CN109331012A - 青蒿素衍生物在制备抗癫痫药物中的应用 - Google Patents

青蒿素衍生物在制备抗癫痫药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109331012A
CN109331012A CN201811306343.5A CN201811306343A CN109331012A CN 109331012 A CN109331012 A CN 109331012A CN 201811306343 A CN201811306343 A CN 201811306343A CN 109331012 A CN109331012 A CN 109331012A
Authority
CN
China
Prior art keywords
epilepsy
drug
epileptic
artemether
artemisinin derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811306343.5A
Other languages
English (en)
Inventor
陈永君
许能贵
姚琳
颜靖岚
卢甜
苏杨
吴晓丽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou University Of Chinese Medicine (guangzhou Institute Of Traditional Chinese Medicine)
Guangzhou University of Chinese Medicine
Original Assignee
Guangzhou University Of Chinese Medicine (guangzhou Institute Of Traditional Chinese Medicine)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou University Of Chinese Medicine (guangzhou Institute Of Traditional Chinese Medicine) filed Critical Guangzhou University Of Chinese Medicine (guangzhou Institute Of Traditional Chinese Medicine)
Priority to CN201811306343.5A priority Critical patent/CN109331012A/zh
Priority to PCT/CN2018/121596 priority patent/WO2020087685A1/zh
Publication of CN109331012A publication Critical patent/CN109331012A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了青蒿素衍生物的新应用，具体是青蒿素衍生物在制备抗癫痫的药物中的应用，所述青蒿素衍生物优选蒿甲醚、青蒿琥酯或其药学上可接受的盐，所述癫痫优选颞叶癫痫。发明人经过广泛而深入的研究，发现蒿甲醚和青蒿琥酯均能有效控制癫痫的发作，并抑制大脑癫痫性异常放电。表明蒿甲醚和青蒿琥酯在抗癫痫药物领域具有很好的应用前景，尤其是用于预防和治疗癫痫对机体大脑功能的损伤，且其疗效显著，安全性高，价格低廉，可减轻病人的经济负担。

Description

青蒿素衍生物在制备抗癫痫药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及青蒿素衍生物在制备抗癫痫药物中的应用。
背景技术
癫痫是一种由多种病因引起的神经系统疾病，以大脑神经元突发异常放电，导致短暂的大脑功能障碍为特点，发作时表现为肢体抽搐、意识丧失、行为障碍等。癫痫发作的病因包括脑外伤、中风、颅内肿瘤、颅内感染、新生儿先天缺陷、小儿高热惊厥以及遗传因素等。癫痫发作时给病人带来躯体和精神上的痛苦，反复的癫痫发作会引起脑组织和认知功能损害，从而影响生活质量、加重病人家庭和社会的经济负担，严重的全身性癫痫发作还会造成病人死亡。
