CN109300124B - 一种基于非人灵长类动物的立体定位pet-mri脑模板建立的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于非人灵长类动物的立体定位PET‑MRI脑模板建立的方法，具体包括：采集非人灵长类动物的MRI及FDG‑PET全脑图像；对目标非人灵长类动物的MRI全脑图像进行图像分割、空间迭代配准及均值化处理，递归生成具有群体代表性的MRI脑模板；将MRI脑模板作为参考输入模板，对FDG‑PET全脑图像进行图像归一化、均值化处理，生成具有群体代表性的FDG‑PET脑模板；结合MRI脑模板和FDG‑PET脑模板，生成立体定位PET‑MRI脑模板。实施本发明，能够提供完整的立体定位PET‑MRI脑功能与脑结构模板，解决脑模板数据集存在局限性和模糊的亚组织解剖分割的问题。
Description
技术领域
本发明涉及非人灵长类动物脑神经系统影像学研究领域，更为具体地说是涉及一种基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法。
背景技术
动物脑疾病模型系统已成为转化医学领域中一个非常有研究价值的模型系统，对其进行深入的研究，有助于研究者全面的了解中枢神经系统，研究重大脑疾病的发病机制，促进药物的研发。相比于啮齿类动物而言，非人灵长类动物被认为是与人最接近的模式动物。其中，猕猴是目前神经科学研究中应用最为广泛的非人灵长类动物。近年来，随着猕猴疾病模型的成功建立及猕猴养殖基地的建立，尤其是2017年中国科学院上海神经所已经成功建立了“克隆猴”技术体系，在未来，猕猴的疾病模型必定会越来越多地应用到脑科学的研究当中。
正电子发射断层成像技术和磁共振成像技术(PET-MRI)被广泛应用于基础与临床试验的在体无创脑成像的研究。此技术借助最常用的放射性示踪剂氟脱氧葡萄糖(FDG)提供的脑功能代谢信息以及磁共振成像(MRI)提供的复杂脑结构信息，可以帮助研究者高效准确地评估正常/疾病条件下的各个脑功能亚区的神经元活动。数据分析在PET-MRI脑成像研究中占有举足轻重的地位，对神经影像数据进行分析，将有助于研究者深入地理解所获得的脑图像信息。目前常用的人脑功能成像数据分析方法主要包括逐像素的统计分析方法、基于感兴趣区的定量分析方法、脑功能网络分析方法等。对于人脑功能成像数据分析目前已经有了很多成熟的软件，如逐像素统计分析软件(SPM)、脑功能网络分析软件(GRETNA,REST,DPABI)等。然而，由于猕猴脑与人脑存在本质的差别，已有的神经影像数据分析软件并不适用于猕猴脑成像的数据分析。
通常，为了实现客观且高通量的组水平分析，首先需要将所有受试猕猴的脑影像数据标准化至标准空间，如用于人脑研究的蒙特利尔神经研究所空间(MNI)，其中，标准脑模板是对神经影像学数据进行空间标准化的参考标准。研究表明，基于众多个体成像数据所建立的具有群体代表性的标准脑模板已被证明是一种准确、可复制且具有一致性的数据分析和比较功能的脑影像数据分析的基础，可增强统计能力、提高研究的有效性。根据预定义的标准脑模板图像，能够将来自不同受试猕猴的PET-MRI数据转换至同一个共享空间。因此，为了实现对猕猴PET-MRI脑成像数据的客观且高通量的分析，就需要建立具有群体代表性的猕猴标准脑模板及相应的数据分析方法。
然而，现有技术中用于脑功能成像研究的猕猴PET-MRI脑模板是基于小数据集构建的，该脑模板的数据集存在局限性和模糊的亚组织解剖分割，并且没有提供完整的脑功能模板立体定位系统。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法，用于解决现有技术中用于脑功能成像研究的非人灵长类动物PET-MRI脑模板的数据集存在局限性和模糊的亚组织解剖分割的问题。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法，所述方法包括：
采集非人灵长类动物组包括的每个非人灵长类动物的MRI全脑图像；
