CN109475741B - 对心脏再同步治疗的基于电描记图的控制 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于控制心脏再同步治疗（CRT）的递送的医疗设备系统，控制CRT的递送包括根据A‑V延迟或V‑V延迟中的至少一者的不同值的序列来递送心室起搏，并从相应向量中获取一个或多个电描记图。针对延迟的不同值中的每一个值，可以基于一个或多个电描记图来确定QRS幅度或QRS面积中的至少一者，并且可以标识该序列的A‑V延迟或V‑V延迟中的至少一者的值的相邻值之间的QRS幅度或QRS面积的目标变化。响应于对目标变化的标识，植入式医疗设备可以按照基于该标识确定的A‑V延迟或V‑V延迟中的至少一者的值来递送心室起搏，以提供CRT。

Description

对心脏再同步治疗的基于电描记图的控制
本申请要求2016年5月31日提交的美国临时申请序列号62 /343,787和62/343,796的权益。
技术领域
本公开一般涉及植入式心脏脉冲发生器(IPG)，并且更具体地涉及被配置成递送心脏再同步治疗(CRT)的植入式心脏复律除颤器 (ICD)和三腔起搏设备。
背景技术
一些类型的植入式医疗设备(诸如，心脏起搏器或植入式心脏复律除颤器)经由一个或多个植入式引线的电极向患者的心脏提供治疗性电刺激。治疗性电刺激可以以用于起搏、心脏复律或除颤的脉冲或电击的形式被递送给心脏。在一些情况下，植入式医疗设备可感测心脏的固有 (intrinsic)去极化，并基于该感测来控制治疗性刺激向心脏的递送。
心脏再同步治疗(CRT)是由植入式医疗设备递送的一种类型的治疗。心脏再同步治疗可以通过再同步心脏的心室的机电活动来帮助增强心输出量。心室异步可能发生在遭受心力衰竭(HF)的患者身上。
CRT是在过去的25年中出现的最成功的心力衰竭(HF)治疗中的一种，并且适用于25-30％的具有HF症状的患者，特别是那些具有异常脉冲传导通过心室(诸如，左束支传导阻滞(LBBB))的患者。自 10年前首次批准该治疗以来，全世界已有数十万的植入。尽管CRT对人群水平的影响令人印象深刻，但个体水平的益处差异很大。根据定义，50-70 ％的患者对CRT的应答为阳性，剩下的30-50％没有显著影响。这种缺乏应答是尤其不期望的，因为CRT在侵入性手术期间需要实际上不可逆地植入昂贵的设备和起搏电极。
可以通过对设备的最佳编程(尤其是关于右心房(RA)的激活(例如，固有的或响应于电刺激)和心室的电刺激之间的时间延迟(A-V 延迟)、以及右心室(RV)的激活和左心室(LV)的刺激之间的时间延迟 (V-V间期))来改善CRT的有效性。这种CRT优化使CRT的急性血液动力学益处增加20-30％并改善短期临床应答。在一半的CRT临床无应答者中，据信可以通过细致的A-V间期和V-V间期优化来改善症状。然而，在常规临床实践中，“开箱即用(out-of-the-box)”的默认设置通常用于这些间期。此外，超声心动图技术可用于优化A-V和V-V间期，但是这种优化程序是相对复杂的程序，并且超声心动图测量是众所周知的不准确的。超声心动图优化的进一步的严重限制是它在完全静止的卧式位置中执行，而在更高的身体活动的更多条件下可能更需要优化。
已经在动物实验和CRT患者中收集了以下证据：在体表处测量的向量心电图(VCG)中的QRS波群提供了在各种AV-间期和VV-间期期间的再同步程度的准确描述。在VanDeursen等人在《Circ.Arrhythm. Electrophysiol》2012；5：544-522上发表的“心电向量描记法 (Vectorcardiography)作为用于在犬LBBB心脏中简单优化心脏再同步的工具()Vectorcardiography as a tool for easy optimization of cardiacresynchronization in canine LBBB hearts)”中呈现了该研究的结果，该文章通过引用以其整体并入本文。该研究还显示，QRS向量确定的准确性明显高于血液动力学测量的准确性。
后续地，在一组11名患者中，观察到最佳的血液动力学响应 (“VTILVOT”)和最生理的收缩模式(SPS+SRS的最小值)发生在VCG 环上的QRS波群的三维面积(QRSV面积)是最小的A-V和V-V间期处。例如2016年2月2日发布的授予Prinzen等人的美国专利号9,248,294B2描述了该观察，该专利的公开内容通过引用以其整体并入本文。这个最小的QRS-面积(其可以使用表面ECG测量来确定)为最佳A-V和V-V间期的初始编程提供了简单而准确的指标。美国专利号9,248,294B2的图1展示了使用表面VCG以用于优化CRT，示出了来自代表性CRT患者的数据。 QRSV面积最小处的A-V延迟与发现间隔(septal)收缩期预拉伸(SPS) 和反弹拉伸(SRS；指示最小异常间隔收缩)以及VTILVOT的最高值(约等于心搏量)之和的最小值的A-V延迟一致。在11名患者中，VTILVOT相对于LBBB的实际最大增加与VCG预测的增加之间的差异很小(分别是，-0.4 ％；IR-1.6至0％和-0.5％；IR-1.3至-0.2％)。表面VCG因此与初始植入和用于调整刺激参数的随后的随访相结合提供了有用的工具。
在该先前的研究中，发明人还发现测得的表面QRS向量幅度也可用于优化A-V和V-V延迟。在该情况下，产生介于在按照短A-V间期的LV起搏期间看到的幅度和在非起搏LBBB节律期间看到的幅度之间一半的表面QRS向量幅度的A-V和V-V间期的组合对应于最小QRSV面积并对应于最佳血液动力学性能。
发明内容
通常，本公开涉及用于控制CRT的递送的技术。这种技术可以包括确定A-V延迟和V-V延迟中的一者或两者、并且基于所确定的间期来将融合起搏治疗递送到诸如左心室之类的心室中的一个或递送双心室起搏治疗。在一些示例中，为了获得心室激活的充分同步(例如，心室起搏与非起搏心室的固有激活的融合)，CRT起搏的一个或多个参数(诸如， A-V延迟或V-V延迟)可以近似患者特定值。在一些示例中，可以从在融合起搏期间的ECG的视觉检查获得A-V延迟的患者特定值，这可以在植入 CRT设备之后不久或在另一临床医生访问时完成。
然而，基于ECG的视觉检查来确定患者特定的A-V延迟限于临床或医院环境。因此，在这种示例中，可以在临床医生访问之间(其可以是相隔数周或数月)根据相同A-V延迟来递送CRT。当患者的疾病状态发展时(例如，由于急性HF失代偿事件或由于在HF进展中发生的有害重构或在HF医治和治疗过程期间的其他情况)，可在医生访问之间改变最佳A-V延迟。在体育锻炼期间，当心脏的传导性质可能由于交感神经和副交感神经系统的激活而改变时，可能出现类似的状况。由于患者特定的A-V 延迟可能在更频繁的基础上(诸如，在一天的过程中)波动或改变，对A-V 延迟(通过该A-V延迟递送CRT)的类似频繁的更新可以与改善的患者结果相关联。因此，A-V延迟优化将受益于闭环方法和用于适用于该闭环方法的装置。
因此，本文描述的技术可以包括通过以变化的A-V延迟递送 CRT来确定适当的A-V延迟，并且确定由植入电极形成的一个或多个向量生成的一个或多个电描记图的QRS波群的幅度是否响应地改变。在一些示例中，由植入电极形成的一个或多个向量生成的一个或多个电描记图的 QRS波群的面积的最小值用于优化双心室起搏期间的A-V和V-V延迟。以此方式，可以通过在频繁的基础上(诸如，每天或甚至半连续)近似患者特定的延迟来确定用于CRT的适当A-V延迟和/或V-V延迟。
对于将A-V和V-V延迟重复调整到不同状况(例如，睡眠、锻炼、治疗引起的心肌重构、或改变疾病过程)，优化的原理可以扩展到从植入设备及其连接电极导出的VCG，而不是身体表面ECG。这种向量心电图在下文中被称为“D-VCG”，并且可包括二维或三维VCG。D-VCG还可以被称为基于EGM的向量环(EGMV)，其在根据本公开的示例中从植入电极的EGM中导出。电极可以是皮下电极或血管内电极，其可以被携载在植入式引线或设备壳体上。
因为不依赖来自多个患者的平均数据，因此本发明为每个患者提供更准确的起搏数据，以用于更新由植入式医疗设备的处理器实现的起搏算法。附加地，本公开还考虑了RV电极。此外，本发明持续适用于诸如锻炼、睡眠、恶化或改善心脏功能之类的状况。
在一个示例中，用于通过医疗设备系统的植入式医疗设备控制心脏再同步治疗(CRT)的递送的方法包括通过医疗设备系统的一个或多个处理器：控制植入式医疗设备根据A-V延迟或V-V延迟中的至少一者的不同值的序列来递送心室起搏；在根据该序列递送心室起搏期间，获取一个或多个电描记图，该一个或多个电描记图中的每一个电描记图来自由医疗设备系统的多个电极形成的多个向量中的相应一个向量；针对A-V延迟或V-V延迟中的至少一者的不同值中的每一个值，基于一个或多个电描记图确定QRS幅度或QRS面积中的至少一者；标识该序列的A-V延迟或 V-V延迟中的至少一者的值的相邻值之间的QRS幅度或QRS面积的目标变化；并且响应于对目标变化的标识，而控制植入式医疗设备以基于对目标变化的标识确定的A-V延迟或V-V延迟中的至少一者的值来递送心室起搏，以提供CRT。
在另一示例中，用于控制心脏再同步治疗(CRT)的递送的医疗设备系统包括治疗递送电路系统，该治疗递送电路系统被配置成向患者的心脏递送心室起搏；感测电路系统，该感测电路系统被配置成经由多个电极感测心脏的电活动；以及一个或多个处理器，该一个或多个处理器被配置成控制治疗递送电路系统根据A-V延迟或V-V延迟中的至少一者的不同值的序列来递送心室起搏；在根据该序列递送心室起搏期间，控制感测电路系统获取一个或多个电描记图，该一个或多个电描记图中的每一个电描记图来自由多个电极形成的多个向量中的相应一个向量；针对A-V延迟或V-V延迟中的至少一者的不同值中的每一个值，基于一个或多个电描记图确定QRS幅度或QRS面积中的至少一者；标识该序列的A-V延迟或 V-V延迟中的至少一者的值的相邻值之间的QRS幅度或QRS面积的目标变化；并且响应于对目标变化的标识，而控制治疗递送电路系统以基于对目标变化的标识而确定的A-V延迟或V-V延迟中的至少一者的值来递送心室起搏，以提供CRT。
在另一示例中，用于控制左心室融合起搏的递送的植入式医疗设备系统包括治疗递送电路系统，该治疗递送电路系统被配置成向患者的心脏递送左心室起搏；感测电路系统，该感测电路系统被配置成经由多个植入式电极感测心脏的电活动；以及一个或多个处理器，该一个或多个处理器被配置成控制治疗递送电路系统根据A-LV延迟的不同值的序列来递送左心室起搏；在根据该序列递送左心室起搏期间，控制感测电路系统获取多个电描记图，该电描记图中的每一个电描记图来自由多个电极形成的多个向量中的相应一个向量；从电描记图确定向量心电图；针对A-LV 延迟的不同值中的每一个值，基于向量心电图确定QRS幅度；标识该序列的A-LV延迟的值的相邻值之间的QRS幅度的减小，其中QRS幅度的减小指示在右心室和左心室之间发生融合；并且响应于对该减小的标识，控制治疗递送电路系统按照A-LV延迟的值的相邻值中的较短者来递送左心室起搏，以提供CRT。
在另一示例中，用于控制心脏再同步治疗(CRT)的递送的系统包括：用于根据A-V延迟或V-V延迟中的至少一者的不同值的序列来递送心室起搏的装置；用于在根据该序列递送心室起搏期间获取一个或多个电描记图的装置，该一个或多个电描记图中的每一个电描记图来自由医疗设备系统的多个电极形成的多个向量中的相应一个向量；用于针对A-V延迟或V-V延迟中的至少一者的不同值中的每一个值基于该一个或多个电描记图来确定QRS幅度或QRS面积中的至少一者的装置；用于标识该序列的A-V延迟或V-V延迟中的至少一者的值的相邻值之间的QRS幅度或 QRS面积的目标变化的装置；以及用于响应于对目标变化的标识而按照基于对目标变化的标识而确定的A-V延迟或V-V延迟中的至少一者的值来递送心室起搏以提供CRT的装置。