癫痫的类型多种多样，其中根据大脑病灶的部位来分，可以分为颞叶癫痫、额叶癫痫、枕叶癫痫。颞叶癫痫是临床最常见的癫痫类型，指发作起源于包括海马、杏仁核、海马旁回和外侧颞叶新皮质在内的颞叶，约占临床癫痫发作的 30％-35％，主要见于成年人和青少年。颞叶癫痫病史长，发作频繁，药物控制差，通常发展为难治性癫痫。目前，治疗癫痫的方法包括传统的药物治疗、手术治疗、神经刺激、细胞移植、基因疗法等，但仍缺乏理想的治疗方法，抗癫痫药物的应用依然是癫痫最主要的治疗手段。传统的抗癫痫药物如苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、地西泮等对难治性癫痫患者的疗效欠佳。另外，绝大多数癫痫患者需要长期服用药物来控制癫痫症状，而长期服用抗癫痫药物对患者的毒副作用较大，其中最主要的是抗癫痫药物对患者的神经系统的毒副作用，其表现为嗜睡乏力、头晕头痛等，严重的还会出现前庭、小脑、椎体外系及大脑皮层功能的损伤，更甚者会引起慢性中毒，导致小脑弥漫性萎缩与软化。其它的毒副作用还包括消化系统、血液系统、内分泌系统的毒副作用及对胚胎或新生儿的影响。为此，科学家们一直致力于开发新型的抗癫痫药物。
在开发抗癫痫药物的实验必须用到癫痫动物模型。红藻氨酸(kainic acid,KA)和电点燃(Kinding)是目前已被公认的两种颞叶癫痫动物造模方法，KA作为谷氨酸的强效类似物，它可以诱导强烈的去极化并最终导致细胞死亡，腹腔注射KA诱导的小鼠急性癫痫模型具有与人类颞叶癫痫相似的行为、脑电异常与神经病理改变。电点燃通过以同等强度的阈下刺激在一定的时间间隔下重复刺激同一脑区，使痫性活动强度逐渐增加，最终可导致全身性癫痫发作。这两种动物模型是经典的癫痫动物模型。
青蒿素是如今被公认的抗疟疾药物。虽然青蒿素抗疟效果好，毒副作用低，但也存在水溶性和脂溶性差，难制成合适的制剂造成生物利用度低和复燃高等问题，因此在青蒿素的基础上开发了三种常用衍生物：双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯。双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)是青蒿素经硼氢化钠还原得到的羟基衍生物，分子式为C15H24O5，分子量为284.4，双氢青蒿素的化学结构如式1所示。青蒿琥酯(Artesunate,AS)是在青蒿素的还原反应中,以硼氢化钾代替硼氢化钠,合成了双氢青蒿素的琥珀酸半酯衍生物，分子式为C19H28O8，分子量为384.4，青蒿琥酯的化学结构如式2所示。蒿甲醚(Artemether，ART) 是青蒿素(Artemisinin)的甲基醚衍生物，分子式为C16H26O5，分子量为298.38，蒿甲醚的化学结构如式3所示。
双氢青蒿素作为第一种被开发的青蒿素衍生物具有高效抗疟，低毒，起效迅速等优点。目前在抗肿瘤活性，抗免疫抑制如红斑狼疮，抗寄生虫等有较良好的效果。
青蒿琥酯在双氢青蒿素的基础上进行酯化成为青蒿水溶性衍生物，其生物利用度高，在抗炎抗肿瘤等领域也有着良好疗效。
蒿甲醚抗疟疾的效果是其先导化合物青蒿素的6倍，被广泛用于制备抗疟疾药物，安全性高，毒副作用小。此外，蒿甲醚还有抗炎和抗肿瘤等功效，并且可通过血脑屏障分布到中枢神经系统内。蒿甲醚经临床试验证明其同时具有水溶性和脂溶性的特点，化学性能比其他衍生物更为稳定。
目前尚未见青蒿素衍生物用于治疗癫痫的报道。本发明用青蒿素衍生物对脑部疾病进行探索，以拓宽青蒿素衍生物在药用方面的临床价值。发明人通过系列研究发现，蒿甲醚和青蒿琥酯能有效缩短癫痫发作时间、降低癫痫发作等级；蒿甲醚还能改善颞叶癫痫引起的海马脑区异常性放电，包括减少癫痫放电时程和增长癫痫放电发作潜伏期。由此可见，青蒿素衍生物在制备抗癫痫药物领域具有很好的应用前景，可用于预防和治疗癫痫。
发明内容
本发明的目的在于提供一种青蒿素衍生物的新应用，本发明通过实验发现，青蒿素衍生物能通过抑制大脑癫痫性异常放电，缩短癫痫发作时间、降低癫痫发作等级，从而达到抗癫痫的作用。
本发明提供了青蒿素衍生物在制备抗癫痫的药物中的应用。
优选地，所述青蒿素衍生物包括蒿甲醚、青蒿琥酯或其药学上可接受的盐。
优选地，所述癫痫为颞叶癫痫。
本发明通过实验发现，蒿甲醚和青蒿琥酯能够对大脑癫痫性异常放电起到良好的抑制作用，能有效缩短癫痫发作时间、降低癫痫发作等级，抗癫痫效果好。发明人在研究中发现，蒿甲醚和青蒿琥酯的剂量为50mg/kg时，具有较好的抗癫痫效果，本发明对青蒿素衍生物在抗癫痫药物中的有效剂量不作限定，其实施皆在本发明的保护范围之内。