根据每个所述非人灵长类动物的所述MRI全脑图像检测每个所述非人灵长类动物脑部是否存在损伤，并从所述非人灵长类动物组中确定脑部不存在损伤的目标非人灵长类动物；
采集每个所述目标非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像；
对每个所述目标非人灵长类动物的所述MRI全脑图像进行图像分割、空间迭代配准以及均值化处理，递归生成具有群体代表性的MRI脑模板；
将所述具有群体代表性的MRI脑模板作为参考输入模板，对所有所述FDG-PET全脑图像进行图像归一化、均值化处理，生成具有群体代表性的FDG-PET脑模板；
结合所述具有群体代表性的MRI脑模板和所述具有群体代表性的FDG-PET脑模板，生成立体定位PET-MRI脑模板。
可选的，所述采集非人灵长类动物组包括的每个非人灵长类动物的MRI全脑图像，包括：
对非人灵长类动物组包括的每个非人灵长类动物分别进行若干次第一预设时长的MRI全脑扫描，得到每个所述非人灵长类动物的MRI全脑图像。
可选的，所述采集每个所述目标非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像，包括：
对每个所述目标非人灵长类动物分别进行若干次第二预设时长的PET全脑扫描，得到每个所述目标非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像；
可选的，所述采集每个所述目标非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像之后，所述方法还包括：
获取每个所述目标非人灵长类动物的FDG-PET脑功能数据，并对所述FDG-PET脑功能数据进行修正；
其中，所述对所述FDG-PET脑功能数据进行修正，包括：
利用CTAC集成技术对所述FDG-PET脑功能数据进行衰减矫正、截止时间矫正、随机矫正、归一化矫正以及散射矫正中的至少一种；
结合点扩散函数PSF以及三维飞行时间技术TOF重建所述FDG-PET脑功能数据，完成所述FDG-PET脑功能数据的修正。
可选的，所述对每个所述目标非人灵长类动物的所述MRI全脑图像进行图像分割、空间迭代配准以及均值化处理递归生成具有群体代表性的MRI脑模板之前，所述方法还包括：
对每个所述目标非人灵长类动物的所述MRI全脑图像进行颅骨剥离处理，通过空间迭代配准和均值化递归生成具有群体代表性的T1WI结构脑模板；
将所述具有群体代表性的T1WI结构脑模板亚解剖成若干个初始类图，通过多通道高斯滤波算法对所有所述初始类图执行提取操作，得到4d掩模图像；
其中，所述对每个所述目标非人灵长类动物的所述MRI全脑图像进行图像分割、空间迭代配准以及均值化处理递归生成具有群体代表性的MRI脑模板，包括：
根据所述4d掩模图像获取参考掩模图像，通过DARTEL算法对所述MRI全脑图像进行图像分割和归一化处理，得到归一化组织类图4d-TPM；
将所述归一化组织类图4d-TPM进行图像均值化、正则化及空间迭代配准生成标准化4d-TPM脑模板；
对所述标准化4d-TPM脑模板进行空间变换，以完成所述标准化4d-TPM脑模板与所述具有群体代表性的T1WI结构脑模板的空间对齐，将空间对齐的所述标准化4d-TPM脑模板进行均值化，得到平均4d-TPM脑模板；
计算所述平均4d-TPM脑模板和所述具有群体代表性的T1WI结构脑模板之间的第一标准残差，判断所述第一标准残差是否小于第一预设值；
当所述第一标准残差小于所述第一预设值时，将所述平均4d-TPM脑模板确定为具有群体代表性的MRI脑模板。
可选的，所述通过空间迭代配准和均值化递归生成具有群体代表性的T1WI结构脑模板，包括：
在动物脑研究专用模板空间将每个所述目标非人灵长类动物的所述MRI全脑图像空间归一化为归一化MRI全脑图像；
将所述归一化MRI全脑图像均值化为平均MRI全脑图像，并将所述MRI全脑图像均值化为平均参考MRI全脑图像；
将所述平均MRI全脑图像作为参考图像，对所述平均参考MRI全脑图像进行递归迭代配准处理得到配准MRI全脑图像；