在另一示例中，一种存储指令的非瞬态计算机可读介质，所述指令用于使得植入式医疗设备系统的处理器执行用于控制心脏再同步治疗(CRT)的递送的方法，该方法包括控制植入式医疗设备根据A-V延迟或V-V延迟中的至少一者的不同值的序列来递送心室起搏；在根据该序列递送心室起搏期间，获取一个或多个电描记图，该一个或多个电描记图中的每一个电描记图来自由医疗设备系统的多个电极形成的多个向量中的相应一个向量；针对A-V延迟或V-V延迟中的至少一者的不同值中的每一个值，基于一个或多个电描记图来确定QRS幅度或QRS面积中的至少一者；标识该序列的A-V延迟或V-V延迟中的至少一者的值的相邻值之间的QRS 幅度或QRS面积的目标变化；响应于对目标变化的标识，而控制植入式医疗设备按照基于对目标变化的标识而确定的A-V延迟或V-V延迟中的至少一者的值来递送心室起搏，以提供CRT。
本发明内容旨在提供本公开中描述的主题的概览。并不旨在提供对在下面的所附附图和说明书内详细描述的方法和系统的排他的或穷尽的解释。在下面的所附附图和说明书中阐述了本公开的一个或多个方面的细节。
附图说明
在下面的所附附图和说明书中阐述了本公开的一个或多个示例的细节。通过说明书和附图以及权利要求书，本公开的其他特征、目标、以及优点将变得显而易见。
图1是示出示例医疗设备系统的概念图，该医疗设备系统包括结合患者的植入式医疗设备和耦合到该医疗设备的一个或多个外部设备；
图2是在患者心脏中的示出了可以根据按照本公开的一些示例获取的电描记图的左心室引线和右心室引线的一部分的概念图；
图3是示出了图1的植入式医疗设备和一组示例引线的概念图；
图4是示出了可与图1的医疗设备系统一起使用的另一组示例引线的概念图；
图5是描绘了图1的医疗设备的示例配置的示意图；
图6是示出包括图1的植入式医疗设备和经由网络耦合到医疗设备的一个或多个外部设备的示例系统的框图；
图7A-7C是在仅RV起搏期间使用不同方法按照不同的AV 延迟检测右心室激活的图解说明；
图8是在按照不同A-LV延迟的LV起搏期间的ECG、VCG 和D-VCG的图解说明；
图9是从用于无应答患者、错配应答患者、以及匹配应答患者的植入式医疗设备的电极中获取的D-QRS(设备-QRS)幅度、QRS幅度、 D-QRS面积、QRS面积、收缩压和LVdP/dt最大的图解说明；
图10A-10D是VCG或D-VCG导出的指示导致高LV收缩压的AV延迟的QRS面积的图解说明；
图11是从三维VCG或二维D-VCG导出的QRS幅度的进程的图解说明；
图12A-12D是对具有起搏A-V延迟的设置的血液动力学响应的图解说明，该起搏A-V延迟等于根据方法A-RV视觉、A-RVEGMV、A-RVVCG、 A-RVaCRT和A-QRS起始确定的患者特定A-V延迟；
图13是示出了用于递送CRT的示例技术的流程图；以及
图14是示出了用于确定A-LV延迟的更新值并根据A-LV延迟的更新值递送LV融合起搏的示例技术的流程图。
具体实施方式
通常，本公开描述了与控制向患者递送心脏再同步治疗(CRT) 相关的示例技术。例如，植入式医疗设备(IMD)或外部计算设备的一个或多个处理器可以通过根据变化的延迟递送CRT并确定QRS波群的面积或幅度发生变化的延迟的值来为患者确定适当的A-V或V-V延迟。该适当延迟的确定可以周期性地发生和/或响应于患者状态或另一事件的变化而发生。在一些示例中，发生这种变化的A-V或V-V延迟的值可以近似于A-V 或V-V间期的患者特定值，并且进一步可以解释CRT的递送和起搏心室的激活之间的等待时段。植入式医疗设备或外部计算设备的存储器可以随后存储所确定的适当A-V或V-V延迟的值，至少直到适当延迟的另一更新值被确定。
尽管可以使用一些其他技术(诸如，不同的超声心动图测量、侵入性血液动力学测量(dP/dt、搏出功)、手指光电容积描记术、和峰值心内膜加速度)来确定适当的A-V或V-V延迟，但大多数这种方法耗费时间和资源并且经受大的测量变异性。除最后一种技术之外，通常在门诊访问期间执行测量。尽管CRT中的大多数大型临床试验都结合了某种方式的 AV延迟确定，但缺乏支持其优于经验A-V延迟的确切的数据。例如，超声心动图测量的限制是它们通常可以在处于完全休息的卧式位置的患者身上执行，尽管这种测量在更高的身体活动状况下可能更有用。此外，大多数这种技术耗费时间和资源并且经受大的测量变异性，导致许多临床医生将CRT设备设置保持在标称值(“开箱即用”)。
在一些示例技术中，可以准确地从向量心电图确定患者特定 A-V和/或V-V延迟。心电向量描记法(VCG)是心脏中存在的电力的三维表示，并且因此可以提供在融合或双心室(BiV)起搏期间的再同步程度的准确说明。这种三维VCG可以从体表ECG(诸如，传统的12引线ECG) 导出。然而，在诊所或医院环境之外为患者配备12引线ECG可能是不切实际的。
在一些情况下，出于一些目的，从植入式设备导出的二维向量环(“D-VCG”)可近似VCG。例如，可以从VCG或D-VCG提取可以提供血液动力学效果的期望改善的患者特定A-V延迟。动物研究显示，体表VCG可以通过二维VCG来近似，该二维VCG根据从心内起搏电极获得的电描记图导出(例如，D-VCG)。因此，在一些情况下，除了基于三维 VCG做出确定之外或替代基于三维VCG做出确定，提供用于基于从植入式医疗设备的组件导出的D-VCG来持续的、动态地确定患者特定A-V和/ 或V-V延迟的技术可能是有利的。此外，本文描述的技术可以为个体患者提供更准确的起搏数据，因为不依赖来自多个患者的平均数据用于更新在起搏中使用的A-V或V-V延迟，并且本文描述的技术可以持续适用于诸如锻炼、睡眠、恶化或改善的心脏功能之类的状况。
在一些示例中，VCG或D-VCG可以表示由根据起搏的A-V 或V-V延迟递送CRT导致的QRS波群。在根据本文描述的技术递送CRT 期间，例如植入式医疗设备的一个或多个处理器可以确定已经过了当前时间段或者已经发生指示患者状态变化的事件，并且进入测试阶段以确定更新的A-V或V-V延迟。处理电路系统可随后通过将植入式医疗设备的两个双极电描记图(EGM)相对于彼此进行绘制来构建二维D-VCG。例如，如下面参考图2所描述的，可以通过从LV引线上的近侧(P4)电极的单极 EGM中减去来自右心室(RV)环的单极EGM信号来获取D-VCG的第一双极EGM。可以通过从LV引线的远侧(D1)电极的单极EGM中减去相同RV环的单极EGM信号来获取第二双极引线。如此导出的每个EGM可以表示由按照对应的A-V或V-V延迟来递送CRT而导致的QRS波群。如下面所描述的，由如此获得的EGM所表示的QRS波群可以以一种或多种方式(例如，通过形成VCG、或D-VCG或EGMV)相对于彼此进行分析，以确定患者特定A-V或V-V延迟。
例如，为了确定患者特定A-V延迟，可以根据一定范围的起搏A-V延迟来递送起搏脉冲，并且可以从患者对每个起搏A-V延迟的应答导出VCG或D-VCG。在一些这种示例中，由VCG或D-VCG所表示的QRS 波群的最小面积或中值幅度可以预测准确反映非起搏心室的固有激活的患者特定A-V延迟。正如Prinzen等人所观察到的(参见2016年2月2日发布的授予Prinzen等人的并转让给本发明的受让人的美国专利号9,248,294 B2的图1，其公开内容通过引用以其整体并入本文)，最佳血流动力学响应(“VTILVOT”)和最生理的收缩模式(例如，间隔收缩期预拉伸(SPS) +反弹拉伸(SRS)的最小值)发生在VCG环上的QRS波群的三维面积(QRSV面积)是最小的AV间期和VV间期处。最接近介于LV和左束支传导阻滞(“LBBB”)之间一半的值的最小(QRS面积)和QRS幅度(QRS 幅度)已经显示预测导致一些患者的最大血液动力学改善的A-V延迟。
在其他这种示例中，可以通过分析由在根据顺序地改变(例如，增加)持续时间的起搏A-V延迟来递送CRT期间的D-VCG所反映的 QRS波群的幅度来确定患者特定A-V延迟。QRS波群的QRS幅度从与一个或多个较短起搏A-V延迟对应的QRS幅度保持不变的最长起搏A-V延迟反映了非起搏心室的固有心室激活的起始，并且可以与增加的LV dP/dt最大对应。因为期望起搏心室的激活与非起搏心室的固有激活的融合，所以处理电路系统选择该A-V延迟以用于在后续的时间段期间内递送CRT。
在被配置成递送CRT的一些医疗设备中，可以周期性地调整递送CRT的A-V延迟，以实现更有效的生理起搏并改善患者的血液动力。例如，心室动作的充分融合通过使心室的激活同步导致患者结果改善，从而增加起搏心室的收缩压或压力增加的最大速率(LVdP/dt最大)。在下面进一步详细描述融合起搏和双心室起搏。虽然起搏刺激可以是起搏脉冲或连续时间信号，但是为了便于描述，起搏刺激在本文中主要被称为起搏脉冲。
基于融合的CRT(在本文中也被称为融合起搏)对于恢复患者心脏的去极化序列可能是有用的，该去极化序列在具有保持的固有心房- 心室(AV)传导的患者中可由于心室功能障碍而不规则。在融合起搏配置中，医疗设备向心室中的一个(而不是另一个)递送一个或多个融合起搏脉冲。特别地，医疗设备将一个或多个融合起搏脉冲递送到稍后收缩的心室(V2)，以便预激发V2并使V2的去极化与更早收缩的心室(V1)的去极化同步。V2的心室激活可以与可归因于心脏的固有传导的V1的心室激活“融合”(或“合并”)。以此方式，固有和起搏诱导的激发波前可以融合在一起，使得V2的去极化与V1的去极化再同步。
医疗设备可以被配置成根据融合起搏间期来将融合起搏脉冲递送到V2，该融合起搏间期指示相对于心房起搏或感测事件的融合起搏脉冲应该被递送到V2的时间。心房感测事件可以是，例如，感知的电心脏信号的P波，并且心房起搏事件可以是，例如，刺激被递送到心房的时间。
在一些示例中，右心室(RV)可以是V1，并且左心室(LV) 可以是V2。在其他示例中，LV可以是V1，而RV可以是V2。虽然本公开主要涉及第一去极化心室V1是RV并且稍后去极化心室V2是LV的示例，但是本文描述的用于提供CRT的设备、系统、技术也可以应用于第一去极化心室V1是LV并且稍后去极化心室V2是RV的示例。
在一些融合起搏技术中，在基于V1的固有去极化而确定的融合起搏间期期满时递送到V2的起搏脉冲(V2P)，该V1的固有去极化可以由心室激活的感测(V1S)来指示。可以通过例如感知的电心脏信号的 R波来指示心室激活。在Burnes等人的美国专利号7,181,284中描述了将 V2起搏脉冲(V2P)的递送定时到V1的固有去极化的融合起搏技术的示例，该专利标题为“能量有效的、基于心房的双心室融合起搏的装置和方法 (APPARATUS AND METHODSOF ENERGY EFFICIENT, ATRIAL-BASED BI-VENTRICULAR FUSION-PACING)”，并且该专利在2007年2月20日发布。Burnes等人的美国专利号7,181,284通过引用以其整体并入于此。
在Burnes等人的美国专利号7,181,284所公开的一个示例中，在心房起搏或感测事件(AP/S)之后的预定时间段递送到V2的起搏脉冲 (V2P)，其中预定时间段基本上等于心房起搏或感测事件(AP/S)与至少一个前一心动周期的V1感测事件(V1S)之间的持续时间减少被称为预激发间期(PEI)的持续时间。因此，可用于确定融合起搏间期(AP/S-V2P) 的一个示例等式如下：