本发明还提供了一种抗癫痫的药物，其包括有效量的青蒿素衍生物和至少一种药学上可接受的辅料。优选地，所述青蒿素衍生物包括蒿甲醚、青蒿琥酯或其药学上可接受的盐。
优选地，所述抗癫痫的药物为口服制剂或注射制剂；优选地，所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、丸剂、口服液体制剂中的一种；优选地，所述片剂为普通片剂、分散片、口腔崩解片或缓释片；优选地，所述注射制剂为注射液或粉针剂。
本发明还提供了一种抗颞叶癫痫的药物，其包括有效量的青蒿素衍生物和至少一种药学上可接受的辅料。优选地，所述青蒿素衍生物包括蒿甲醚、青蒿琥酯或其药学上可接受的盐。
优选地，所述抗颞叶癫痫的药物为口服制剂或注射制剂；优选地，所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、丸剂、口服液体制剂中的一种；优选地，所述片剂为普通片剂、分散片、口腔崩解片或缓释片；优选地，所述注射制剂为注射液或粉针剂。
本发明的有益效果在于：发明人经过广泛而深入的研究，发现青蒿素衍生物能有效改善癫痫发作，包括1)减少海马CA1区癫痫异常性放电时程和增长癫痫异常性放电发作潜伏期，2)减少癫痫发作时间，3)降低癫痫发作等级。表明青蒿素衍生物在抗癫痫药物领域具有很好的应用前景，尤其是用于预防和治疗颞叶癫痫，减少癫痫对大脑功能损伤，且其疗效显著，安全性高，价格低廉。
附图说明
图1为本发明实施例1的青蒿素衍生物双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚抑制红藻氨酸(KA)诱发癫痫的作用研究；图A为本发明实施例1的实验方案实施示意图；图B和C为本发明实施例1青蒿素衍生物降低KA诱发癫痫发作时间和等级的统计结果。
图2为本发明实施例2的蒿甲醚抑制KA诱发癫痫的浓度依赖性研究。图A 为本发明实施例2的实验方案实施示意图；图B和C为本发明实施例2不同浓度的蒿甲醚抑制癫痫发作时间和等级的统计结果。
图3为本发明实施例3的蒿甲醚抑制KA诱发的癫痫行为和癫痫性脑电异常。图A为本发明实施例3的方案实施示意图；图B和C为本发明实施例3的蒿甲醚(50mg/kg)降低KA引起的癫痫发作时间和等级的统计结果(由于在实验期间，未造模动物没有出现癫痫行为和癫痫性脑电异常，因此无法获得癫痫发作潜伏期等数据，故图B和图C没有显示对照组数据)。图D为本发明实施例3的蒿甲醚抑制了KA引起的小鼠海马CA1区癫痫性异常放电的代表性例图；图E和F为本发明实施例3的蒿甲醚对KA引起的小鼠海马CA1区癫痫性异常放电发作时程和放电潜伏期作用的统计结果。
图4为本发明实施例4的蒿甲醚抑制电点燃诱发的癫痫行为和癫痫性脑电异常。图A为本发明实施例4的实验方案实施示意图；图B为本发明实施例4 的蒿甲醚(50mg/kg)抑制电点燃引起的小鼠海马CA1区癫痫性异常放电的代表性例图；图C为本发明实施例4的蒿甲醚抑制了电点燃引起的小鼠癫痫发作等级的统计结果；图D为本发明实施例4的蒿甲醚对电点燃引起不同等级癫痫发作次数的统计结果；图E为本发明实施例4的蒿甲醚对电点燃引起的小鼠癫痫全身大发作所需电刺激次数的统计结果。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，本发明通过下列实施例进一步说明青蒿素衍生物能有效控制癫痫的发作。应理解，本发明实施例中采用 50mg/kg的剂量来研究蒿甲醚和青蒿琥酯的抗癫痫效果，其仅用于说明本发明的技术效果，而非用于限制本发明的保护范围。实施例中，所用方法如无特别说明，均为常规方法。
实施例1
本实施例提供一种青蒿素衍生物的新用途。主要是通过不同青蒿素衍生物干预有KA引起的癫痫行为的影响来检测青蒿素衍生物的用途。
1.实验动物饲养
SPF级C57BL/6小鼠：雄性，年龄8周，由济南朋悦实验动物繁育有限公司提供。SPF级动物中心饲养，饲养区温度一般在25-28℃之间，湿度控制在 40％-70％之间，微电脑控制日光灯照明系统，12h明暗自动交替。动物中心定期打扫卫生、更换动物垫料、添加饲料，可自由摄取SPF级繁殖级饲料和饮水。
2.药品及主要试剂
红藻氨酸(kainic acid,KA)，购自Sigma-Aldrich公司(中国，上海)；双氢青蒿素，购自麦克林生化科技有限公司(中国，上海)；青蒿琥酯，购自麦克林生化科技有限公司(中国，上海)；蒿甲醚(Artemisinin，Art)，购自阿拉丁生化科技股份有限公司(中国，上海)。甲基纤维素(Methyl cellulose，MC)，购自Sigma-Aldrich公司(中国，上海)；NaCl，购自Sigma-Aldrich公司(中国，上海)。