对所述配准MRI全脑图像进行空间变换，以完成所述配准MRI全脑图像与所述平均参考MRI全脑图像的空间对齐，将空间对齐的所述配准MRI全脑图像进行均值化，得到均值配准MRI全脑图像；
计算所述均值配准MRI全脑图像和所述平均参考MRI全脑图像之间的第二标准残差，判断所述均值配准MRI全脑图像与所述平均参考MRI全脑图像之间的所述第二标准残差是否小于第二预设值；
当所述均值配准MRI全脑图像与所述平均参考MRI全脑图像之间的所述第二标准残差小于所述第二预设值时，则将所述均值配准MRI全脑图像确定为具有群体代表性的T1WI结构脑模板。
可选的，所述根据所述4d掩模图像获取参考掩模图像，包括：
以标准脑图谱所提供的脑轮廓信息为先验知识，通过图像形态学算法及归一化分割算法将所述4d掩模图像进行边缘修正，获取参考掩模图像。
可选的，所述将所述具有群体代表性的MRI脑模板作为参考输入模板，对所有所述FDG-PET全脑图像进行图像归一化、均值化处理，生成具有群体代表性的FDG-PET脑模板，包括：
将所述具有群体代表性的MRI脑模板作为参考输入模板加载到图像处理软件中，通过DARTEL算法对所有所述FDG-PET全脑图像执行归一化操作，得到归一化FDG-PET全脑图像；
根据所述归一化FDG-PET全脑图像均值化生成具有群体代表性的FDG-PET脑模板。
可选的，所述结合所述具有群体代表性的MRI脑模板和所述具有群体代表性的FDG-PET脑模板，生成立体定位PET-MRI脑模板，包括：
将所述具有群体代表性的MRI脑模板和所述具有群体代表性的FDG-PET脑模板分别标准化到动物脑研究专用模板空间，生成具有群体代表性的标准化FDG-PET脑模板和具有群体代表性的标准化MRI脑模板；
将所述具有群体代表性的标准化FDG-PET脑模板和所述具有群体代表性的标准化MRI脑模板加载到所述图像处理软件中处理，生成立体定位PET-MRI脑模板。
可选的，所述生成立体定位PET-MRI脑模板之后，所述方法还包括：
通过脑部不存在损伤的非人灵长类动物和脑部存在损伤的非人灵长类动物对所述立体定位PET-MRI脑模板的空间归一化能力进行评估；
其中，所述通过脑部不存在损伤的非人灵长类动物和脑部存在损伤的非人灵长类动物对所述立体定位PET-MRI脑模板的空间归一化能力进行评估，包括：
分别采集脑部不存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像和脑部存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像；
在所述立体定位PET-MRI脑模板的模板空间中，分别对所述脑部不存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像和所述脑部存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像进行像素分析，并通过DARTEL算法和非线性形变分别执行所述脑部不存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像和所述脑部存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像归一化操作，分别获取归一化指标参数，其中，所述归一化指标参数包括图像对比度、噪声水平和分辨率中的至少一项；
根据所述脑部不存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像的归一化指标参数和所述脑部存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像的归一化指标参数来评估所述立体定位PET-MRI脑模板的空间归一化能力。
可选的，所述立体定位PET-MRI脑模板，用于图像的归一化、均值化及基于像素的统计学的分析，以及在动物脑研究专用模板空间中对脑图像进行统一分析；
