CN109390057B - 一种基于多目标优化的疾病模块检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于多目标优化的疾病模块检测方法，包括：结合基因表达数据和蛋白质—蛋白质相互作用数据构造综合PPI网络；将综合PPI网络中疾病模块的检测问题转换为疾病模块多目标优化问题：对疾病模块多目标优化问题进行问题优化，得到疾病模块集合；计算疾病模块集合中各疾病模块的分数，并根据各疾病模块的分数从疾病模块集合中选择目标疾病模块。

Description

一种基于多目标优化的疾病模块检测方法

技术领域

本发明涉及复杂疾病研究技术领域，尤其涉及一种基于多目标优化的疾病模块检测方法。

背景技术

在对人类复杂疾病的研究中，疾病模块的检测占据着重要的地位，准确而有效的检测出疾病模块有利于人们对疾病分子机制的深入了解，从而提高疾病诊断的准确率，甚至能做到有效的病前诊断，疾病模块的检测还可以促进复杂疾病的有效治疗方法以及药物的发展。现如今，越来越多的疾病模块检测方法被提出，疾病相关的先验知识也日益积累，但复杂疾病的研究对人类来说仍是一大挑战。生物网络以及疾病相关先验知识的不完备性仍会对复杂疾病的研究形成阻碍，尤其是对先验知识要求比较高的方法，在缺少先验知识的情况下将无法准确运行。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种基于多目标优化的疾病模块检测方法；

本发明提出的一种基于多目标优化的疾病模块检测方法，包括：

S1、结合基因表达数据和蛋白质—蛋白质相互作用数据构造综合PPI网络；

S2、将综合PPI网络中疾病模块的检测问题转换为疾病模块多目标优化问题；

S3、对疾病模块多目标优化问题进行问题优化，得到疾病模块集合；

S4、计算疾病模块集合中各疾病模块的分数，并根据各疾病模块的分数从疾病模块集合中选择目标疾病模块。

优选地，步骤S1，具体包括：

S11、获取基因表达数据中的正常样本，根据基因在正常样本中的表达值计算各个基因间的person相关系数取绝对值，记为PCC_n，其中，n为所用正常样本的个数，作为基因间的边权，与PPI网络数据对照，仅保留存在于PPI网络数据中的边，得到参考网络；

S12、在正常样本数据中加入一个疾病样本构成新的样本数据，计算各样本间基因的person相关系数取绝对值，记为PCC_n+1，其中n+1为所用样本个数，作为基因间的边权，与PPI网络数据对照，仅保留存在于PPI网络数据中的边，得到疾病样本对应的扰动网络；

S13、重复执行步骤S12，直到所有疾病样本都得到对应的扰动网络；

S14、将各个疾病样本对应的扰动网络分别与参考网络做差，对应边权相减取绝对值即ΔPCC_n＝|PCC_n+1-PCC_n|，利用z-检验计算ΔPCC的显著性值

其中，设定阈值p-value＜0.05，得到各疾病样本对应的个体特异性差网络；

S15、将个体特异性差网络结合成综合PPI网络，统计每条边在所有个体特异性差网络中出现的概率p_ij、平均权值avg(ΔPCC_ij)，计算最终综合PPI网络的边权值w_ij＝p_ij*avg(ΔPCC_ij)，将PPI网络表征为G＝(V,W)，V＝{v₁,v₂,…,v_i,…,v_m}表示所述网络中基因的集合，v_i表示第i个基因，m为基因的总数，W＝{w_ij|i＝1,2,…,n；j＝1,2,…,n}表示任意两个基因之间的相互作用的集合，w_ij表示第i个基因v_i与第j个基因v_j之间的相互作用，其值表示疾病样本中基因的突变对参考网络中基因间相互作用的扰动程度，若w_ij＝0表示基因v_i与基因v_j之间无边相连，即疾病样本未对该基因间的相互作用产生显著扰动。