3.药效测试
(1)动物分组：将30只体重接近的2月龄C57小鼠随机分为5组，每组6 只，分别为模型组(KA)和不同青蒿素衍生物干预组(KA+DHA,KA+AS, KA+Art)。
(2)造模方法：KA以10mg/kg的剂量腹腔注射(KA由0.9％NaCl溶液溶解配制)，诱发动物颞叶癫痫发作，建立急性KA诱发癫痫模型。
(3)青蒿素衍生物的配制:1)配制1％甲基纤维素溶液(MC)：用0.9％NaCl 溶液，在水浴锅中加热至40℃，溶解甲基纤维素粉末，搅拌均匀至完全溶解，无乳白色沉淀为止。2)青蒿素衍生物的配制：用4℃冷藏的1％MC溶解配制不同的青蒿素衍生物，混匀成溶液或混悬液，现配现用。
(4)给药方法：KA+DHA和KA+AS干预组在造模前1h腹腔注射相对应的青蒿素衍生物，KA+Art干预组在造模前2h腹腔注射Art，模型组(KA)造模前同时间注射相同剂量的MC，具体造模给药时间见图1。
(5)癫痫发作测试方法(图1A)：使用高清摄像头记录和分析小鼠癫痫发作时间及发作等级。癫痫发作等级按Racine等级标准：1级咀嚼运动，即面部肌肉抽搐，包括眨眼、动须、节律性咀嚼等；2级，在1级基础上增加点头运动，即颈部肌肉抽搐；3级，在2级基础上加一侧前肢阵挛；4级，在3级基础上加后肢站立并双侧前肢阵挛；5级，双侧前肢阵挛加重，失去平衡跌倒。
(6)药效结果：使用高清摄像头记录小鼠造模后1.5h的行为，分析和统计造模后各组小鼠癫痫发作时间及发作等级。检测结果表明蒿甲醚和青蒿琥酯可以明显降低由KA引起的癫痫发作时间(Seizure time)和发作等级(Seizure stage)(图1B,C)。
实施例2
本实施例提供一种蒿甲醚的新用途。主要是通过检测不同浓度蒿甲醚干预对由KA引起的癫痫行为的影响来测试蒿甲醚的用途。
1.实验动物饲养(同实施例1)
2.药品及主要试剂(同实施例1)
3.药效测试
(1)动物分组：将30只体重接近的2月龄C57小鼠随机分为5组，每组6 只，分别为模型组(KA)和不同浓度蒿甲醚干预组(KA+Art，12.5mg/kg,25mg/kg, 50mg/kg,100mg/kg)。
(2)造模方法(同实施例1)。
(3)蒿甲醚的配制(同实施例1)。
(4)给药方法：干预组(KA+Art)造模前2h腹腔注射不同浓度的蒿甲醚，模型组(KA)造模前同时间注射相同剂量的MC，具体造模给药时间见图2。
(5)癫痫发作测试方法(图2A)：使用高清摄像头记录和分析小鼠癫痫发作时间及发作等级。
(6)药效结果：使用高清摄像头记录小鼠造模前2h及造模后1.5h的行为，分析和统计造模后各组小鼠癫痫发作时间及发作等级。检测结果表明50mg/kg 的蒿甲醚可以明显降低由KA引起的癫痫发作时间和发作等级(图2B,C)。
实施例3
本实施例提供一种蒿甲醚的新用途。主要是通过检测蒿甲醚干预对由KA 引起的癫痫行为和癫痫性异常放电和的影响来测试蒿甲醚的用途。
1.实验动物饲养(同实施例1)。
2.药品及主要试剂(同实施例1)：埋脑电记录电极时候使用的气体麻醉剂异氟烷购自瑞沃德生命科技有限公司(中国，深圳)。
3.药效测试
(1)动物分组：将18只体重接近的2月龄C57小鼠随机分为3组，每组6 只，分别为对照组(仅腹腔注射配制蒿甲醚和KA所需等量的溶剂)、模型组 (KA)和蒿甲醚干预组(KA+Art,50mg/kg)。
(2)脑电记录电极制作：采用4根镍铬合金丝(#stablohm675,直径35μ m,CFW,USA)平行排列，通过焊锡与自制电路板焊接，在电极的一端焊接一根银丝充当地线与其中一颗颅骨钉相连，接着用AB胶包裹电极起到绝缘作用，四根电极用分子量为3350的聚乙二醇(#P3640，Sigma-Aldrich公司，中国上海) 固定。
(3)造模方法(同实施例1)。
(4)蒿甲醚的配制和给药方法(同实施例1)。