所述立体定位PET-MRI脑模板与所述动物脑研究专用模板空间共用一个坐标系空间，其中，所述动物脑研究专用模板空间为专用D99-SL模板空间。
可选的，所述图像处理软件为脑功能成像数据分析软件SPM。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
实施本发明，采集非人灵长类动物组包括的每个非人灵长类动物的MRI全脑图像；根据每个所述非人灵长类动物的所述MRI全脑图像检测每个所述非人灵长类动物脑部是否存在损伤，并从所述非人灵长类动物组中确定脑部不存在损伤的目标非人灵长类动物；采集每个所述目标非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像；对每个所述目标非人灵长类动物的所述MRI全脑图像进行图像分割、空间迭代配准以及均值化处理，递归生成具有群体代表性的MRI脑模板；将所述具有群体代表性的MRI脑模板作为参考输入模板，对所有所述FDG-PET全脑图像进行图像归一化、均值化处理，生成具有群体代表性的FDG-PET脑模板；结合所述具有群体代表性的MRI脑模板和所述具有群体代表性的FDG-PET脑模板，生成立体定位PET-MRI脑模板。可见，实施本发明能够生成完整的立体定位PET-MRI脑模板，解决用于脑功能成像研究的非人灵长类动物PET-MRI脑模板数据集存在局限性和模糊的亚组织解剖分割的问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例公开的一种基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法的流程示意图；
图2为本发明实施例公开的一种基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法的评估示意图。
具体实施方式
为了更好地理解和实施，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本文中提及“实施例”意味着，结合实施例描述的特定特征、结构或特性可以包含在本发明的至少一个实施例中。在说明书中的各个位置出现该短语并不一定均是指相同的实施例，也不是与其它实施例互斥的独立的或备选的实施例。本领域技术人员显式地和隐式地理解的是，本文所描述的实施例可以与其它实施例相结合。
实施例一
请参阅图1，图1是本发明实施例公开的一种基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法的流程示意图。其中，非人灵长类动物可以为猕猴属等，而猕猴属包括恒河猴、熊猴、短尾猴、平顶猴等，本发明实施例不做限定。如图1所示，该方法可以包括如下步骤：
101、采集非人灵长类动物组包括的每个非人灵长类动物的MRI全脑图像。
本发明实施例中，对非人灵长类动物组包括的每个非人灵长类动物分别进行若干次第一预设时长的MRI全脑扫描，得到每个非人灵长类动物的MRI全脑图像。其中，组表示数量可变的量词，例如：组可以表示30、40、50等，本发明实施例不做限定；若干次表示数量可变的量词，例如：若干次可以表示3次、5次、7次等，本发明实施例不做限定；第一预设时长可以为6分钟、10分钟等，本发明实施例不做限定。
举例来说，对50个恒河猴中的每个恒河猴分别进行3次时长为10分钟的MRI全脑扫描，每个恒河猴得到3副MRI全脑图像，一共150幅MRI全脑图像。
可选的，在采集非人灵长类动物组包括的每个非人灵长类动物的MRI全脑图像之前，该基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法还可以包括：
使用麻醉药物预先对非人灵长类动物组包括的每个非人灵长类动物进行短暂麻醉，其中，麻醉药物可以是氯胺酮、戊巴比妥钠、异氟烷混合氧气气体等，本发明实施例不做限定。
举例来说，在进行MRI全脑扫描前使用氯胺酮(10毫克/千克；肌肉注射)对50个恒河猴进行短暂麻醉。