方程(1)AP/S-V2P＝(AP/S-V1S)–PEI
心动周期可以包括例如一个心跳的开始到下一个心跳之间的时间。心房起搏或感测事件(AP/S)与V1感测事件(V1S)之间的持续时间可以是，例如，从患者的心房到心脏的第一收缩心室的固有AV传导时间的测量。PEI可以指示V2起搏脉冲在V1感测事件之前以便实现V1和 V2的机电性能的融合(例如，V2的激活的等待时间)的时间量。也就是说，PEI可以指示从预激发V2所需的V2起搏脉冲的递送开始使得V1和 V2的机电性能合并为融合事件的时间量。在一些示例中，PEI由递送起搏治疗的医疗设备例如基于确定的固有传导时间来自动确定，而在其他示例中，PEI可以由临床医生预先确定。在一些示例中，PEI是编程值(例如，大约一毫秒(ms)到大约250ms或更多(诸如大约100ms到大约200ms)、或大约10ms到大约40ms)或者是适应值，诸如，测量的固有A-V2传导间期或测得的固有A-A周期长度的约10％。
PEI的大小可以基于以下各项而不同：可以基于患者的生理状况(例如，缺血状态、心肌梗塞状态等)而改变的各种因素(诸如，患者的心率、患者心脏的动态生理传导状态)，以及与治疗系统相关的因素 (诸如，治疗系统的引线的感测电极的位置、治疗系统的起搏电极的位置、以及医疗设备的内部电路系统处理延迟)。
在用于确定递送CRT的适当A-V延迟的一些其它示例技术 (诸如，在没有起搏的情况下直接测量A-V间期的那些技术)中，适当的 A-V延迟可能必须考虑如上所示的PEI。相反，为了根据本文描述的技术(例如，使用D-VCG)确定适当的A-V延迟，执行起搏并且顺序地改变(例如，延长)起搏A-V延迟，以检测固有非起搏心室贡献的起始。以此方式检测固有非起搏心室贡献的起始是基于实际测得的激活变化而不是预测值。以此方式，本文描述的技术可以直接测量时刻(moment)融合，无论是否存在LV等待时间。此外，与一些其他示例技术不同，基于D-VCG确定适当的A-V延迟与引线的放置无关。例如，研究显示，在RV流出道(RVOT) 中放置非起搏RV引线不会影响使用D-VCG所确定的A-V延迟的值。因此，本文描述的用于确定用于CRT的适当A-V延迟的技术有利地可以比其他已知技术更稳健并且更不易受混淆因素的影响。
本文描述的技术对于选择用于递送CRT的起搏电极的适当位置也是有用的。在测量D-VCG和优化V-V和A-V间期的过程期间，虽然通常优选使用未正被用来测量D-VCG的电极来起搏，但是可以替换其他电极配置。例如，如果植入式医疗设备包括除颤能力，则被用来测量D-VCG 的一个或多个电极可以是除颤电极。在一些示例中，如果足够数量的电极是可用的，则临床医生可能能够选择采用哪些电极来执行各种功能。例如，在植入式医疗设备的初始植入期间，可以利用位于不同部位处的相关RV 和LV电极来执行迭代地确定适当的A-V延迟。基于该结果，临床医生可以为初始植入选择一组优选的位置。
随着电极的数量和位置的增加，也可能存在对用于起搏的电极的选择在植入之后也可调整的情况。在这种情况下，与初始植入一样，也可以执行将本文中的方法迭代应用到可用的起搏电极配置。在这种示例中，临床医生可能希望查看可用的各种电极配置的结果，并且独立地确定采用哪种配置。然而，在其他示例中，植入式医疗设备本身可以周期性地测试可用电极配置，并且自动推荐优选配置或自动选择优选配置。
图1示出了根据本发明的某些示例的装置和方法的示例医疗设备系统8与患者18结合的环境。本发明可以与植入式医疗设备(IMD) 14一起使用，该IMD可以是起搏器，展示为植入患者18体内。连接到IMD 14的是一个或多个引线(例如，诸如图2-4中所示的)，该一个或多个引线延伸到心脏10中，并且包括在其远端处的递送刺激脉冲并且还感测心内或心外膜信号的一个或多个电极。如在起搏器领域中众所周知的，感测信号可以由起搏器接收、被数字化并存储在存储器中，以便稍后传输到外部设备；替代地，它们可以直接下载到外部编程器设备。同样地，位于IMD 14 的引线上或以其他方式与IMD 14相关联的一个或多个传感器可以产生要被数字化和存储的信号。如所示的，收发器1可以是如起搏器领域中使用的传统编程器。当编程器已接收到来自起搏器的数据时，编程器可以将数据传递到处理器4，处理器4进而可以将数据输出到输入/输出设备5，以上所有过程都是以众所周知的方式执行。
收发器1、处理器4、和输入/输出设备5可以实现在单个设备(例如图4和图5的外部编程器26)中，或在多个共同定位或联网设备中。用户(诸如，医生、技术人员、或其他临床医生)可与外部编程器26 交互，以与IMD 14通信。例如，用户可与外部编程器26交互以从IMD14 检索生理或诊断信息。用户还可以与外部编程器26进行交互以对IMD 14 进行编程，例如选择用于IMD的操作参数的值。收发器1可以使用本领域已知的任何技术经由无线通信促进与IMD 14的通信。通信技术的示例可以包括，例如，包括射频(RF)遥测，该RF遥测可以是根据蓝牙、WiFi、或医疗植入通信服务(MICS)经由天线建立的RF链路，但是也可以构想其他技术。
医疗设备系统8是医疗设备系统的示例，其被配置成实现本文描述的用于控制向患者18的心脏10递送CRT的示例技术。IMD 14可以是植入的多通道心脏起搏器、植入式心脏复律除颤器(ICD)、植入式脉冲发生器(IPG)、无引线(例如，心内)起搏器、血管外起搏器和/或ICD，或者用于恢复心房腔室和心室腔室的A-V同步收缩以及右心室和左心室的同时或顺序激活的其他IMD或IMD的组合。
IMD 14被配置成向心脏10提供CRT。在一些示例中，作为 CRT的一部分，IMD 14被配置成将融合起搏递送至心脏10和将双心室起搏递送至心脏10中的至少一者。在融合起搏的一些示例中，IMD 14可以向心脏10的左心室(LV)递送起搏刺激(例如，起搏脉冲)，其中起搏刺激被计时，使得影响LV的诱发去极化与心脏10的右心室(RV)的固有去极化相融合，导致心室再同步。以此方式，递送至LV的起搏脉冲可预激发传导延迟的LV并有助于使LV的激活与来自固有传导的RV的激活相融合。LV和RV的去极化的融合可以导致LV与RV的同步激活和收缩。在本文描述的示例中，融合起搏配置可以被称为“左心室”起搏。然而，应该理解的是，在所描述的任何示例中，融合起搏配置还可以包括右心室起搏。
在一些示例中，当IMD 14处于双心室起搏配置时，IMD 14 可以以例如基于所选择的或所确定的V-V延迟来使RV和LV的激活和收缩同步的方式来向RV递送起搏刺激(例如，起搏脉冲)并且向LV递送起搏刺激。
在一些示例中，由IMD 14提供的CRT对于维持具有传导功能障碍的患者18体内的心律而言是有用的，这可能在心脏10的自然电激活系统被破坏时起作用。人类心脏10的自然电激活系统涉及若干连续传导路径，该若干连续传导路径开始于窦房(SA)结，并继续通过巴赫曼 (Bachmann)束的心房传导路径以及心房水平处的结间束，之后是房室(AV) 结、希氏(His)共同束、右束支和左束支，并且经由浦肯野(Purkinje) 纤维网络最终分布至远侧心肌末端。
在正常的电激活序列中，心动周期开始于在右心房(RA)壁中的SA结处生成去极化波。去极化波传输通过巴赫曼束的心房传导路径和心房水平处的结间束进入左心房(LA)隔膜中。当心房去极化波已分别到达AV结、心房隔膜以及右心房和左心房的最远的壁时，心房可作为电激活的结果而收缩。总合的右心房和左心房去极化波表现为电心脏信号(诸如，心脏EGM或ECG)的PQRST波群的P波。当经过位于RA和/或LA 上或附近的一对单极或双极起搏/感测电极之间的心房去极化波的幅度超过阈值时，将其检测为感知的P波。感知的P波还可以被称为心房感测事件或RA感测事件(RAS)。类似地，在LA中感知的P波可被称为心房感测事件或LA感测事件(LAS)。
在心房收缩期间或之后，AV结在心室内隔膜中的希氏(His) 束之下向下分布去极化波。去极化波可行进至心脏10的心尖区域并随后向上地通过浦肯野纤维网络。总合的右心室和左心室去极化波和伴随去极化心肌的复极化的后续T波可表现为PQRST心动周期波群的QRST部分。当经过位于RA和/或LA上或附近的单极或双极起搏/感测电极对之间的QRS心室去极化波的幅度超过阈值时，由IMD 14将其检测为感知的R波。在特定情况下，感知的R波还可以被称为心室感测事件、RV感测事件(RVS)、或LV感测事件(LVS)，这取决于例如引线中的一个或多个引线的电极被配置成在哪个心室中或靠近哪个心室感测。
一些患者(诸如，患有充血性心力衰竭或心肌病的患者)可能具有左心室功能障碍，由此通过心脏10的正常电激活序列在LV内受损。在患有左心室功能障碍的患者中，通过患者心脏的正常电激活序列被破坏。例如，患者可能经历心房内传导缺陷，诸如，心房内阻滞。心房内阻滞是心房激活由于RA到LA之间的传导延迟而被延迟的状况。
作为另一示例，患有左心室功能障碍的患者可能经历室间传导缺陷，诸如，左束支阻滞(LBBB)和/或右束支阻滞(RBBB)。在LBBB 和RBBB中，激活信号不以正常方式分别沿右束支或左束支传导。因此，在患有束支阻滞的患者中，RV或LV的激活相对于另一个心室被延迟，使得右心室和左心室的去极化之间的不同步。可通过由于激活遍历心室传导路径的增加的时间而加宽的QRS波群来标识心室异步。异步可源自沿希氏束、右束支和左束支或在更末梢的浦肯野末端处的传导缺陷。典型的心室内峰到峰异步可从大约80毫秒(ms)至大约200ms或更长时间的范围。然而，在正在经历RBBB和LBBB的患者中，QRS波群可远超正常范围而加宽至更宽的范围，例如大约120ms至大约250ms或更大。
由IMD 14递送的CRT可通过恢复心脏10的一个或多个腔室的同步去极化和收缩来帮助减轻心力衰竭状况。在一些情况下，本文所描述的心脏10的融合起搏或其他CRT通过改善RV和LV去极化和收缩的同步性来增强患者的心搏量。
包括去极化-复极化序列的心脏10的心动周期的持续时间可以根据患者18的各种生理因素(诸如，心率)而改变。随着患者18的心率改变，在融合起搏治疗期间将起搏脉冲递送到LV(LVP)的计时或在双心室起搏治疗期间将起搏脉冲递送到RV(RVP)和LV(LVP)的计时可改变。对应地，当IMD 14向心脏10递送融合起搏时，IMD 14周期性地调整递送CRT的A-V延迟以便在导致LV和RV的去极化的融合的时间处维持LV起搏脉冲(LVP)的递送可能是有用的。在一些示例中，IMD 14可以以预定间期(诸如，每分钟一次、每小时一次或半连续地)确定用于融合起搏的更新的A-V延迟，但是也可以使用其他间期。附加地或替代地， IMD 14可以基于检测到的超过阈值的心率变化来确定用于融合起搏的更新的A-V延迟，该检测到的心率变化可以指示患者的睡眠或锻炼状态。在这两个示例中，可以基于根据从例如耦合到IMD 14的一个或多个引线中的非起搏电极记录的单极电描记图导出的D-VCG来确定更新的A-V延迟，如上所描述的。
在一些示例中，IMD 14还提供除颤治疗和/或心脏复律治疗。 IMD 14可检测心脏10的心律失常(诸如，心室的纤颤)，并以电击的形式向心脏10递送除颤治疗。在一些示例中，IMD 14可被编程成递送渐进的治疗(例如，具有增加能量水平的电击)，直到心脏10的纤颤停止为止。在IMD 14提供除颤治疗和/或心脏复律治疗的示例中，IMD 14可通过采用本领域已知的任何一种或多种纤颤检测技术来检测纤颤。
图2是可以耦合到图1的IMD 14并定位在心脏10中的左心室引线11和右心室引线9的一部分的概念图。在该示例中，来自非起搏电极的可用信号包括RV环电极135、LV引线11上的近侧(P4)电极19和 LV引线11上的远侧(D1)电极82的单极EGM。用于这些单极EGM中的每一个的另一电极可以是IMD 14的罐式壳体电极20(图3)，或者除颤线圈电极(例如，RV引线9上的电极66)。
