SYK抑制剂和至少一种针对肝癌的多靶点激酶抑制剂。
作为上述组合物的进一步改进，针对肝癌的多靶点激酶抑制剂为Sorafenib和Reforafenib。
作为上述组合物的进一步改进，SYK抑制剂选自GS-9973、R788、R406、PRT062607。
组合物在制备治疗伴有纤维化肝癌药物中的应用，其中，组合物的活性成分包括至少一种SYK抑制剂和至少一种针对肝癌的多靶点激酶抑制剂。
作为上述应用的进一步改进，针对肝癌的多靶点激酶抑制剂为Sorafenib和Reforafenib。
作为上述应用的进一步改进，SYK抑制剂选自GS-9973、R788、R406、PRT062607。
一种治疗伴有纤维化肝癌的方法，包括给病人治疗量的至少一种SYK抑制剂和至少一种针对肝癌的多靶点激酶抑制剂。
作为上述方法的进一步改进，针对肝癌的多靶点激酶抑制剂为Sorafenib和Reforafenib。
作为上述方法的进一步改进，SYK抑制剂选自GS-9973、R788、R406、PRT062607。
下面结合实验，进一步说明本发明的技术方案。
不同SYK抑制剂对人肝星状细胞系的抑制情况
以特定浓度不同SYK抑制剂GS-9973(1μM)、R406(2μM)和PRT062607(2μM)分别处理人肝星状细胞系LX-2或TWNT-4细胞48小时后，通过ELISA实验检测细胞培养上清液中相关肝星状细胞标志物水评，评估肝星状细胞激活情况。
实验结果如图1所示，ELISA实验显示，包括GS-9973(图A)、R406(图B)和PRT062607(图C)在内的多种SYK抑制剂能显著抑制肝星状细胞(肝脏微环境细胞)的活性。特定浓度的3种抑制剂分别处理相应细胞后，相应细胞肝星状细胞激活标志物的表达显著降低，且三种抑制剂抑制肝星状细胞活性的效果相近。
不同处理对肝纤维化小鼠肝癌原位移植瘤模型的治疗结果
选取4周龄，雄性C57BL/6小鼠，应用40％的CCl4溶液进行灌胃，两周7次，共6周，在灌胃至4周时应用小鼠源性肝癌细胞进行肝癌原位移植，构建肝纤维化小鼠肝癌原位移植瘤模型，后将模型小鼠分为对照组、GS-9973单药组、Sorafenib单药组、Regorafenib单药组、GS-9973&Sorafenib联合治疗组和GS-9973&Regorafenib联合治疗组，在移植后第二天开始给予药物治疗，用药剂量分别为GS-9973 5mg/kg、Sorafenib 30mg/kg、Regorafenib20mg/kg。治疗两周后取各组一半小鼠，麻醉并牺牲后开腹取出肝脏，评估原发灶体积与肝内转移数量，各组另一半小鼠继续治疗，观察治疗药物对生存期的影响。
实验结果如图2～6所示，
如图2所示，对照组中位生存期为27天，GS-9973和Regorafenib单药治疗都显著延长了小鼠的生存期中位生存期(分别为32天与33天)，而Sorafenib或Regorafenib联合GS-9973治疗后进一步延长了小鼠的生存期(分别为36天与39天)，GS＝GS-9973，Sora＝Sorafenib，Regora＝Regorafenib，*表示P＜0.05。
图3显示肝纤维化小鼠肝癌原位移植瘤模型中，对照组，GS-9973治疗组，Regorafenib治疗组和GS-9973联合Regorafenib治疗组的生存曲线图，GS-9973联合Regorafenib治疗组的中位生存期较Regorafenib治疗组显著增加。
对肝纤维化肝癌原位移植瘤小鼠进行为期两周的治疗，末次治疗后隔天牺牲小鼠，评估肝脏移植瘤原发灶大小及肝内转移数(图4)：GS-9973显著抑制了肝纤维化小鼠肝癌原位移植瘤的生长与转移，并增强了Sorafenib和Regorafenib对肝癌的抑制作用。A，各组模型小鼠移植瘤原发灶体积；B，各组模型小鼠肝内转移数量；C各组模型小鼠标准化肝内转移数量(标准化肝内转移数量＝肝内转移数量/移植瘤原发灶体积)。*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
对肝纤维化肝癌原位移植瘤小鼠进行为期两周的治疗，末次治疗后隔天牺牲小鼠，取肝拍照，各组小鼠代表性肝脏原位移植瘤转移实物图(图5)。结果显示：相对单独使用Sorafenib或Regorafenib，联合GS-9973治疗显著增强了Sorafenib和Regorafenib的抗肝癌效果，联合治疗后肿瘤大小和肝内转移灶数量情况均明显改善。