102、根据每个非人灵长类动物的MRI全脑图像检测每个非人灵长类动物脑部是否存在损伤，并从非人灵长类动物组中确定脑部不存在损伤的目标非人灵长类动物。
本发明实施例中，对每个非人灵长类动物的所有MRI全脑图像分别与脑部存在损伤的非人灵长类动物的MRI全脑图像和脑部不存在损伤的非人灵长类动物的MRI全脑图像进行影像对比分析来检测每个非灵长类动物脑部是否存在损伤，并从非人灵长类动物组中确定脑部不存在损伤的目标非人灵长类动物。
举例来说，对50只恒河猴的共150副MRI全脑图像与脑部不存在损伤的恒河猴的MRI全脑图像以及脑部存在损伤的恒河猴的MRI全脑图像进行影像对比分析来检测该50恒河猴的脑部是否存在损伤，如果从中有30只恒河猴的脑部不存在损伤，则把该30个恒河猴作为目标恒河猴。
可选的，本发明实施例中，还可以获取非人灵长类动物组中的每个非人灵长类动物的MRI脑结构数据，结合该MRI脑结构数据与MRI全脑图像一起来检测该每个非灵长类动物脑部是否存在损伤，从而提高检测的准确性。
103、采集每个目标非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像。
本发明实施例中，对每个目标非人灵长类动物分别进行若干次第二预设时长的PET全脑扫描，得到每个目标非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像。其中，若干次表示数量可变的量词，例如：若干次可以为2次、3次等，本发明实施例不做限定；第二预设时长可以为6分钟、8分钟、10分钟等，本发明实施例不做限定。
举例来说，对30个目标恒河猴中的每个恒河猴分别进行2次时长为8分钟的PET全脑扫描，每个目标恒河猴得到2幅FDG-PET全脑图像，一共60幅FDG-PET全脑图像。
可选的，在采集每个所述目标非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像之前，该基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法还可以包括：
使用第一麻醉药物预先对每个目标非人灵长类动物进行短暂麻醉，一段时间之后再使用第二麻醉药物对每个目标非人灵长类动物进行稳定麻醉，并保持每个目标非人灵长类动物的体征稳定且安全，其中，第一麻醉药物可以是氯胺酮、戊巴比妥钠等，第二麻醉药物可以是异氟烷混合氧气等，本发明实施例不做限定；一段时间通常为5分钟，但本发明实施例不做限定。
举例来说，在进行PET全脑扫描前使用氯胺酮(10毫克/千克；肌肉注射)对30个目标恒河猴进行短暂麻醉，5分钟之后，使用异氟烷混合氧气对该30个目标恒河猴进行稳定麻醉，并保持每个目标恒河猴的体征稳定且安全。
进一步可选的，本发明实施例中，在对每个目标非人灵长类动物进行短暂麻醉之前的若干个小时还要求保持每个目标非人灵长类动物禁食不禁水，其中，若干个小时可以为12个小时、24个小时等，本发明实施例不做限定。
进一步可选的，本发明实施例中，在对每个目标非人灵长类动物进行稳定麻醉之后，进行PET全脑扫描之前，还可以包括对每个目标非人灵长类动物静脉注射一定剂量的氟脱氧葡萄糖FDG，暗室静置，至第三预设时长执行PET全脑扫描的操作，其中，一定剂量表示按体重w计算，注射剂量(以mCi为单位)范围在0.3w～0.6w范围，本发明实施例不做限定；第三预设时长可以为50分钟，80分钟，本发明实施例不做限定。
举例来说，在对30个目标恒河猴进行稳定麻醉之后，对30个体重为6.7公斤的目标恒河猴静脉注射氟脱氧葡萄糖18F-FDG(0.5mCi/kg)，暗室静置，至50分钟后开始对30个目标恒河猴执行PET全脑扫描的操作。
进一步可选的，本发明实施例中，获取每个目标非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像之后，获取每个目标非人灵长类动物的FDG-PET脑功能数据，并对FDG-PET脑功能数据进行修正。
其中，对FDG-PET脑功能数据进行修正的具体实施方式为：