优选地，步骤S2，具体包括：

将综合PPI网络中疾病模块的检测问题转换为疾病模块多目标优化问题：min(f₁(x),f₂(x))，s.t.x＝(v_ij,w_ij),v_ij∈V,w_ij∈W，其中f₁(x)表示疾病样本对正常样本的扰动程度，且

表示当前进化种群中权值和最大的个体所对应的权值和，

表示当前进化种群中权值和最小的个体所对应的权值和，∑_i＜jw_ijv_iv_j表示所要计算的当前个体所对应的权值和，f₂(x)表示疾病模块的稀疏程度，且

||V||₀表示当前个体包含的基因数，∑_i＜jv_iv_j表示当前个体包含的边数。

优选地，步骤S3，具体包括：

S301、根据构造的综合PPI网络G中所有基因数目，采用二进制编码方式对网络G中基因位进行编码，疾病模块表示为X＝{v₁,v₂,…v_i,…v_n}，v_i表示疾病模块X中第i个基因位，若v_i＝1表示疾病模块X中第i个基因被选择，若v_i＝0表示疾病模块X中未选择第i个基因；

S302、定义最大迭代次数为maxgen，初始化迭代次数t＝1，种群个体的数目为pop，个体长度为k；

S303、分别计算G中各基因的节点度D＝{d₁,d₂,…d_i,…d_n}和节点介数B＝{b₁,b₂,…b_i,…b_n}，其中，d_i表示G中基因i的节点度，b_i表示G中基因i的节点介数，分别依据节点度和节点介数对G中的基因进行排序，分别从两个序列中选取排名前1％的基因形成并集M＝{m₁,m₂,…m_i,…m_k}，其中m_i表示集合M中的第i个基因，k表示集合M中基因总数；

S304、随机产生一个1～m之间的整数u作为个体选择的基因数，使用二元联赛选择方法从集合M中随机选取两个基因，以0.5的概率随机选择节点度或节点介数作为依据选择一个基因位置1；

S305、重复执行步骤S304，直至个体中选择了u个基因；

S306、重复执行pop次步骤S304、S305，得到pop个个体；

S307、采用锦标赛选择策略对种群进行选择，得到交配池，作为第t次迭代的种群；

S308、从交配池中选取两个个体记为p₁,p₂，由p₁-p₂得存在于父代个体p₁而不存在于父代个体p₂的基因位作为待减基因位集合，由p₂-p₁得存在于父代个体p₂而不存在于父代个体p₁的基因位作为待加基因位集合，以0.5的概率随机选择对父代个体p₁进行加操作或减操作，在确定执行加或减操作之后，再以0.5的概率随机选择节点度或节点介数作为依据对待加或减基因位进行降序排序，从排名前一半的基因位中随机选取若干个基因位对父代个体p₁进行加或减操作，即置1或0；

S309、重复执行步骤S308，直到交配池中的个体选取完毕；

S310、对每个个体p_i，由个体p_i所有基因位形成待减基因位集合，由个体p_i基因位的邻居基因位集合形成待加基因位集合，以0.5的概率选择对个体p_i进行加或减操作，在确定执行加或减操作之后，对待加或减基因位集合计算各个基因位与个体p_i所有基因位集合的边数，并依据边数进行降或升序排序，选择排名第一位的基因位对个体p_i进行加或减操作，即置1或0，产生第t+1次迭代的种群；

S311、遍历种群个体，通过min(f₁(x),f₂(x))，s.t.x＝(v_ij,w_ij),v_ij∈V,w_ij∈W计算得到第t+1迭代的种群中的所有个体的相应目标函数值；

S312、利用非支配排序对所述第t+1次迭代的种群进行排序，得到排序后的第t+1次迭代的具有多个前沿面的种群；

S313、计算排序后的第t+1次迭代的具有多个前沿面的种群的拥挤距离，并根据拥挤距离对其进行降序排序，得到根据拥挤距离降序排序后的第t+1次迭代的具有多个前沿面的种群；