对肝纤维化肝癌原位移植瘤小鼠进行为期两周的治疗，末次治疗后隔天牺牲小鼠。A，对照组，GS-9973治疗组，Regorafenib治疗组和GS-9973联合Regorafenib治疗组小鼠荷瘤肝脏代表性HE染色与天狼星红染色(图6)；B，对照组，GS-9973治疗组，Regorafenib治疗组和GS-9973联合Regorafenib治疗组小鼠荷瘤肝脏Ishak评分，小鼠荷瘤肝脏Ishak评分提示GS-9973单药治疗及联合治疗组显著降低了小鼠荷瘤肝脏纤维化，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
非纤维化肝小鼠肝癌原位移植瘤模型治疗后生存情况
选取4周龄，雄性C57BL/6小鼠，应用小鼠源性肝癌细胞进行肝癌原位移植，构建小鼠肝癌原位移植瘤模型，后将模型小鼠分为对照组、GS-9973单药组、Sorafenib单药组、Regorafenib单药组、GS-9973&Sorafenib联合治疗组和GS-9973&Regorafenib联合治疗组，在移植后第二天开始给予药物治疗，用药剂量分别为GS-9973 5mg/kg、Sorafenib 30mg/kg、Regorafenib 20mg/kg。治疗两周后取各组一半小鼠，麻醉并牺牲后开腹取出肝脏，评估原发灶体积与肝内转移数量，各组另一半小鼠继续治疗，观察治疗药物对生存期的影响。
非纤维化肝小鼠肝癌原位移植瘤模型治疗后生存期统计(图7)显示，对照组中位生存期为33天GS-9973未能进一步增加Sorafenib或Regorafenib延长荷瘤小鼠的生存期(Sorafenib和Regorafenib单药治疗中位生存期分别为42天和47天，Sorafenib和Regorafenib联合治疗中位生存期分别为45天和46天)，*表示P＜0.05。
非纤维化肝小鼠肝癌原位移植瘤模型中，对照组，GS-9973治疗组，Regorafenib治疗组和GS-9973联合Regorafenib治疗组的生存曲线图如图8所示，显示GS-9973联合Regorafenib治疗组的中位生存期与Regorafenib治疗组无显著差别。说明联合用药对非纤维化肝小鼠肝癌没有意义。
对非纤维化肝小鼠肝癌原位移植瘤模型进行为期两周的治疗，末次治疗后隔天牺牲小鼠，评估肝脏移植瘤原发灶大小及肝内转移数(图9)：GS-9973对Sorafenib和Regorafenib关于肝癌的抑制作用影响不明显，进一步说明联合用药对非纤维化肝小鼠肝癌没有意义。A，各组模型小鼠移植瘤原发灶体积；B，各组模型小鼠肝内转移数量；C各组模型小鼠标准化肝内转移数量(标准化肝内转移数量＝肝内转移数量/移植瘤原发灶体积)。*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。

Claims (9)

1.一种治疗伴有纤维化肝癌的组合物，其活性成分包括至少一种SYK抑制剂和至少一种针对肝癌的多靶点激酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：针对肝癌的多靶点激酶抑制剂为Sorafenib和Reforafenib。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：SYK抑制剂选自GS-9973、R788、R406、PRT062607。
4.组合物在制备治疗伴有纤维化肝癌药物中的应用，其中，组合物的活性成分包括至少一种SYK抑制剂和至少一种针对肝癌的多靶点激酶抑制剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：针对肝癌的多靶点激酶抑制剂为Sorafenib和Reforafenib。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于：SYK抑制剂选自GS-9973、R788、R406、PRT062607。
7.一种治疗伴有纤维化肝癌的方法，包括给病人治疗量的至少一种SYK抑制剂和至少一种针对肝癌的多靶点激酶抑制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：针对肝癌的多靶点激酶抑制剂为Sorafenib和Reforafenib。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于：SYK抑制剂选自GS-9973、R788、R406、PRT062607。
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