利用CTAC集成技术对每个目标非人灵长类动物的FDG-PET脑功能数据进行矫正；结合点扩散函数(PSF)以及三维飞行时间技术(TOF)重建FDG-PET脑功能数据，完成FDG-PET脑功能数据的修正，其中，矫正包括衰减矫正、截止时间矫正、随机矫正、归一化矫正以及散射矫正中的至少一种，本发明实施例不做限定。
举例来说，分别获取30个目标恒河猴的FDG-PET脑功能数据之后，利用CTAC集成技术分别对30个目标恒河猴的FDG-PET脑功能数据进行矫正，结合点扩散函数(PSF)以及三维飞行时间技术(TOF)重建FDG-PET脑功能数据，完成每个目标恒河猴的FDG-PET脑功能数据的修正。
104、对每个目标非人灵长类动物的MRI全脑图像进行图像分割、空间迭代配准以及均值化处理，递归生成具有群体代表性的MRI脑模板。
本发明实施例中，在软件库中，使用工具对每个目标非人灵长类动物的MRI全脑图像进行颅骨剥离处理，通过空间迭代配准和均值化递归生成具有群体代表性的T1WI结构脑模板；基于图像对比度信息，将具有群体代表性的T1WI结构脑模板亚解剖成若干个初始类图，并存储为相应的三维图像，通过多通道高斯滤波算法对所有初始类图执行提取操作，得到4d掩模图像；以标准脑图谱所提供的脑轮廓信息为先验知识，通过图像形态学算法及归一化分割算法将每个目标非人灵长类动物的4d掩模图像进行边缘修正，获取参考掩模图像，通过DARTEL算法对MRI全脑图像进行图像分割和归一化处理，得到归一化组织类图4d-TPM；将归一化组织类图4d-TPM进行图像均值化、正则化及空间迭代配准生成标准化4d-TPM脑模板；通过多参数仿射变换对标准化4d-TPM脑模板和具有群体代表性的T1WI结构脑模板进行一次性对齐操作，实现标准化4d-TPM脑模板和具有群体代表性的T1WI结构脑模板的整体对齐，在通过非线性形变对已经对齐操作的标准化4d-TPM脑模板和具有群体代表性的T1WI结构脑模板再次执行对齐操作，实现标准化4d-TPM脑模板和具有群体代表性的T1WI结构脑模板的空间对齐，将空间对齐的标准化4d-TPM脑模板进行均值化，得到平均4d-TPM脑模板；计算平均4d-TPM脑模板和具有群体代表性的T1WI结构脑模板之间的第一标准残差，判断第一标准残差是否小于第一预设值；当第一标准残差小于第一预设值时，将平均4d-TPM脑模板确定为具有群体代表性的MRI脑模板，其中，软件库可以为功能性磁共振成像软件库(Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)等具有同等处理功能的软件库，本发明实施例不做限定；工具可以为脑提取工具(Brain Extraction Tool，BET)等具有同等提取作用的工具，本发明实施例不做限定；若干个初始类图可以包括三种颅内组织，如灰质(GM)、白质(WM)和脑脊液(CSF)，三种颅外组织，如颅骨、颅外软组织和颅底图像背景等，本发明实施例不做限定；多参数可以为9参数、12参数等，本发明实施例不做限定；第一标准残差和第一预设值中的“第一”仅是为了区别于其他标准残差和预设值，从而方便更好理解本方案的用语，也可以为“第二”、“第三”等，本发明实施例不做限定，预设值是根据实验需要设置的值，可以为5％、7％、10％等，本发明实施例不做限定，而标准残差计算公式为：
其中，imgT表示具有群体代表性的T1WI结构脑模板；imgI表示均值配准4d-TPM脑模板；下标ijk表示该像素点在模板矩阵中的坐标位置；n表示模板中包含所有的像素个数；P表示第一标准残差；p表示第一预设值。
进一步可选的，本发明实施例中，当第一标准残差大于或者等于第一预设值时，继续执行本步骤104中的通过DARTEL算法对MRI全脑图像进行图像分割和归一化处理，得到归一化组织类图4d-TPM之后的获取具有群体代表性的MRI脑模板的操作步骤。