S314、令t＝t+1，并重复执行步骤S303-S313，直至达到执行次数达到maxgen，得到疾病模块集合。

优选地，步骤S4，具体包括：

计算疾病模块集合中各疾病模块的分数

其中，

表示G中权值和的样本均值，

表示G中权值和的标准偏差，对疾病模块集合中各疾病模块的分数进行降序排序，选择排名第一的个体作为目标疾病模块并输出。

本发明将疾病模块的检测问题转换为基于多目标优化的子网络挖掘问题，通过利用多目标进化算法来解决疾病模块检测问题，通过正确的定义目标函数以及进化策略的合理改进，获得一组最优的疾病模块集合，再利用设定的模块分数选择出最优疾病模块，在疾病模块的获得过程中利用多目标进化算法实现了疾病模块的多样性预选，该方法不需要疾病相关基因方面先验知识的参考，可以解决相关先验知识十分缺少的复杂疾病的疾病模块检测问题，从而很大程度上提高了疾病模块检测算法的有效性，利用多目标进化算法解决疾病模块检测问题，和目前的疾病模块检测算法相比大大降低了时间消耗。

附图说明

图1为本发明提出的一种基于多目标优化的疾病模块检测方法的流程示意图；

图2为本发明中疾病模块的检测问题转换为疾病模块多目标优化问题及种群编码的示意图。

具体实施方式

参照图1，本发明提出的一种基于多目标优化的疾病模块检测方法，包括：

步骤S1，结合基因表达数据和蛋白质—蛋白质相互作用数据构造综合PPI网络，具体包括：S11、获取基因表达数据中的正常样本，根据基因在正常样本中的表达值计算各个基因间的person相关系数取绝对值，记为PCC_n，其中，n为所用正常样本的个数，作为基因间的边权，与PPI网络数据对照，仅保留存在于PPI网络数据中的边，得到参考网络；

S12、在正常样本数据中加入一个疾病样本构成新的样本数据，计算各样本间基因的person相关系数取绝对值，记为PCC_n+1，其中n+1为所用样本个数，作为基因间的边权，与PPI网络数据对照，仅保留存在于PPI网络数据中的边，得到疾病样本对应的扰动网络；

S13、重复执行步骤S12，直到所有疾病样本都得到对应的扰动网络；

S14、将各个疾病样本对应的扰动网络分别与参考网络做差，对应边权相减取绝对值即ΔPCC_n＝|PCC_n+1-PCC_n|，利用z-检验计算ΔPCC的显著性值

其中，设定阈值p-value＜0.05，得到各疾病样本对应的个体特异性差网络；

S15、将个体特异性差网络结合成综合PPI网络，统计每条边在所有个体特异性差网络中出现的概率p_ij、平均权值avg(ΔPCC_ij)，计算最终综合PPI网络的边权值w_ij＝p_ij*avg(ΔPCC_ij)，将PPI网络表征为G＝(V,W)，V＝{v₁,v₂,…,v_i,…,v_m}表示所述网络中基因的集合，v_i表示第i个基因，m为基因的总数，W＝{w_ij|i＝1,2,…,n；j＝1,2,…,n}表示任意两个基因之间的相互作用的集合，w_ij表示第i个基因v_i与第j个基因v_j之间的相互作用，其值表示疾病样本中基因的突变对参考网络中基因间相互作用的扰动程度，若w_ij＝0表示基因v_i与基因v_j之间无边相连，即疾病样本未对该基因间的相互作用产生显著扰动。

在具体方案中，用特异性样本差网络的构建方法构造带权蛋白质—蛋白质相互作用网络，通过权值表示疾病样本对基因间相互作用的干扰程度，识别出的疾病模块更有利于准确的疾病诊断。

步骤S2，将综合PPI网络中疾病模块的检测问题转换为疾病模块多目标优化问题，具体包括：

将综合PPI网络中疾病模块的检测问题转换为疾病模块多目标优化问题：min(f₁(x),f₂(x))，s.t.x＝(v_ij,w_ij),v_ij∈V,w_ij∈W，其中f₁(x)表示疾病样本对正常样本的扰动程度，且