例如，IMD 14和/或处理器4(图1)的一个或多个处理器可以通过从引线11上的电极19的单极EGM中减去来自引线9的电极135 的单极EGM信号来计算双极EGM A，以及通过从LV引线11的电极82 的单极EGM中减去引线9的电极135的单极EGM信号来计算双极EGM B。一个或多个处理器可以通过将EGM A和EGM B相对于彼此进行绘制来构建二维D-VCG。在该示例中，电极21和81是起搏电极。
在由本发明人进行的并在下面更详细地描述的实验中，使用在MATLAB R2010b(MathWorks，Natick，MA)中编程的软件来分析D-VCG，并且可以通过由例如IMD 14和/或处理器4的一个或多个处理器执行的任何类似软件来分析D-VCG。在这种示例中，空间中的最大QRS向量的大小和方向可以表示为幅度和角度。尽管本文描述的技术主要被描述为涉及二维D-VCG，但是可以附加地或替代地使用三维VCG。例如，可以在临床医生访问期间从ECG导出三维VCG，作为使用二维D-VCG获得的A-V和/或V-V延迟值的补充或确认。在任一情况下，可附加地或替代地计算表示 QRS波群的QRS环的面积(“QRS面积”)。
当向量指向后方(负方位角)或者在D-VCG的情况下，向量指向RV环电极135时，QRS幅度被定义为负。在三维VCG的示例中，可以使用以下等式从三个正交轴X、Y和Z中的QRS波群的开始到结束的曲线下面积计算QRS环的面积：
等式(2) QRS面积 ＝ (QRS面积,x2+QRS面积,y2+QRS面积,z2)1/2
因为在D-VCG中，可以仅表示两个维度，角度在由单极EGM 形成的平面中表示并且使用以下等式进行面积计算：
等式(3)QRS面积＝(QRS面积,A2+QRS面积,B2).1/2
根据本文描述的技术，一个或多个处理器可以基于对QRS幅度和/或QRS面积的目标值的标识来确定用于递送双心室起搏或融合起搏的A-V和/或V-V延迟。例如，一个或多个处理器可以顺序地测试延迟的多个值，并且标识与QRS幅度或QRS面积的目标变化、或QRS面积的最小值对应的延迟的值。在顺序地测试较长的延迟的情况下，目标变化可以是减小，并且所标识的值可以是减小之前的延迟的最长值，或者是发生减小的相邻值中的较短者。出于本发明的目的，可以通过定义两个A-V延迟 (例如，A-RV和A-LV)或者通过定义一个A-V延迟和V-V延迟来实现 A-V延迟和V-V延迟的调整。在下文中，A-V和V-V延迟的调整应理解为包括任一种方法。
本文描述的技术可以利用在双心室或融合CRT模式下操作的IMD来执行。在左心室融合起搏的情况下，一个或多个处理器可以测量 RA到RV传导时间，而不是如双心室起搏的情况借助于RA-RV起搏间期来控制RA到RV传导时间。测得的RA-RV间期将用于允许设备顺序地扫描约为测量的RA-RV间期的可用A-LV间期。
图3是示出医疗设备系统8的一个示例配置的IMD 14和引线16、32和52的概念图。心内膜引线16、32和52将IMD 14分别与RA 42、 RV36和LV40连接。每个引线包括电导体和起搏/感测电极。远端中性 (indifferent)罐式电极20被形成为IMD 14的壳体的外表面的一部分。如下面进一步描述的，起搏/感测电极以及远端中性罐式电极20(IND_CAN 电极)可选择性地被采用为提供多个单极和双极起搏/感测电极组合，以用于起搏和感测功能。在左心脏腔室和右心脏腔室中或者在左心脏腔室和右心脏腔室周围的所描绘的位置也仅仅是示例性的。此外，可以使用其他引线和起搏/感测电极来代替所描绘的引线和起搏/感测电极，其适于被放置在 RA 42、LA 38、RV 36和LV 40上或在RA 42、LA 38、RV 36和LV 40中或相对于RA 42、LA 38、RV 36和LV 40的电极部位处。
心内膜RV引线32穿过静脉进入心脏10的RA 42，并且RV 引线32的远端通过附连机构41被附连到RV壁。心内膜RV引线32形成有装配到IPG连接器块12的双极孔中的直插式(in-line)连接器34，该直插式连接器34耦合到引线体内的电绝缘导体并与其上的电极连接。在采用图2的电极配置的情况下，引线32将携载电极135和132。可提供附加电极，如下面结合图4所讨论的。
使用引线16，借助于远侧尖端RA起搏/感测电极17和近侧环形RA起搏/感测电极21来影响心房起搏脉冲的递送和心房感测事件的感测，其中近侧环形RA起搏/感测电极21用作中性电极(IND_RA)。心内膜RV引线16形成有装配到IPG连接器块12的双极孔中的直插式连接器 13，该直插式连接器13耦合到引线体内的电绝缘导体并与其上的电极连接。
引线52可以是穿过右心房、通过冠状窦并进入心脏大静脉的多电极心内膜引线。在采用Prinzen等人的美国专利号9,248,294的图2的电极配置来确定D-VCG的情况下，引线52将携载电极19、21、81、82、以及电极44和46(如果存在的话)(均在美国专利号9,248,294的图2中展示)。可提供附加电极，如下面结合图4所讨论的。心内膜RV引线52 形成有装配到IPG连接器块12的双极孔中的直插式连接器54，该直插式连接器54耦合到引线体内的电绝缘导体并与其上的电极连接。
还在图3中描绘的是可选的RV传感器53和可选的LV传感器57，每个传感器可包括本领域已知的各种传感器中的一个或多个。虽然 RV传感器53和/或57(如果存在的话)优选地包括绝对压力传感器，但是可以使用其他压力传感器。附加地或替代地，传感器53和57可包括加速度计、阻抗电极、饱和氧传感器、pH传感器等。当然，这种传感器必须呈现出生物相容性和可靠性，以用于长期使用。另外，一个或多个传感器可以设置在IMD 14的壳体20中或IMD 14的壳体20上，诸如，图3中所描绘的传感器A、B或C。
在一些示例中，壳体20可以封围生成心脏起搏脉冲和除颤电击或心脏复律电击的治疗递送电路系统，以及用于监测患者心律的感测电路系统。在一些示例中，引线16、32和52还可以包括细长电极(例如电极66(图2))，该细长电极中的每一个可以采用线圈的形式。IMD 14可经由细长电极和壳体电极20的任意组合来将除颤脉冲递送至心脏10。细长电极也可用于向心脏10递送心脏复律脉冲。附加地，如上所描述的，这种细长电极可以用作单极感测或起搏配置中的中性电极。细长电极可由任何合适的导电材料制成，诸如但不限于铂、铂合金、或已知可用在植入式除颤电极中的其它材料。
图1-3中所展示的治疗系统8的配置是一个示例，并且不旨在限制。在其他示例中，代替图3中所展示的经静脉引线16、32和52的电极或者除了图3中所展示的经静脉引线16、32和52的电极之外，治疗系统可以包括血管外电极，诸如，皮下电极、胸骨下电极、心外膜电极和/ 或贴片电极。此外，IMD 14不需要被植入患者18体内。在IMD 16不植入患者18体内的示例中，IMD 14可经由经皮引线向心脏10递送除颤脉冲、起搏脉冲和其它治疗，该经皮引线穿过患者18的皮肤延伸到达在心脏10 内或心脏10外部的各位置。
在向心脏10提供电刺激治疗的医疗设备系统的其他示例中，治疗系统可包括耦合至IMD 14的任何合适数量的引线，且引线中的每一个可延伸至心脏10内或邻近心脏10的任何位置。例如，治疗系统可以包括双腔室设备而不是如图3中所示的三腔室设备。在双腔室配置的一个示例中，IMD 14电连接到单个引线，该单个引线包括LV 40内的刺激和感测电极以及RA 42内的感测和/或刺激电极。在双腔室配置的另一示例中，IMD 14连接到两个引线，该两个引线延伸到RA 42和LV 40中的相应一个中。
在一些示例中，代替耦合到延伸至心脏10的引线的IMD(如 IMD 14)或者除了耦合到延伸至心脏10的引线的IMD(如IMD 14)之外，医疗设备系统包括一个或多个无引线(例如，心内)起搏设备(LPD)。 LPD可以包括在壳体内的治疗递送电路系统和处理电路系统，该壳体被配置用于植入心脏10的腔室中的一个上或其内。在这种系统中，可以包括一个或多个LPD和/或耦合到一个或多个引线的IMD的一个或多个起搏设备可以通信以在心脏10的各个腔室中协调感测和起搏，以根据本文描述的技术提供CRT。起搏设备中的一个或多个和/或另一植入或外部医疗设备的处理电路系统和存储器可以提供用于控制CRT的递送的归因于本文的IMD 14的处理电路系统和存储器104的功能。
在一些示例中，RV 36和LV 40中的一个或两个上或其内的一个或多个LPD可以充当从设备以提供双心室或融合CRT。控制由LPD 递送起搏的计时的主设备可以是如图3中所展示的引线式(leaded)起搏器或ICD、血管外ICD或植入式心脏监测器，诸如，可从爱尔兰都柏林的美敦力(Medtronic)公司商购的REVEALTM或LINQTM可插入心脏监测器。主设备可以包括或耦合到电极，并且被配置成根据本文描述的技术获取一个或多个电描记图并且基于电描记图确定用于由LPD递送起搏的CRT参数。
图4是可以耦合到植入式医疗设备(诸如，IMD 14)的引线的替代布置的概念图，用于根据本文描述的技术获取电描记图并确定CRT 参数。心室引线510携载电极512、514和516。结合沿X轴的测量，例如，针对三维VCG，可以采用电极514和522。结合沿Y轴的测量，可以采用电极512和528。结合沿Z轴的测量(如果采用的话)，可以使用电极512 和522、523或525。可以使用电极524和526来执行左心室的感测和起搏，电极524和526可以采用紧密间隔的双极对的形式。可以使用电极516结合远端中性电极或结合引线510上的附加电极来执行右心室的感测和起搏。使用引线530和526上的电极532和534完成心房起搏和感测，电极532和534可以采用紧密间隔的双极对的形式。
其他起搏和感测配置可用于实现本文描述的技术。在2014 年2月5日提交的题为“用于无引线心脏再同步治疗的系统和方法 (SYSTEMS AND METHODS FOR LEADLESSCARDIAC RESYNCHRONIZATION THERAPY)”的并且转让给本公开的受让人的专利申请序列号14/173,288中公开了一个或多个示例，该专利的公开内容通过引用以其整体结合于此。在一些示例中，植入式医疗设备可以在胸骨下/ 胸骨后植入，如2013年5月6日提交的题为“具有植入式心脏除颤器系统和胸骨下无引线起搏设备的植入式医疗设备系统(IMPLANTABLEMEDICAL DEVICE SYSTEM HAVING IMPLANTABLE CARDIAC DEFIBRILLATOR SYSTEM ANDSUBSTERNAL LEADLESS PACING DEVICE)”的美国专利申请号61/819,946中所描述的，该专利通过引起以其整体被结合。在Bonner等人的并在2012年10月31日提交的题为“无引线起搏器系统(LEADLESS PACEMAKER SYSTEM)”的美国专利申请号13/665,492中、或在Bonner等人的并在2012年10月31日提交的题为“无引线起搏器系统(LEADLESS PACEMAKER SYSTEM)”的美国专利申请号13/665,601中描述了可以根据本文描述的技术例如作为从设备递送起搏的示例LPD。Bonner等人的美国专利号13/665,492和Bonner等人的美国专利号13/665,601两者均通过引用整体结合于此。