(5)癫痫发作测试方法(图3A)：1)海马CA1区脑电记录：将小鼠用异氟烷麻醉，用脑立体定位仪固定头骨，脱毛膏脱去头骨毛发，暴露颅骨；确定海马CA1坐标(AP-1.7mm,ML1mm,DV 1.2mm)；用颅骨钻将三根螺钉固定在标记区附近，自制四通道电极埋入标记处，埋入电极后用牙科水泥进行固定；电极埋好一周后，用在体多通道神经信号采集系统(Appollo,Bio-signal technologies,美国)记录脑电(采样率为1kHz,低通滤波200Hz及高通滤波 300Hz),脑电分析采用NeuroExplorer软件(Nex Technologies:Boston,MA,U.S.A.)。2)行为学记录与脑电记录同时进行,通过高清摄像头采集每次电刺激后小鼠的行为，根据Racine等级标准分析各组电刺激后发作等级(同实施例1)。
(5)药效结果测定：通过小鼠海马CA1区植入电极记录脑电以及观察KA 造模后的癫痫发作行为，同时Appollo神经信号采集系统进行脑电记录。与实施例1结果相似，行为学检测表明50mg/kg蒿甲醚显著降低了癫痫时间和发作等级(图3B,C)；并且同步进行的脑电检测表明50mg/kg蒿甲醚可以明显减少由 KA注射引起的海马CA1区癫痫性异常放电(图3D,E)，包括缩短癫痫性异常放电时程(Seizure time)，增长癫痫性异常放电发作潜伏期(Latency)。
实施例4
本实施例提供一种蒿甲醚的新用途。主要是通过检测蒿甲醚干预对由电点燃引起的癫痫性异常放电和癫痫行为的影响来测试蒿甲醚的用途
1.实验动物饲养(同实施例1)。
2.药品及主要试剂(同实施例1和2)。
3.药效测试：
(1)动物分组：将12只体重接近的2月龄C57小鼠随机分为2组，每组6 只，分别为对照组(仅注射配制蒿甲醚所需等量的溶剂MC)、和蒿甲醚干预组 (腹腔注射Art，50mg/kg)(2)电点燃/记录电极的制作：为了达到同时点燃和记录的目的，该实施例的实验制作的电极为自制多通道镍铬合金丝电极 (#stablohm675,直径35μm,CFW,美国)，其中用于电点燃的电极为双股电极埋植于CA3区,用于脑电记录的四通道电极埋植于CA1区(同实施例3)。
(2)造模方法：利用立体定位仪定位，在异氟烷麻醉小鼠海马CA3区(AP -2.9mm,ML3mm,DV 3.2mm)埋入刺激电极，CA1区埋入记录电极(同实施例 3)，牙科水泥固定。术后恢复一周，通过刺激器(#STG 4002,multichannel systems, 德国)给予强度400μA，频率20Hz，1ms单向方波电脉冲刺激，持续2秒，每次电刺激间隔60秒，连续刺激4天，诱发动物颞叶癫痫发作，建立电点燃癫痫模型。
(3)蒿甲醚(50mg/kg)的配制和给药方法(同实施例1)
(4)测试方法(图4A):1)海马脑电刺激和记录，电点燃通过刺激器输出电流刺激海马CA3区,同时通过Appollo多通道信号采集系统记录CA1区电信号，记录每次电刺激后的脑电波形。2)行为学记录：行为学记录与电点燃刺激同时进行,通过高清摄像头采集每次电刺激后小鼠的行为，根据Racine等级标准分析各组电刺激后发作等级(同实施例1和3)，并统计电刺激引起各癫痫等级的分布(Numbers of stimulation for stages distribution)及达到5级所需的电刺激次数(Numbers of stimulation to 5stage)。
(5)药效结果测定：
通过小鼠海马区植入电极给予点燃刺激并记录脑电以及观察行为，同时应用多通道神经信号采集系统进行脑电记录，在50mg/kg剂量下，蒿甲醚可以明显减少由电点燃引起的海马CA1癫痫性脑电异常(图4B)，同步的行为学分析表明50mg/kg蒿甲醚明显降低癫痫发作等级,以及增加达到5级癫痫发作所需电刺激次数(图4C,E)。
综上所述，本发明首次将青蒿素衍生物用于抗癫痫作用，结果表明青蒿素衍生物能有效控制癫痫的发作，抑制大脑癫痫性脑电异常，在开发新的抗癫痫药物中具有良好的前景。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.青蒿素衍生物在制备抗癫痫的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述青蒿素衍生物包括蒿甲醚、青蒿琥酯或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述癫痫为颞叶癫痫。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述青蒿素衍生物用于抑制大脑癫痫性异常放电。
5.一种抗癫痫的药物，其特征在于，所述药物包括有效量的青蒿素衍生物和至少一种药学上可接受的辅料。