表示当前进化种群中权值和最大的个体所对应的权值和，

表示当前进化种群中权值和最小的个体所对应的权值和，∑_i＜jw_ijv_iv_j表示所要计算的当前个体所对应的权值和，f₂(x)表示疾病模块的稀疏程度，且

||V||₀表示当前个体包含的基因数，∑_i＜jv_iv_j表示当前个体包含的边数。

参照图2，通过，min(f₁(x),f₂(x))，s.t.x＝(v_ij,w_ij),v_ij∈V,w_ij∈W及

将疾病模块的检测问题转换为疾病模块多目标优化问题，在疾病模块的获得过程中利用多目标进化算法实现了疾病模块的多样性预选，该方法不需要疾病相关基因方面先验知识的参考。

步骤S3，对疾病模块多目标优化问题进行问题优化，得到疾病模块集合，，具体包括：

S301、根据构造的综合PPI网络G中所有基因数目，采用二进制编码方式对网络G中基因位进行编码，疾病模块表示为X＝{v₁,v₂,…v_i,…v_n}，v_i表示疾病模块X中第i个基因位，若v_i＝1表示疾病模块X中第i个基因被选择，若v_i＝0表示疾病模块X中未选择第i个基因；

S302、定义最大迭代次数为maxgen，初始化迭代次数t＝1，种群个体的数目为pop，个体长度为k；

S303、分别计算G中各基因的节点度D＝{d₁,d₂,…d_i,…d_n}和节点介数B＝{b₁,b₂,…b_i,…b_n}，其中，d_i表示G中基因i的节点度，b_i表示G中基因i的节点介数，分别依据节点度和节点介数对G中的基因进行排序，分别从两个序列中选取排名前1％的基因形成并集M＝{m₁,m₂,…m_i,…m_k}，其中m_i表示集合M中的第i个基因，k表示集合M中基因总数；

S304、随机产生一个1～m之间的整数u作为个体选择的基因数，使用二元联赛选择方法从集合M中随机选取两个基因，以0.5的概率随机选择节点度或节点介数作为依据选择一个基因位置1；

S305、重复执行步骤S304，直至个体中选择了u个基因；

S306、重复执行pop次步骤S304、S305，得到pop个个体；

S307、采用锦标赛选择策略对种群进行选择，得到交配池，作为第t次迭代的种群；

S308、从交配池中选取两个个体记为p₁,p₂，由p₁-p₂得存在于父代个体p₁而不存在于父代个体p₂的基因位作为待减基因位集合，由p₂-p₁得存在于父代个体p₂而不存在于父代个体p₁的基因位作为待加基因位集合，以0.5的概率随机选择对父代个体p₁进行加操作或减操作，在确定执行加或减操作之后，再以0.5的概率随机选择节点度或节点介数作为依据对待加或减基因位进行降序排序，从排名前一半的基因位中随机选取若干个基因位对父代个体p₁进行加或减操作，即置1或0；

S309、重复执行步骤S308，直到交配池中的个体选取完毕；

S310、对每个个体p_i，由个体p_i所有基因位形成待减基因位集合，由个体p_i基因位的邻居基因位集合形成待加基因位集合，以0.5的概率选择对个体p_i进行加或减操作，在确定执行加或减操作之后，对待加或减基因位集合计算各个基因位与个体p_i所有基因位集合的边数，并依据边数进行降或升序排序，选择排名第一位的基因位对个体p_i进行加或减操作，即置1或0，产生第t+1次迭代的种群；

S311、遍历种群个体，通过min(f₁(x),f₂(x))，s.t.x＝(v_ij,w_ij),v_ij∈V,w_ij∈W计算得到第t+1迭代的种群中的所有个体的相应目标函数值；

S312、利用非支配排序对所述第t+1次迭代的种群进行排序，得到排序后的第t+1次迭代的具有多个前沿面的种群；

S313、计算排序后的第t+1次迭代的具有多个前沿面的种群的拥挤距离，并根据拥挤距离对其进行降序排序，得到根据拥挤距离降序排序后的第t+1次迭代的具有多个前沿面的种群；