一个或多个示例涉及放置在左心室中并由皮下起搏设备控制的无引线起搏设备(LPD)。一个或多个实例涉及被植入在心脏腔室内或者胸骨下/胸骨后的LPD，如以下专利中所描述的：在2013年5月6日提交的并且题为“具有植入式心脏除颤器系统和胸骨后无引线起搏设备的植入式医疗设备系统(IMPLANTABLE MEDICAL DEVICE SYSTEM HAVINGIMPLANTABLE CARDIAC DEFIBRILLATOR SYSTEM AND SUBSTERNAL LEADLESS PACINGDEVICE)”的美国临时专利申请序列号61/819,946(代理人案卷号C0005682.USP1)(该专利通过引用以其整体并入本文)、在2013年5月6日提交的并且题为“将植入式医疗设备锚定在胸骨后空间内(ANCHORING AN IMPLANTABLE MEDICAL DEVICE WITHIN A SUBSTERNALSPACE)”的美国临时专利申请序列号61/ 820,024(代理人案卷号C0005684.USP1)、以及在2013年5月6日提交的并且题为“用于在胸骨后空间内植入医用电引线的系统和方法(SYSTEMS AND METHODS FOR IMPLANTING A MEDICAL ELECTRICAL LEAD WITHIN ASUBSTERNAL SPACE)”的美国临时专利申请序列号61/ 820,014(代理人案卷号C0005685.USP1)，以上所有的专利都通过引用并入本文。在2013年1月31日提交的美国专利申请序列号13/756,085中描述了LPD和皮下植入式心脏附连除颤器(SICD)(例如主设备)之间的通信，该专利的以其整体并入本文。
图5是描绘IMD 14的示例配置的示意图，其可以提供治疗的递送或生理输入信号处理。在所展示的示例中，IMD 14包括围绕基于微计算机的控制和计时系统102构建的系统架构，该系统架构在复杂和复杂性方面可以取决于其中结合的类型和功能特征而变化。基于微计算机的多腔室监测器/传感器控制和计时系统102的功能由存储在包括PROM和EEPROM的RAM和ROM中的固件和编程的软件算法控制，并且使用典型的微处理器核心架构的CPU、ALU等来实施。在一些示例中，可以在原位 (例如，在体内)修改这种固件和软件，并且操作特性可适用于特定情况或患者。医生或临床医生可以改变将使得这种算法的检测或应答的改变的一个或多个参数。可以改变离散值使得有利地改变所期望的软件例程，但是有时可以通过已知的任何合适手段用一组全新的操作软件代替现有的一组操作软件。基于微计算机的多腔室监测器/传感器控制和计时系统102还可以包括看门狗电路、DMA控制器、块移动器/读取器、CRC计算器、以及以本领域公知的方式通过在路径或树中的片上数据总线、地址总线、电源、时钟和控制信号线耦合在一起的其他特定逻辑电路系统。还应该理解的是，多腔室监测器/传感器100的控制和计时可以用专用电路硬件或状态机逻辑而不是编程的微计算机来完成。
IMD 14还可以包括输入信号处理电路系统108，以用于从与 IMD 14相关联的一个或多个传感器(诸如，机械、化学或代谢传感器)接收信号。在一些示例中，输入信号处理电路系统可以被配置成处理由这种传感器输出的血压和体积信号。输入信号处理电路系统还可以接收来自 IMD 14的引线(诸如，引线16、32、52)以及可选地连接到IMD 14的任何附加引线(诸如，一个或多个除颤引线)的输入。如在图5中进一步展示的，描绘了用于在治疗递送系统106和输入信号处理电路108的电路系统之间进行电连接的一组引线连接，并且这些引线连接到IMD 14。
IMD 14还可以包括患者接口电路系统，用于接收来自位于患者心脏腔室的特定部位处的传感器和起搏/感测电极的信号和/或递送刺激以导出心力衰竭参数或对心脏腔室的起搏治疗。患者接口电路系统因此包括可选地包括起搏和其他刺激治疗的刺激递送系统106和用于处理由传感器输出的血压和体积信号的生理输入信号处理电路108。出于说明本发明的这些实施例的可能用途的目的，描绘了用于在治疗递送系统106和输入信号处理电路108之间进行电连接的一组引线连接，以及被定位与RA、LA、 RV和LV操作上相关的起搏/感测电极组。
IMD 14还可以包括至少一个电信号放大器电路，用于放大、处理并且在一些情况下根据电感测信号或传感器输出信号的特性来检测感测事件。在提供双腔室或多部位或多腔室监测和/或起搏功能的多腔室监测器/传感器中的生理输入信号处理电路108包括多个心脏信号感测通道，以用于感测和处理来自相对于心脏腔室被定位的感测电极的心脏信号。每个这种通道通常包括用于检测特定心脏事件的感测放大器电路和用于向控制和计时系统102提供EGM信号的EGM放大器电路，以用于在上行链路传输中进行采样、数字化和存储或传输。心房和心室感测放大器包括信号处理级，以用于分别检测P波、R波或T波的发生，并向控制和计时系统102 提供A感测(ASENSE)、V感测(VSENSE)或T感测(TSENSE)事件信号。计时和控制系统102根据其特定操作系统来响应，以递送或修改起搏治疗(如果合适的话)，或累积用于上行链路遥测传输的数据或以任何合适的方式提供标记通道
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信号。另外，输入信号处理电路108包括至少一个生理传感器信号处理通道，以用于感测和处理从相对于心脏腔室或身体其他部位被定位的生理传感器的传感器导出信号。
遥测收发器124经由天线24和28从外部编程器26接收信号22和23以及向外部编程器26传输信号22和23。可以从外部编程器26接收关于设备设置的编程信息，包括用于由控制和计时系统102使用的软件。所接收的信息可以包括体现本文讨论的QRS面积或QRS幅度计算和CRT 参数确定方法的存储的编程信息的各部分，以及用于通过已知的任何合适的手段控制一般设备操作的控制参数。根据本文描述的技术对D-VCG分析的结果(例如，D-VCG参数和确定的A-V或V-V延迟)可以对应地传输到外部编程器26以供临床医生使用。
电力通常由电池136和稳压电源126提供。计时由系统时钟使用晶体振荡器131来控制。外部施加的磁体116可以与簧片开关130和相关联电路系统120结合使用，以使得能够如本领域所公知的接收近场遥测和/或暂时改变设备的操作。
可以采用活动传感器128和相关联电路系统118来向处理器 102提供允许其根据检测到的身体活动来调节起搏频率的信号。也可采用其他机械或化学传感器，例如，如以上结合图3所讨论的传感器47和53。
在一些示例中，IMD 14的一个或多个机械传感器可包括一个或多个加速度计。在一些示例中，这种加速度计可包括一个或多个三轴加速度计。由加速度计生成的信号可以指示例如患者18的总体身体运动，诸如，患者姿势或活动水平。无论加速度计的配置如何，输入信号处理电路 108都可以基于从其获得的信号确定患者参数值。IMD 14的加速度计可以产生信号并向输入信号处理电路108提供信号，以用于确定患者18在给定时间的姿势和活动水平。输入信号处理电路108随后可以使用所确定的姿势和活动水平来进一步确定患者18是醒着还是睡着了，并且如果确定患者 18是醒着的，则进一步确定患者18处于休息、正入睡还是正锻炼。如下面参考图12所描述的，由输入信号处理电路106确定的患者18的休息、睡眠和锻炼状态可以使得控制和计时系统102确定除了基于预定时间段的期满而确定的更新值之外的患者18的A-V或V-V延迟的更新值。
在IMD 14根据由控制和计时系统102确定的A-V或V-V延迟来递送起搏脉冲的示例中，治疗递送系统106可以包括计时器，以用于确定自紧接在前的起搏刺激的递送或固有去极化起与A-V或V-V延迟对应的时间段已经过去了。在特定计时器期满时，控制和计时系统102可以控制治疗递送系统106根据融合或双心室起搏配置向心脏10递送起搏刺激。例如，控制和计时系统102可生成触发信号，该触发信号触发治疗递送系统106输出起搏脉冲。
图6是展示了根据一个示例的系统140的框图，该系统140 包括经由网络144耦合到图1所示的IMD 14和外部编程器26的服务器152、存储库154、和一个或多个计算设备146A-146N。在该示例中，IMD 14使用遥测收发器124(图5)来经由第一无线连接与外部编程器26通信并经由第二无线连接与接入点142通信。在图6的示例中，接入点142、外部编程器26、服务器152以及计算设备146A-146N互连，并且能够通过网络144 彼此通信。在一些情况下，接入点142、外部编程器26、服务器152以及计算装置146A-146N中的一个或多个可以通过一种或多种无线连接被耦合到网络144。IMD 14、外部编程器26、服务器152以及计算设备146A-146N 各自可包括可执行各种功能和操作(诸如，在本文中所描述的那些)的一个或多个处理电路系统，诸如，一个或多个微处理器、DSP、ASIC、FPGA、可编程逻辑电路等。例如，计算设备146A-146N可以包括相应的处理电路系统148A-148N，如图6中所示的。
接入点142可包括经由各种连接(诸如电话拨号、数字用户线路(DSL)或电缆调制解调器连接)中的任一种连接到网络144的设备。在其他示例中，接入点142可通过不同形式的连接(包括有线或无线连接) 被耦合到网络144。在一些示例中，接入点142可以与外部编程器26和/ 或IMD 14通信。接入点142可以与患者14共同定位(例如，在与患者14 相同的房间内或在与患者14相同的部位内)，或者可以远离患者14定位。例如，接入点142可以是位于患者家中的家庭监测器，或者是便携式的以用于由患者14携带。
在操作期间，IMD 14可以收集、测量和存储各种形式的诊断数据。例如，如先前所描述的，IMD 14可以收集ECG和/或EGM信号，并确定不同的CRT配置和A-V和/或V-V延迟。在某些情况下，IMD 14可以直接分析收集的诊断数据并生成任何对应的报告或警报。然而，在一些情况下，IMD 14可以无线地或经由接入点142和网络110将诊断数据发送到外部编程器26、接入点142和/或服务器152，以用于远程处理和分析。
在一个示例中，服务器152可以包括用于从IMD 14和/或外部编程器26收集的信息的安全存储位点。在该示例中，网络144可以包括互联网网络；并且经训练的专业人员(诸如，临床医生)可以使用计算设备146A-146N来安全地访问服务器152上的存储数据。例如，经训练的专业人员可能需要输入用户名和密码以访问服务器152上存储的信息。在一个实施例中，服务器152可以是由明尼苏达州明尼阿波利斯市的美敦力 (Medtronic)公司提供的CareLink服务器。
在一些示例中，接入点142、服务器112或计算设备114中的一个或多个的处理电路系统和存储器(例如，处理电路系统118和服务器112的存储器)可以被配置成提供归属于IMD 14的控制和计时系统102 和存储器电路系统104的功能中的一些或全部。例如，这种处理器可以被配置成从IMD 14接收的电描记图中导出D-VCG或VCG，并使用本文描述的任何技术确定CRT参数，诸如，A-V和V-V延迟。这种处理器可以将确定的参数值提供给IMD 14以自动地或在临床医生批准时控制CRT。
实验结果
针对典型的VCG，理想地，将期望电极的完美三维取向。然而，在植入的起搏器引线的情况下，这很难实现。因此，由本发明人进行的实验研究了利用不同电极配置预测最佳A-V和V-V延迟。
为此目的，使用A-RV和A-LV延迟的不同组合来执行广泛的优化协议。这些不同的A-V延迟也提供了可变的V-V延迟。附加地，参考上面引用并结合的Prinzen等人的美国专利号9,248,294B2，可以看到这种配置的示例。