可选的，本发明实施例中，在获取MRI脑模板之前，在软件库中，使用工具对每个目标非人灵长类动物的MRI全脑图像进行颅骨剥离处理，通过空间迭代配准和均值化递归生成具有群体代表性的T1WI结构脑模板，其中，软件库可以为功能性磁共振成像软件库(Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)等具有同等处理功能的软件库，本发明实施例不做限定；工具可以为脑提取工具(Brain Extraction Tool，BET)等具有同等提取作用的工具，本发明实施例不做限定。
其中，通过空间迭代配准和均值化递归生成具有群体代表性的T1WI结构脑模板的具体实施方式为：
在动物脑研究专用模板空间将每个目标非人灵长类动物的MRI全脑图像空间归一化处理为归一化MRI全脑图像；将归一化MRI全脑图像均值化为平均MRI全脑图像，并将MRI全脑图像均值化为平均参考MRI全脑图像；随机抽取其中一幅平均MRI全脑图像作为参考图像，对平均参考MRI全脑图像进行递归迭代配准处理得到配准MRI全脑图像；通过多参数仿射变换对平均参考MRI全脑图像和配准MRI全脑图像进行一次性对齐操作，实现平均参考MRI全脑图像和配准MRI全脑图像的整体对齐，在通过非线性形变对已经对齐操作的平均参考MRI全脑图像和配准MRI全脑图像再次执行对齐操作，实现配准MRI全脑图像与平均参考MRI全脑图像的空间对齐，将空间对齐的配准MRI全脑图像进行均值化，得到均值配准MRI全脑图像；利用标准残差计算公式来计算均值配准MRI全脑图像和平均参考MRI全脑图像之间的第二标准残差，判断均值配准MRI全脑图像与平均参考MRI全脑图像之间的第二标准残差是否小于第二预设值；当均值配准MRI全脑图像与平均参考MRI全脑图像之间的第二标准残差小于第二预设值时，则将均值配准MRI全脑图像确定为具有群体代表性的T1WI结构脑模板。其中，动物脑研究专用模板为专用D99-SL模板空间；多参数可以为9参数、12参数等，本发明实施例不做限定；第二标准残差和第二预设值中的“第二”仅是为了区别于其他标准残差和预设值，从而方便更好理解本方案的用语，也可以为“第一”、“第三”等，本发明实施例不做限定，预设值是根据实验需要设置的值，可以为5％、7％、10％等，本发明实施例不做限定，而标准残差计算公式为：
其中，imgT表示配准MRI全脑图像；imgI表示平均参考MRI全脑图像；下标ijk表示该像素点在图像矩阵中的坐标位置；n表示图像中包含所有的像素个数；P表示第二标准残差；p表示第二预设值。
进一步可选的，当均值配准MRI全脑图像与平均参考MRI全脑图像之间的第二标准残差大于或者等于第二预设值时，则继续执行通过空间迭代配准和均值化递归生成具有群体代表性的T1WI结构脑模板的操作。
可选的，本发明实施例中，在软件库中，通过多通道高斯滤波算法对所有初始类图执行提取操作，得到4d掩模图像的具体方式为：
建立所有元素值为零的三维积分图像，通过二维高斯滤波函数迭代对三维积分图像执行逐层高斯滤波操作，进而将分割出的若干个初始类图进行正则化处理，并合并生成四维若干个初始类图，对该四维若干个初始类图进行正则化处理，使各个像素点的加和值为1，等到四维掩模图像，即4d掩模图像。
并且，该具有群体代表性的T1WI结构脑模板和具有群体代表性的MRI脑模板与脑功能成像数据分析软件SPM 12兼容。
105、将具有群体代表性的MRI脑模板作为参考输入模板，对所有FDG-PET全脑图像进行图像归一化、均值化处理，生成具有群体代表性的FDG-PET脑模板。
本发明实施例中，将每个目标非人灵长类动物的具有群体代表性的MRI脑模板作为参考输入模板加载到图像处理软件中，通过DARTEL算法对所有FDG-PET全脑图像执行空间标准化、图像归一化、均值化操作，得到归一化FDG-PET全脑图像，根据归一化FDG-PET全脑图像均值化生成具有群体代表性的FDG-PET脑模板，其中，图像处理软件为脑功能成像数据分析软件SPM 12。
并且，该具有群体代表性的FDG-PET脑模板与脑功能成像数据分析软件SPM 8兼容。
举例来说，将30个目标恒河猴的具有群体代表性的MRI脑模板作为参考输入模板加载到脑功能成像数据分析软件SPM 12中，通过DARTEL算法对30幅FDG-PET全脑图像执行空间标准化、图像归一化、均值化操作，得到归一化FDG-PET全脑图像，根据归一化FDG-PET全脑图像均值化生成目标恒河猴的具有群体代表性的FDG-PET脑模板。