6.如权利要求5所述的抗癫痫的药物，其特征在于，所述青蒿素衍生物包括蒿甲醚、青蒿琥酯或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的抗癫痫的药物，其特征在于，所述药物为口服制剂或注射制剂；优选地，所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、丸剂、口服液体制剂中的一种；优选地，所述片剂为普通片剂、分散片、口腔崩解片或缓释片；优选地，所述注射制剂为注射液或粉针剂。
8.一种抗颞叶癫痫的药物，其特征在于，所述药物包括有效量的青蒿素衍生物和至少一种药学上可接受的辅料。
9.如权利要求8所述的抗颞叶癫痫的药物，其特征在于，所述青蒿素衍生物包括蒿甲醚、青蒿琥酯或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求9所述的抗颞叶癫痫的药物，其特征在于，所述药物为口服制剂或注射制剂；优选地，所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、丸剂、口服液体制剂中的一种；优选地，所述片剂为普通片剂、分散片、口腔崩解片或缓释片；优选地，所述注射制剂为注射液或粉针剂。
CN201811306343.5A 2018-11-02 2018-11-02 青蒿素衍生物在制备抗癫痫药物中的应用 Pending CN109331012A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811306343.5A CN109331012A (zh) 2018-11-02 2018-11-02 青蒿素衍生物在制备抗癫痫药物中的应用
PCT/CN2018/121596 WO2020087685A1 (zh) 2018-11-02 2018-12-17 青蒿衍生物在制备抗癫痫药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811306343.5A CN109331012A (zh) 2018-11-02 2018-11-02 青蒿素衍生物在制备抗癫痫药物中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109331012A true CN109331012A (zh) 2019-02-15

Family

ID=65313474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811306343.5A Pending CN109331012A (zh) 2018-11-02 2018-11-02 青蒿素衍生物在制备抗癫痫药物中的应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN109331012A (zh)
WO (1) WO2020087685A1 (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009155379A2 (en) * 2008-06-17 2009-12-23 Hhv-6 Foundation Artemisinin and derivatives thereof as antivirals
CN106459079A (zh) * 2014-04-11 2017-02-22 分子医学研究中心责任有限公司 青蒿素化合物及桥蛋白激动剂的医疗用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009155379A2 (en) * 2008-06-17 2009-12-23 Hhv-6 Foundation Artemisinin and derivatives thereof as antivirals
CN106459079A (zh) * 2014-04-11 2017-02-22 分子医学研究中心责任有限公司 青蒿素化合物及桥蛋白激动剂的医疗用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HE, XIN 等.: "The Protective Effects of Artemisinin on Penicillin Sodium-Induced Epileptic Seizures in Mice.", 《LATIN AMERICAN JOURNAL OF PHARMACY》 *