大约30-50％的患者没有经历来自CRT的显著效果。一部分没有经历显著效果或对CRT无应答的患者可归因于次优的房室(AV)计时。一些研究指示，通过使用通过将A-LV延迟编程等于所感知的或起搏的A-RV延迟的LV融合起搏，实现了CRT的最大益处。通过这样做，源自LV起搏部位和右束分支的波前最佳地相撞(collide)。在实验中，本发明人使用从植入的引线导出的数据(得到D-VCG)探索了患者特定设备优化的可能性。
在28名患者的CRT设备植入过程期间，在各种A-V延迟期间执行血液动力学测量和12引线ECG记录。另外，从植入的电极记录单极电描记图。最佳血液动力学响应被定义为LV收缩压(LVP收缩)的最大增加或LV压力升高的最大速率(LV dP/dt最大)的最大增加。根据实验数据，确定表面VCG和D-VCG导出的QRS面积(R＝0.74)和QRS幅度(R＝ 0.80)之间存在良好的一致性。VCG和D-VCG导出的QRS面积能够以合理的准确度预测导致最高的LV收缩压的A-V延迟。然而，导致最高LV dP /dt最大的A-V延迟的预测是差的，因为在大约三分之一的患者中，最高LV dP/dt最大发生在短的A-V延迟处。与具有短A-V延迟的仅LV起搏相比，显示未改变的QRS幅度的最长A-V延迟与心室激活的贡献的起始正对应。
从VCG或D-VCG导出的建立QRS面积的数据可以以合理的准确度预测导致最高的LV收缩压的A-V延迟，但不能预测具有最高LV dP/dt最大的A-V延迟。此外，可以使用VCG或D-VCG确定固有右心室激活的贡献的起始。
在CRT中，右心房的激活和心室中的一个或两个的刺激之间的时间延迟(A-V延迟)确定了有助于心搏量和心脏输出的LV充盈特性。另外，A-V延迟对固有传导与起搏激活波的融合量有影响。已经使用多种技术(诸如，不同的超声心动图测量、侵入性血液动力学测量(dP/dt，搏出功)、手指光电容积描记术和峰值心内膜加速度)来优化A-V延迟。除最后一种技术之外，通常在门诊访问期间执行测量。尽管CRT中的大多数大型的临床试验都结合了某种方式的A-V延迟优化，但缺乏支持其优于经验A-V延迟的确切数据。此外，大多数方法耗费时间和资源并且经受大的测量变异性。因此，许多临床医生将CRT设备设置保持在标称值(“开箱即用”)。
虽然单个A-V延迟优化可能是有价值的，但是可能更期望优选地以自动方式来定期优化。为此目的，已经开发了已经在植入式医疗设备中实现的算法。算法可以基于在固有激活期间测得的参数。这些算法中采用的参数可以基于来自一组患者的平均数据。采用针对一组患者平均的数据的算法忽略了在固有传导期间以及在起搏期间可能发生的个体差异。在从美敦力商购的植入式医疗设备(例如，CRT设备，诸如起搏器或ICD) 中采用的基于电描记图的adaptivCRTTM算法是提供几乎连续的自动优化并且能够实现LV起搏和BiV起搏两者的唯一方法。在LV起搏的情况下， A-LV延迟被设置为右心室激活的贡献的起始，因为固有激活波和源自起搏部位的激活波之间的最佳融合导致最大的血液动力学改善。
在他们的研究中，发明人探索了在心室起搏期间使用从植入的引线导出的数据用于患者特定设备优化的可能性，因为先前的研究指示了在VCG上的QRS向量反映了在各种A-V延迟期间的心室再同步的程度。心电向量描记法是心脏中存在的电力的三维表示，并且因此可以提供LV 或BiV起搏期间再同步量的有价值的描述。实验表明，最小QRS面积(QRS 面积)和最接近介于LV起搏和LBBB之间一半的值的QRS幅度(QRS幅度) 预测了导致患者的血流动力学改善最佳的A-V延迟设置。另外，在先前的动物研究中，体表VCG可以扩展到从心内起搏电极(D-VCG)获得的电描记图导出的VCG。
进一步的实验研究了1)是否可以使用D-VCG导出的QRS面积来确定提供最佳血液动力学效果的A-V延迟，以及2)如何从VCG中提取右心室的固有激活的患者特定起始。
研究人群包括患有I级适应症的参与CRT植入的28名连续患者，该I级适应症是根据ESC指南(纽约心脏病协会II级、III级或动态 IV级(尽管有足够的医学治疗)，在窦性节律中，伴有LBBB形态LVEF ≤35％并且QRS持续时间>120ms)的。所有患者均前瞻性地报名了这项多中心研究。在12引线ECG上出现≥4个室性早搏复波(PVC)并且出现中度至重度主动脉瓣狭窄的患者被排除在外。另外，所有参与者的年龄必须是在18和80岁之间，并且需要能够给予知情同意。
在整个过程中记录标准数字12引线ECG。所有参与者均经历常规CRT除颤器植入；全部采用四极LV引线。示例性的四极引线包括可从美敦力(Medtronic)获得的
Figure GDA0003668441810000301
PERFORMATM、可从波士顿科学(Boston Scientific)获得的ACUITYTM、可从美国圣保罗的圣犹达医疗 (St.Jude Medical)获得的并且用于该研究的QuartetTM Model 1458Q。在植入所有引线之后，经由股动脉将压力线引入LV腔并执行起搏协议(下面所描述的)。一旦完成起搏协议，就将引线连接到CRT设备并完成该过程。
通过侵入性LV压力测量评估对CRT的急性血液动力学响应。根据LV压力测量值，确定收缩压LV压力(LVP收缩)和LV压力升高的速率(LV dP/dt)曲线。在每次心跳确定LVP收缩和最大LV dP/dt(LV dP/dt 最大)并针对整个测量时段对LVP收缩和最大LV dP/dt(LV dP/dt最大)进行平均。利用0.014英寸压力传感器尖端经腔导丝(圣犹达医疗系统AB压力线(PressureWire)、CertusTM、RADI、圣犹达医疗(ST.JUDE MEDICAL)) 来执行LV压力测量。通过基线测量(AAI起搏)交替进行心室起搏测量。在每次转换之后，在没有任何室性早搏的情况下，使用至少10秒使压力稳定，在这之后，测量LV压力达至少10秒。为了标识具有LV dP/dt最大或 LVP收缩的最大增加的A-V延迟，将抛物线拟合到数据。
在心房超速起搏(即，比固有心率高10bpm)期间，执行按照不同的A-V延迟的BiV和仅LV起搏。编程的A-V延迟以步长30ms从非常短的A-V延迟(在30和50ms之间)增加到起搏ECG几乎类似于固有ECG(假性融合(pseudofusion))的A-V延迟。在每个心室起搏设置之前和之后，处于相同心率的AAI起搏用作基线。
以至少1000Hz的采样频率进行12引线ECG记录达至少10 秒。根据这些12引线ECG，使用Kors矩阵构建三维VCG。还通过将两个双极EGMS(例如，图2中所展示的A和B)相对于彼此地来构建二维D-VCG。 QRS面积和QRS幅度是根据VCG和D-VCG计算的，如上面参考图2所描述的。
为了获得仅LV起搏与固有右心室激活的融合，重要的是确定固有右心室激活的贡献的确切起始。在以不同的A-V延迟进行的仅RV 起搏期间视觉上确定每个个体患者的起始。指示RV的固有激活的贡献的 A-V延迟(在该A-V延迟处，12引线ECG的QRS波群的形状发生改变) 是心房和RV激活之间的延迟(A-RV视觉；图7A)。adaptivCRTTM算法使用将A-RV延迟估计为固有右心室激活(A-RVaCRT)的贡献的起始的公式：心房感测或起搏和RV感测之间的延迟(A-RV感测)被预先占据(pre-empt) 40ms或该量的70％，以较小者为准(图7B)。最后，固有心室激动的起始被评估为A-QRS起始：心房起搏尖峰与QRS的起始之间的间期(图7C)。
将连续变量表示为平均值±标准差，而将离散变量表示为计数(百分比)。通过皮尔逊(Pearson)相关性评估线性相关性。使用 Kruskal-Wallis和Wilcoxon秩和检验与Bonferroni校正来连续地测试不同患者组之间的可能差异。使用Friedman检验和Wilcoxon符号秩检验与 Bonferroni校正的组合来对不同方法进行统计学检验。双侧p值<0.05被认为具有统计学意义。使用IBM SPSS统计软件版本21(SPSS公司，芝加哥， IL)来执行统计分析。
在包括28名的患者中，25名患者完成了所有测量。发生了未能获取这三名患者的所有测量是由于早期停止，该早期停止是由于：一名患者的手术时间延长导致的背部疼痛、不能穿过一名患者的主动脉生物假体、以及一名患者的LV压力测量设备的技术问题。患者群体是典型的 CRT群体，其中大多数是男性，一半的患者患有缺血性心肌病、LVEF降低、和QRS持续时间延长。在手术过程中，考虑到所有设置，LV引线指向后侧壁，并且10％的患者是急性无应答者(LV dP/dt最大的最大变化≤10 ％)。
图7A-12D是该实验结果以及本文所描述的用于确定递送 CRT的A-V和/或V-V延迟的值的技术背后的操作原理的图解说明。例如，图7A-12D中的一些提供了基于D-VCG确定的A-V延迟与确定A-V延迟的其他方法的比较，并且展示了可以通过使用D-VCG来基于QRS幅度或者 QRS面积确定A-V延迟来获得的一些优点。尽管在图1的系统18和IMD 14 的背景内讨论了图7A-12D，但是参考这些附图所描述的特征不限于这些示例，而是可以适用于采用本文描述的技术的任何系统。
图7A-7C是在按照如由若干不同方法所确定的不同A-V延迟的仅LV起搏期间的右心室固有激活的图解说明。在图7A中，展示了对反映了按照不同AV延迟的仅RV起搏的12引线ECG的视觉分析(A-RV视觉)。在该示例中，首先根据40ms A-V延迟递送CRT。增加增量地递送CRT的 A-V延迟，直到观察到QRS波群形态的变化，因为产生QRS波群幅度的实质性变化的A-V延迟指示起搏脉冲和非起搏心室的固有激活的显著融合。在其他示例中，可以通过根据相对长的A-V延迟递送CRT并且递减A-V 延迟直到观察到QRS波群的形态的变化来执行该技术。在图7A的示例中， QRS形态的这种变化在大约140-150ms的A-V延迟处可见，指示RV的固有激活的贡献。在该示例中，根据大约150ms的A-V延迟递送CRT可以提供所递送的起搏脉冲与RV的固有激活的显著融合。如以上所描述的，确定A-V延迟的A-RV视觉方法可以导致血液动力学响应的显著改善，但是其对临床医生评估ECG的依赖限制了其对临床设置的适用性。因此，由 A-RV视觉确定的A-V延迟的～150ms值提供了用于对确定A-V延迟的其他方法(诸如，A-RVaCRT，A-QRS起始和从D-VCG导出的QRS幅度或QRS面积) 进行比较的基础。紧密接近由A-RV视觉确定的A-V延迟的方法可以提供所递送的起搏脉冲与RV的固有激活的融合类似程度，而导致比由A-RV视觉确定的A-V延迟更长的A-V延迟的方法可提供较小程度的融合。
在图7B的示例中，使用AdaptivCRTTM算法确定A-RV延迟的值，并将其与由A-RV视觉确定的～150ms值进行比较。AdaptivCRTTM算法使用将A-RV延迟估计为固有右心室激活(A-RVaCRT)的贡献的起始的公式。在诸如IMD 14之类的植入式医疗设备的背景下，该算法也可以体现为例如以非瞬态形式存储在IMD 14的存储器104中的C代码中。如图7B中所示的，AdaptivCRTTM算法用于确定心脏10的各个区域(包括右心室42 的心尖和RVOT)中的A-RV延迟。引线V1用于检测心房起搏和RV引线的EGM信号，该RV引线被放置在RVOT的RV 42中。使用AdaptiveCRT TM算法，通过将心房激活和RV感测之间的延迟预先占据40ms或采用该量的70％(以较小者为准)来确定A-RVaCRT。在该示例中，在RV 42的心尖处将A-RVaCRT确定为169ms，并且在RVOT处为158ms。因此，使用 AdaptiveCRTTM算法来确定A-V延迟至少部分地取决于部位，并且导致比利用A-RV视觉获得的A-V延迟值更长的A-V延迟值。