S314、令t＝t+1，并重复执行步骤S303-S313，直至达到执行次数达到max gen，得到疾病模块集合。

步骤S4，计算疾病模块集合中各疾病模块的分数，并根据各疾病模块的分数从疾病模块集合中选择目标疾病模块，具体包括：

计算疾病模块集合中各疾病模块的分数

其中，

表示G中权值和的样本均值，

表示G中权值和的标准偏差，对疾病模块集合中各疾病模块的分数进行降序排序，选择排名第一的个体作为目标疾病模块并输出。

在具体方案中，通过前期的数据处理及网络构造，利用多目标进化算法解决疾病模块检测问题，和目前的疾病模块检测算法相比大大降低了时间消耗，不需要疾病相关基因的先验知识，避免了先验知识的不确定性和有限性带来的干扰问题，从而降低了算法的数据需求并提高算法的有效性和准确性。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种基于多目标优化的疾病模块检测方法，其特征在于，包括：

S1、结合基因表达数据和蛋白质—蛋白质相互作用数据构造综合PPI网络；

S2、将综合PPI网络中疾病模块的检测问题转换为疾病模块多目标优化问题；

S3、对疾病模块多目标优化问题进行问题优化，得到疾病模块集合；

S4、计算疾病模块集合中各疾病模块的分数，并根据各疾病模块的分数从疾病模块集合中选择目标疾病模块；

所述的基于多目标优化的疾病模块检测方法，步骤S1，具体包括：

S11、获取基因表达数据中的正常样本，根据基因在正常样本中的表达值计算各个基因间的person相关系数取绝对值，记为PCC_n，其中，n为所用正常样本的个数，作为基因间的边权，与PPI网络数据对照，仅保留存在于PPI网络数据中的边，得到参考网络；

S12、在正常样本数据中加入一个疾病样本构成新的样本数据，计算各样本间基因的person相关系数取绝对值，记为PCC_n+1，其中n+1为所用样本个数，作为基因间的边权，与PPI网络数据对照，仅保留存在于PPI网络数据中的边，得到疾病样本对应的扰动网络；

S13、重复执行步骤S12，直到所有疾病样本都得到对应的扰动网络；

S14、将各个疾病样本对应的扰动网络分别与参考网络做差，对应边权相减取绝对值即ΔPCC_n＝|PCC_n+1-PCC_n|，利用z-检验计算ΔPCC的显著性值

其中，设定阈值p-value＜0.05，得到各疾病样本对应的个体特异性差网络；

S15、将个体特异性差网络结合成综合PPI网络，统计每条边在所有个体特异性差网络中出现的概率p_ij、平均权值avg(ΔPCC_ij)，计算最终综合PPI网络的边权值w_ij＝p_ij*avg(ΔPCC_ij)，将PPI网络表征为G＝(V，W)，V＝{v₁，v₂，…，v_i，…，v_m}表示所述网络中基因的集合，v_i表示第i个基因，m为基因的总数，W＝{w_ij|i＝1，2，…，m；j＝1，2，…，m}表示任意两个基因之间的相互作用的集合，w_ij表示第i个基因v_i与第j个基因v_j之间的相互作用，其值表示疾病样本中基因的突变对参考网络中基因间相互作用的扰动程度，若w_ij＝0表示基因v_i与基因v_j之间无边相连，即疾病样本未对该基因间的相互作用产生显著扰动；

所述的基于多目标优化的疾病模块检测方法，步骤S2，具体包括：

将综合PPI网络中疾病模块的检测问题转换为疾病模块多目标优化问题：min(f₁(x)，f₂(x))，s.t.x＝(v_ij，w_ij)，v_ij∈V，w_ij∈W，其中f₁(x)表示疾病样本对正常样本的扰动程度，且f₁(x)＝max∑_i＜jw_ijv_iv_j+min∑_i＜jw_ijv_iv_j-∑_i＜jw_ijv_iv_j，max∑_i＜jw_ijv_iv_j表示当前进化种群中权值和最大的个体所对应的权值和，min∑_i＜jw_ijv_iv_j表示当前进化种群中权值和最小的个体所对应的权值和，∑_i＜jw_ijv_iv_j表示所要计算的当前个体所对应的权值和，f₂(x)表示疾病模块的稀疏程度，且