ORIAIFO等.: "PREVENTION OF EPILEPSY BY LOW-DOSE ARTESUNATE + ESOMEPRAZOLE-FUROSEMIDE SEQUENTIAL THERAPY.", 《 WORLD JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020087685A1 (zh) 2020-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106999598B (zh) 稳定的大麻素类化合物制剂
AU2016267585B2 (en) Stable cannabinoid formulations
CA3025702C (en) Stable cannabinoid formulations
CN101589026A (zh) 治疗脑神经胶质瘤的方法
Akdogan et al. Experimental epilepsy models and morphologic alterations of experimental epilepsy models in brain and hippocampus
JP5538386B2 (ja) フェルラ酸とマトリン類化合物を含有する薬物組成物及びその製造方法と用途
EP3219316B1 (en) Mixture of fatty acids (f.a.g., fatty acids group) for use in the treatment of inflammatory pathologies
WO2018213420A1 (en) Treating and preventing motor neuron diseases using nicotinamide riboside
Chakrapany et al. Nano carriers of novel drug delivery system for “Ayurveda Herbal Remedies” need of hour–A bird’s eye view
CN109331012A (zh) 青蒿素衍生物在制备抗癫痫药物中的应用
US20140112957A1 (en) Analegisic (Sebacoyl dinalbuphine ester) PLGA controlled release formulation form
Suntsova et al. A role for the preoptic sleep-promoting system in absence epilepsy
Wu et al. Neuroprotective Effect of Ganoderma lucidum Polysaccharides in an Epileptic Rat Model.
CN111423484B (zh) 一种β谷甾醇衍生物及其制备方法和应用
CN106928298A (zh) 环二核苷酸cGAMP衍生物的结构组成、制备方法及其在抗肿瘤中的应用
CN104224808B (zh) 米诺环素用于妊娠期间应激所致的后代神经精神损伤的保护作用
CN102813659A (zh) 20α-二甲胺基- 2α-羟基-3β-惕洛酰胺基-5α-孕甾烷的用途
CN110464721B (zh) 青蒿素衍生物在制备治疗失眠的药物中的应用
CN101991569A (zh) 恒河猴颞叶癫痫点燃模型及其药物筛选方法
JP2016523975A (ja) 穿通性頭部外傷の処置におけるｎ−アセチルシステインアミドの使用
CN105343071A (zh) 环吡司胺在制备治疗或预防癫痫药物中的应用
CN110063988A (zh) 一种治疗神经母细胞瘤的药物组合物及其制备方法
CN102727895A (zh) 一种靶向治疗难治性癫痫的药物组合物
CN112043700B (zh) 盐酸去亚甲基四氢小檗碱在制备预防或治疗神经退行性疾病药物中的应用
CN103690496B (zh) 一种含有奥扎格雷钠的冻干药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190215

RJ01 Rejection of invention patent application after publication