在图7C的示例中，使用A-QRS起始方法确定A-RV延迟的值，该A-QRS起始方法可以评估心房起搏尖峰和QRS波群的起始之间的间期。所有十二个ECG引线均用于确定心房起搏尖峰的位置以及QRS波群的起始，但是出于说明的目的，在图7C中仅显示引线V1。在该示例中，使用 A-QRS起始方法确定A-RV延迟导致A-RV延迟值为205ms，比A-RV视觉或 AdaptiveCRTTM算法确定的延迟明显更长。
图8是在LV起搏期间以不同A-LV延迟的ECG、VCG和D-VCG的图解说明。如ECG 170中所示，在LV起搏期间增加A-V延迟，引线V1在140ms的A-V延迟和170ms的A-V延迟之间从ECG170的正 QRS极性变为负QRS极性。这些变化可能是由于起搏LV波前与从右束支 (RBB)开始的固有激活波前之间的融合增加引起的。如参照VCG 172所示的，发生QRS向量的角度变化的A-V延迟与利用ECG 170观察到极性变化的A-V延迟对应，虽然利用VCG 172，这是通过LV起搏期间朝向前方延伸并且在LBBB期间朝向后方延伸的在～180°的角度变化中的向量环来展示的。类似地，从D-VCG提取的最大QRS向量的角度改变～180°。如图8中所展示的，D-VCG环174的形状类似于VCG环152，但更不规则并更窄。
图9是从用于无应答患者、错配应答患者、以及匹配应答患者的植入式医疗设备的电极中获取的D-QRS(设备-QRS)幅度、QRS幅度、 D-QRS面积、QRS面积、收缩压和LVdP/dt最大的图解说明；在整个群(cohort) 内，三个子组患者基于其对LV起搏的血流动力学响应被标识：无应答者 (LV起搏协议期间LV dP/dt最大增加≤10％(n＝7))；错配应答者，其中LV dP/dt最大增加>10％，但最高LV dP/dt最大出现在非常短的A-V延迟处并且在与最高LVP收缩不同的A-V延迟处(n＝8)；以及匹配应答者，其中LV dP/dt最大的最大增加发生在与最大LVP收缩相同的A-V延迟处(n＝10)。在所有三个示例中，在LV起搏期间与最低VCG和D-VCG-导出的QRS面积对应的A-V延迟即使在无应答者中也很好地预测了最高LVP收缩。由于'错配应答者'中的LVP收缩和LV dP/dt最大之间的错配，具有最低QRS面积的AV 延迟不能预测伴随最高LV dP/dt最大的AV延迟，因为最高LV dP/dt最大是在非常短的AV延迟处观察到的。
在应答者中，由A-RV视觉确定的RV激活的贡献的起始时刻与在LV起搏期间导致最高的LVP收缩的A-V延迟很好地匹配。重要的是， A-RV视觉与QRS幅度仍为正值的最长A-V延迟对应。因此，VCG导出的QRS 幅度也可用于发现心房激活与心室激活贡献起始之间的延迟(A-RVVCG)，特别是在转换非常陡峭时。
在BiV起搏协议期间，对于QRS面积和QRS幅度几乎没有观察到变化，尤其是，如所预期的，在具有比患者的A-RV视觉短的A-V延迟的起搏设置期间(图9行4和行6)。对于D-QRS面积和D-QRS幅度，按照比 A-RV视觉更长的A-V延迟也没有可观测的变化。
在尝试解释对LV起搏的不同血液动力学响应中，比较了三个不同受试者组的基线特性。观察到匹配应答者组具有比无应答者组低的基线LVEF和LV dP/dt最大。此外，对于无应答者患者，存在朝向较低基线 QRS面积的趋势(与错配应答者组相比P＝0.06；与匹配应答者组相比P＝0.10)。错配和匹配应答者组之间唯一观察到的差异是在错配应答者组中缺乏患有缺血性心肌病(ICM)的患者，而在匹配应答者组中70％的患者具有ICM。
图10A-10D是VCG或D-VCG导出的指示导致高LV收缩压的A-V延迟的QRS面积的图解说明。总体而言，在整个LV起搏协议中，表面VCG和D-VCG导出的QRS面积(R＝0.74)与QRS幅度(R＝0.80)之间存在良好的一致性。VCG或D-VCG导出的QRS面积能够以合理的准确度预测导致最高LV收缩压的AV延迟(图10A和10C)，但不能预测导致最高LV dP/dt最大的A-V延迟，因为错配应答者在非常短的A-V延迟处显示出显著的LV dP/dt最大改善(图10B和10D)。根据LVP收缩，D-QRS 面积在适当的A-V延迟中具有比QRS面积略高的偏移。如所示的，执行预测适当的A-V延迟对于CRT应答者和无应答者是相似的。
在应答者中，由A-RV视觉确定的RV激活的贡献的起始时刻与在LV起搏期间导致最高的LVP收缩的AV延迟很好地匹配。重要的是， A-RV视觉与QRS幅度仍为正值的最长AV延迟对应。因此，VCG导出的QRS 幅度也可用于发现心房激活与心室激活贡献起始之间的延迟(A-RVVCG)。
图11是在一定范围的A-V延迟值内从三维VCG和二维 D-VCG(在图11中被称为EGMQRS幅度或EGM向量环QRS幅度)导出的QRS幅度的进程的图解说明。图11中还示出了与A-V延迟的增加对应的 LV dP/dt最大的变化。如所示的，LV dP/dt最大的最大增加发生在150ms的 AV延迟处。该最大增加与对应于A-RV视觉的最后AV延迟(在该AV延迟处从三维VCG或二维D-VCG两者中提取QRS幅度)对应，对于该患者该 A-RV视觉也是150ms。可以对其他患者进行类似的观察。这指示可以通过找到QRS幅度等于按照非常短的A-V延迟在仅LV起搏期间观察到的QRS幅度的最长AV延迟来从三维VCG(A-RVVCG)和二维D-VCG(A-RVD-VCG) 中提取A-RV。
图12A-12D是患者8对按照具有A-V延迟的设置的CRT递送的血液动力学响应的图解说明，该A-V延迟等于根据方法A-RV视觉、 A-RVD-VCG、A-RVVCG、A-RVaCRT和A-QRS起始确定的A-V延迟。在图12A 和图12B中，根据A-RV视觉、A-RVD-VCG、A-RVVCG、A-RVaCRT和A-QRS起始的最高测得的LV dP/dt最大示出了各种算法的性能。在图12C和图12D中，针对A-RV视觉、A-RVD-VCG、A-RVVCG、A-RVaCRT和A-QRS起始示出了在LV 起搏期间的具有等于计算的A-RV延迟的AV延迟的LVP收缩。尽管图12C 和图12D中未展示A-RVD-VCG的LVP收缩的值，但是A-RVD-VCG可以提供 A-RVVCG的近似值，如图12A和图12B所示以及如以上所讨论的。因此，应该理解的是，图12C和图12D中所示的LVP收缩值也可以表示A-RVD-VCG的预期LVP收缩值。
为了导出如图12A-12D所呈现的数据，通过在接受CRT的患者组中的侵入性LV压力测量根据方法A-RV视觉、A-RVVCG、A-RVaCRT和A-QRS起始中的一个方法评估对CRT的急性血液动力学响应。根据LV压力测量，确定收缩压LV压力(LVP收缩)和LV压力升高的速率(LV dP/dt) 曲线。在每次心跳确定LVP收缩和最大LV dP/dt(LV dP/dt最大)并针对整个测量时段对LVP收缩和最大LV dP/dt(LV dP/dt最大)进行平均。在所展示的示例中，通过基线测量(AAI起搏)交替进行心室起搏测量。在每次转换之后，在没有任何室性早搏的情况下，使用至少10秒使压力稳定，在这之后，测量LV压力达至少10秒。为了标识具有LV dP/dt最大或LVP收缩的最大增加的AV延迟，将抛物线拟合到数据。
使用A-QRS起始发现的较长的AV延迟导致比使用其他四种方法(A-RV视觉、A-RVaCRT、A-RVD-VCG和A-RVVCG；图12A)显著更低的LV dP/dt最大增加。此外，A-RV视觉、A-RVD-VCG和A-RVVCG导致LV dP/dt最大相当的增加，而与A-RV视觉、A-RVD-VCG和A-RVVCG相比(均P<0.05)， A-RVaCRT导致LVdP/dt最大较低的增加。在A-RV视觉、A-RVD-VCG或A-RVVCG与A-RVaCRT之间的这些差异也呈现出个体水平(图12B)。LVP收缩的绝对变化较小，但与A-RVvis和A-RVVCG相比，使用A-RVaCRT仍存在朝向较低 LVP收缩的趋势(图12C和12D)。
如图12A和图12B中所示的，D-VCG的结果类似于VCG的结果。在一些示例中，VCG或D-VCG可用于确定固有RV激活的确切起始(A-RVVCG)，并因此辅助个体化的LV融合起搏。使用该A-RVVCG，甚至可以进一步个体化adaptiveCRT算法，导致血液动力学响应的可能的改善。
在一些示例中，用于确定A-V延迟的基于AdaptivCRTTM算法的方法可以适用于VCG或D-VCG。这可以通过若干方式来实现。例如，在植入时或植入之后不久，使用常规ECG进行单次确定，从该常规ECG 可以计算最大VCG向量。可以按照一定范围的A-V延迟在起搏期间确定该向量。在LV起搏的示例中，在向量中检测到形态变化的A-V延迟反映了患者特定A-V延迟。附加地或替代地，可以使用AdaptivCRTTM来计算诸如A-RV之类的患者特定A-V延迟，并随后可以将A-RVVCG值和 A-RVaCRT之间的差异编程到设备中。这将只需要在如由AdaptivCRTTM确定的A-RV上添加输入恒定延迟(正或负)的选项。在另一示例中，可以从 IMD14的起搏引线确定D-VCG，如图2中所示的。替代地，可以确定仅单个的电描记图。
为了使用适用于与VCG或D-VCG一起使用的基于 AdaptivCRTTM算法的方法提供对A-V延迟的伪连续(pseudo-continuous) 更新，可以实施如下的技术。例如，可以假设，在诸如休息、锻炼或睡眠之类的日常活动期间，A-RV比RV和LV之间的传导变化更多。因此，可以以AdaptivCRTTM算法已经采用的方式确定经修改的A-RVaCRT；例如，通过在没有起搏的情况下漏失(dropping)心跳并且确定A-RVaCRT。因为 RV 36和LV 40之间的传导可以在更长的时间内改变(例如，天的量级，例如通过重构)，所以可以时不时地有利地确定真正的A-RV。这可以通过将AV延迟值改变接近编程的A-RVaCRT值以确定电描记图中符号是否改变 (指示A-RVaCRT的变化)、或A-RVaCRT是否保持不变来实现。在一些示例中，可以改善患者对CRT的血液动力学响应的改善，平均比基线功能高几个百分点，但在个别情况下高更多得多。此外，本文描述的技术可以实现该益处而不会如利用MPP或多位点起搏那样消耗附加的电流，而是纯粹通过根据频繁更新的参数来递送融合起搏。
图13和图14是示出根据本公开的示例的与以下过程相关的各种技术的流程图：基于从植入式医疗设备的一个或多个植入的电极导出的电描记图或D-VCG中的至少一个来周期性地确定患者的A-V延迟的更新值，并根据更新的A-V延迟递送CRT。如本文所描述的，可以使用系统 18的一个或多个组件(包括一个或多个植入的和/或外部处理器)来采用图 13和图14所展示的技术。尽管被描述为由IMD 14执行，但是可以整体或部分地通过医疗设备系统中的其他设备的处理器和存储器执行图13和图 14的技术，如本文所描述的。
图13是示出用于确定是否更新一个或多个CRT参数(诸如，电极选择、A-V延迟、或V-V延迟，按照前述参数将CRT递送给患者8) 的患者特定值、基于本文描述的一种或多种技术来确定CRT参数的更新值、以及根据参数的一个或更新值来递送CRT的示例技术的流程图。在一些示例中，IMD 14可以根据一个或多个初始参数(例如，工厂设置)来递送 CRT，作为在患者18体内植入IMD 14达一段时间之后的治疗的启动阶段的一部分，诸如直到被提示开始由用户自动更新参数值，或者直到已经过去了初始植入后时间段。