||V||₀表示当前个体包含的基因数，∑_i＜jv_iv_j表示当前个体包含的边数；

所述的基于多目标优化的疾病模块检测方法，步骤S3，具体包括：

S301、根据构造的综合PPI网络G中所有基因数目，采用二进制编码方式对网络G中基因位进行编码，疾病模块表示为X＝{v₁，v₂，…v_i，…v_m}，v_i表示疾病模块X中第i个基因位，若v_i＝1表示疾病模块X中第i个基因被选择，若v_i＝0表示疾病模块X中未选择第i个基因；

S302、定义最大迭代次数为max gen，初始化迭代次数t＝1，种群个体的数目为pop，个体长度为k；

S303、分别计算G中各基因的节点度D＝{d₁，d₂，…d_i，…d_m}和节点介数B＝{b₁，b₂，…b_i，…b_m}，其中，d_i表示G中基因i的节点度，b_i表示G中基因i的节点介数，分别依据节点度和节点介数对G中的基因进行排序，分别从两个序列中选取排名前1％的基因形成并集M＝{m₁，m₂，…m_i，…m_k}，其中m_i表示集合M中的第i个基因，k表示集合M中基因总数；

S304、随机产生一个1～m之间的整数u作为个体选择的基因数，使用二元联赛选择方法从集合M中随机选取两个基因，以0.5的概率随机选择节点度或节点介数作为依据选择一个基因位置1；

S305、重复执行步骤S304，直至个体中选择了u个基因；

S306、重复执行pop次步骤S304、S305，得到pop个个体；

S307、采用锦标赛选择策略对种群进行选择，得到交配池，作为第t次迭代的种群；

S308、从交配池中选取两个个体记为p₁，p₂，由p₁-p₂得存在于父代个体p₁而不存在于父代个体p₂的基因位作为待减基因位集合，由p₂-p₁得存在于父代个体p₂而不存在于父代个体p₁的基因位作为待加基因位集合，以0.5的概率随机选择对父代个体p₁进行加操作或减操作，在确定执行加或减操作之后，再以0.5的概率随机选择节点度或节点介数作为依据对待加或减基因位进行降序排序，从排名前一半的基因位中随机选取若干个基因位对父代个体p₁进行加或减操作，即置1或0；

S309、重复执行步骤S308，直到交配池中的个体选取完毕；

S310、对每个个体p_i，由个体p_i所有基因位形成待减基因位集合，由个体p_i基因位的邻居基因位集合形成待加基因位集合，以0.5的概率选择对个体p_i进行加或减操作，在确定执行加或减操作之后，对待加或减基因位集合计算各个基因位与个体p_i所有基因位集合的边数，并依据边数进行降或升序排序，选择排名第一位的基因位对个体p_i进行加或减操作，即置1或0，产生第t+1次迭代的种群；

S311、遍历种群个体，通过min(f₁(x)，f₂(x))，s.t.x＝(v_ij，w_ij)，v_ij∈V，w_ij∈W计算得到第t+1迭代的种群中的所有个体的相应目标函数值；

S312、利用非支配排序对所述第t+1次迭代的种群进行排序，得到排序后的第t+1次迭代的具有多个前沿面的种群；

S313、计算排序后的第t+1次迭代的具有多个前沿面的种群的拥挤距离，并根据拥挤距离对其进行降序排序，得到根据拥挤距离降序排序后的第t+1次迭代的具有多个前沿面的种群；

S314、令t＝t+1，并重复执行步骤S303-S313，直至达到执行次数达到max gen，得到疾病模块集合；

所述的基于多目标优化的疾病模块检测方法，步骤S4，具体包括：

计算疾病模块集合中各疾病模块的分数

其中，

表示G中权值和的样本均值，

表示G中权值和的标准偏差，对疾病模块集合中各疾病模块的分数进行降序排序，选择排名第一的个体作为目标疾病模块并输出。

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