在这种示例中，IMD 14可以根据第一参数值递送CRT，直到IMD 14的控制和计时系统102的控制确定要更新一个或多个CRT参数 (诸如A-V延迟)(通过该一个或多个CRT参数来递送CRT)(182)。如上所提及的，控制和计时系统102可以基于用户指令或一段时间的期满来做出该确定。在后一示例中，该时间段可以是预定的，并且可以是分钟、小时或天的量级。在一些其他示例中，该时间段可以更短，诸如，每分钟若干次或每个心动周期大致一次，以便在几乎连续或伪连续的基础上提供对CRT参数的更新。
在又其他示例中，除了预定时间段的期满之外或代替预定时间段的期满，控制和计时系统102可以基于感知的患者参数来确定更新的 CRT参数值。例如，IMD 14的一个或多个组件(诸如，一个或多个机械传感器(例如，前述的加速度计、心率监测器或一个或多个陀螺仪))可以确定患者8的活动水平的变化。也就是说，IMD 14的输入信号处理电路108 可以检测患者8何时开始休息、锻炼、睡觉或以其他方式表现出可能导致心脏10的固有传导改变的显著增加的或减少的身体活动。在确定患者8表现出可能超过阈值的活动水平的变化时，控制和计时系统102可以使得IMD 14确定更新的参数值(182)，而不管是否已经过去预定的时间段。
为了确定更新的CRT参数值，控制和计时系统102可以执行本文描述的一种或多种技术。例如，控制和计时系统102可以控制IMD 14 的治疗递送系统106按照增加的或减少的A-V延迟值来递送起搏脉冲，并且可以从引线16、32和52中的一个或多个非起搏电极获得一个或多个电描记图。对于如此递送的每个起搏脉冲，可以通过两个相对于彼此绘制的双极EGM向量来构建示出了所得的QRS波群的二维D-VCG，如以上参照图2所描述的。一旦为每个测试A-V延迟构建了D-VCG，控制和计时系统 102，或被包括在IMD 14中或与系统18相关联的任何其他处理电路系统可以分析D-VCG以确定CRT参数的值，例如，A-V延迟，在该A-V延迟处，发生由D-VCG向量环表示的QRS波群的形态(例如，幅度或面积)的变化。可以选择该参数值作为更新的参数值(IMD 14将在下一个预定时间段期间通过该参数值递送CRT)，或者直到检测到患者8的活动水平的变化 (184)。控制和计时系统102随后可以控制IMD 14的治疗递送系统106，以根据更新的A-V延迟将CRT递送到心脏10(186)。
图14是示出用于通过调整起搏A-LV延迟来更新A-LV延迟的患者特定值(通过该A-LV延迟的患者特定值将CRT(例如，左心室融合起搏)递送给患者8)、从IMD 14的电极获得的一个或多个电描记图(EGM) 或D-VCG中导出QRS幅度、确定起搏的A-LV延迟是否导致QRS波群的 QRS幅度的变化、更新A-LV延迟(按照该A-LV延迟递送CRT)、并相应地递送CRT的示例技术的流程图。例如，当控制和计时系统102控制IMD 14以确定A-LV延迟的更新值时，IMD14可根据增加或减少持续时间的起搏A-LV延迟来递送起搏脉冲。在一些示例中，第一起搏A-LV延迟可以显著短于固有A-LV延迟的预期值；例如，40ms(190)。随后，可以将具有比第一A-LV延迟更长持续时间的第二起搏A-LV延迟递送到心脏10(190)。接下来，输入信号处理电路108可以从引线16、32和52中的一个或多个电极接收信号，并将对应的数据传输到控制和计时系统102。控制和计时系统102随后可以根据与由第一A-LV延迟和第二A-LV延迟中的每一个 A-LV延迟得到的QRS波群对应的数据(192)构建一个或多个EGM或一个或多个D-VCG(192)。控制和计时系统102随后可以分析EGM或D-VCG 以标识与从该起搏脉冲得到的QRS波群相关联的QRS幅度(194)，并确定与QRS波群相关联的QRS幅度在从第一A-V延迟得到的QRS波群在从第二A-V延迟得到的QRS波群之间是否不同(196)。
如果控制和计时系统102确定由第二A-LV延迟得到的QRS 幅度与从第一A-LV延迟得到的QRS幅度不同(196)(例如，证明幅度的目标改变或减小)，则控制和计时系统102可以确定第一和/或第二A-LV 延迟的值与固有心室活动和起搏脉冲的递送的融合相关联，并将第一或第二A-LV延迟的值指定为用于CRT的更新的A-LV延迟(198)。在一些示例中，在QRS幅度的目标减小之前的第一A-LV延迟或较短的A-LV延迟或该A-LV延迟被指定为更新的A-LV延迟。IMD 14随后可以根据指定的 A-LV延迟递送CRT，直到已经过去了预定的时间段或者IMD 14确定患者 8的活动变化(200)，此时控制和计时系统102再次调整起搏A-LV延迟以确定新的更新的A-V延迟(190)。
如果控制和计时系统102确定由从对第一A-LV延迟与第二 A-LV延迟的响应导出的EGM或D-VCG所描绘的QRS幅度之间不存在差异，则控制和计时系统确定第三A-LV延迟，该第三A-LV延迟可以具有比第二AV延迟更长的持续时间，并相应地递送一个或多个起搏脉冲(190)。控制和计时系统102随后可以构造与从根据第三A-LV延迟的CRT的递送得到的QRS波群对应的一个或多个EGM或D-VCG(192)、分析EGM或 D-VCG以标识与QRS波群相关联的幅度(194)、并确定从第三A-LV延迟得到的QRS幅度是否与第一较短的A-LV延迟得到的QRS幅度不同 (196)。可以重复该过程，直到标识出与QRS幅度的目标变化(例如，减小)对应的起搏A-LV延迟，该QRS幅度与从根据起搏A-LV延迟的CRT 的递送得到的QRS波群相关联，计时系统102可以将该A-LV延迟指定为更新的A-LV延迟(198)，并且根据更新的A-LV延迟递送CRT(200)。
本文描述的任何技术可以以多种不同方式实现。例如，在采用左四极心室引线的情况下，如本文所描述的，可以在左心室引线的一个或多个中间电极中发生起搏，同时在左心室引线的最近侧和最远侧电极上发生感测。在一个或多个其他实施例中，起搏配置可包括右心房环或具有一对电极的皮下设备。在使用皮下设备的示例中，三个电极可以皮下间隔开(例如，如在REVEALTM设备或其他皮下主设备中)。
一个或多个实施例涉及控制从设备(例如，LPD，诸如可从美敦力商购的
Figure GDA0003668441810000401
起搏器，关于何时在LV中起搏)的主设备。在一个或多个实施例中，主-从配置通过感测心房活动、测量电描记图或心电图 (例如，像AdaptivCRTTM算法一样以固有节律测量)来操作。
可以在一个或多个处理电路系统(包括一个或多个微处理器、 DSP、ASIC、FPGA或者任何其他等效的集成或分立逻辑电路系统，以及在外部设备(诸如，医生或患者外部设备、电刺激器、或其他设备)中实现的这种组件的任意组合)内实现技术的各个方面。术语“处理器”或“处理电路系统”通常可单独地或与其他逻辑电路系统、或任何其他等效电路系统组合地指代前述的逻辑电路系统中的任一种。
在一个或多个示例中，本公开中所描述的功能可以以硬件、软件、固件或它们的任意组合来实现。如果以软件实现，则这些功能可作为一个或多个指令或代码被存储在计算机可读介质上并且由基于硬件的处理单元来执行。计算机可读介质可包括形成有形的非瞬态介质的计算机可读存储介质。指令可由一个或多个处理电路系统(诸如，一个或多个DSP、ASIC、FPGA、通用微处理器、或其他等效的集成或分立逻辑电路)执行。因此，如本文中所使用的术语“处理电路系统”可指代前述结构或适合于实现本文中所描述的技术的任何其他结构的任一者中的一个或多个。
另外，在一些方面，可在专用硬件和/或软件模块中提供本文描述的功能。将不同的特征描绘为模块或单元旨在强调不同的功能方面，且并不一定暗示这种模块或单元必须由分开的硬件或软件组件来实现。相反，与一个或多个模块或单元相关联的功能可由分开的硬件或软件组件来执行，或可集成在共同或分开的硬件或软件组件内。而且，这些技术可在一个或多个电路或逻辑元件中完全实现。本公开的技术可以在广泛的各种设备或装置(包括IMD、外部设备、IMD和外部设备的组合、集成电路(IC) 或一组IC、和/或驻留在IMD和/或外部设备中的分立电路系统)中实现。

Claims (10)

1.一种用于控制心脏再同步治疗CRT的递送的医疗设备系统，所述系统包括：
治疗递送电路系统，所述治疗递送电路系统被配置成向患者的心脏递送心室起搏；
感测电路系统，所述感测电路系统被配置成经由多个电极感测所述心脏的电活动；以及
一个或多个处理器，所述一个或多个处理器被配置成：
控制所述治疗递送电路系统根据A-V延迟或V-V延迟中的至少一者的不同值的序列来递送所述心室起搏；
在根据所述序列的心室起搏的递送期间，控制所述感测电路系统获取一个或多个电描记图，所述一个或多个电描记图中的每一个电描记图来自由所述多个电极形成的多个向量中的相应一个向量；
针对A-V延迟或V-V延迟中的所述至少一者的所述不同值中的每一个值，基于所述一个或多个电描记图确定QRS幅度或QRS面积中的至少一者；
标识所述序列的A-V延迟或V-V延迟中的所述至少一者的值中的相邻值之间的QRS幅度或QRS面积的目标变化；
响应于对所述目标变化的标识，而控制所述治疗递送电路系统按照基于对所述目标变化的所述标识确定的A-V延迟或V-V延迟中的所述至少一者的值来递送所述心室起搏，以提供CRT。
2.如权利要求1所述的系统，其特征在于，QRS幅度或QRS面积的所述目标变化指示在右心室和左心室之间发生的融合。
3.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，QRS幅度或QRS面积的所述目标变化包括QRS幅度的减小。
4.如权利要求1或2中任一项所述的系统，其特征在于，所述一个或多个处理器被配置成：
控制所述治疗递送电路系统根据A-LV延迟的不同值的序列来递送左心室起搏；以及
控制所述治疗递送电路系统按照基于对所述目标变化的所述标识确定的A-LV延迟的值来递送LV融合起搏。
5.如权利要求1或2中任一项所述的系统，其特征在于，所述一个或多个处理器被配置成响应于对所述目标变化的所述标识而控制所述治疗递送电路系统按照所述序列的A-V延迟或V-V延迟中的所述至少一者的值中的所述相邻值中的较短者来递送所述心室起搏。
6.如权利要求1或2中任一项所述的系统，其特征在于，所述一个或多个处理器被配置成：
控制所述感测电路系统获取两个电描记图，所述电描记图中的每一个电描记图是从两个向量中的相应一个向量获取的；
从所述两个电描记图确定二维向量心电图；以及
基于所述二维向量心电图确定所述QRS幅度或所述QRS面积中的所述至少一者。
7.如权利要求6所述的系统，其特征在于，所述电描记图是双极电描记图，并且所述两个向量中的每一个向量包括靠近右心室的第一极和靠近左心室的第二极。
8.如权利要求1或2中任一项所述的系统，进一步包括：
一个或多个植入式引线，所述一个或多个植入式引线包括所述多个电极；以及
植入式CRT设备，所述植入式CRT设备包括壳体，并且所述治疗递送电路系统、感测电路系统、和一个或多个处理器在所述壳体内，
其中所述植入式CRT设备通过所述一个或多个植入的引线耦合到所述多个电极。
9.如权利要求1或2中任一项所述的系统，进一步包括：
皮下植入式主设备，所述皮下植入式主设备包括所述一个或多个处理器、所述感测电路系统和所述多个电极；以及
无引线起搏器从设备，所述无引线起搏器从设备包括被配置成向左心室递送所述心室起搏的所述治疗递送电路系统。
10.如权利要求9所述的系统，其特征在于，皮下的所述多个电极以皮下间隔开的布置被植入。
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