106、结合具有群体代表性的MRI脑模板和具有群体代表性的FDG-PET脑模板，生成立体定位PET-MRI脑模板。
本发明实施例中，将具有群体代表性的MRI脑模板和具有群体代表性的FDG-PET脑模板分别标准化到动物脑研究专用模板空间，生成具有群体代表性的标准化FDG-PET脑模板和具有群体代表性的标准化MRI脑模板；将具有群体代表性的标准化FDG-PET脑模板和具有群体代表性的标准化MRI脑模板加载到图像处理软件中处理，生成立体定位PET-MRI脑模板，其中，动物脑研究专用模板空间为专用D99-SL模板空间。
可选的，本发明实施例中，该基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法还可以包括：
通过脑部不存在损伤的非人灵长类动物和脑部存在损伤的非人灵长类动物对立体定位PET-MRI脑模板的空间归一化能力进行评估，具体实施方式为：
分别采集脑部不存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像和脑部存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像；在立体定位PET-MRI脑模板的模板空间中，分别对脑部不存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像和脑部存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像进行像素分析，并通过DARTEL算法和非线性形变分别执行脑部不存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像和脑部存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像归一化操作，分别获取归一化指标参数，其中，归一化指标参数包括图像对比度、噪声水平和分辨率中的至少一项。
可选的，本发明实施例中，该立体定位PET-MRI脑模板，用于图像的归一化、均值化及基于像素的统计学的分析，以及在动物脑研究专用模板空间中对脑图像进行统一分析；并且，立体定位PET-MRI脑模板与动物脑研究专用模板空间共用一个坐标系空间，其中，动物脑研究专用模板空间为专用D99-SL模板空间。
本发明实施例中，以恒河猴为例，进一步对立体定位PET-MRI脑模板进行分析及评估，如表1所示，针对缺血性脑卒中模型猴的脑部FDG-PET数据集，利用该模板进行逐像素代谢分析，与脑部不存在损伤的恒河猴对照组相比，脑部存在损伤的恒河猴的杏仁核区、运动皮质、前额叶皮质区、听觉皮质区、内嗅皮质区和颞叶皮质区呈现葡萄糖代谢低像素，该低代谢像素可能与同侧半球的脑梗死有关，并且，缺血性卒中的恒河猴高代谢像素分布在对侧前额叶皮质区和视觉皮质区。
在缺血性卒中的急性期，这些严重的低代谢区主要是由缺血和水肿引起的，这在FDG-PET全脑图像集中是肉眼可见的，并且，与脑部不存在损伤的恒河猴对照组相比，缺血性卒中的恒河猴的低代谢体素主要分布在同侧大脑半球，包括运动皮质区、前额叶皮质区、内嗅皮质区、杏仁核区、听觉皮质区、颞叶皮质区和小脑。这些低代谢区不仅包括脑梗死区，还包括水肿区和脑功能损害区，如运动障碍区。其中运动皮质区、内嗅皮质区、杏仁核区、听觉皮层区和小脑与定向、运动技能和感觉有关，这与脑卒中有关。另一方面，脑功能补偿也发生在脑卒中急性期，其中，缺血性脑卒中的恒河猴为脑部存在损伤的恒河猴。
表1.缺血性脑卒中脑梗死恒河猴与健康恒河猴对照组两次t检验的统计结果
其中，Ke表示具有群体代表性的，其中30代表具有群体代表性的中的容量数字；
Tmax表示每个具有群体代表性的最大t值；
三维(立体)坐标表示动物脑研究专用D99-SL模板空间最大点坐标；
X表示X轴，左为负，右为正；
Y表示Y轴，负向后，正向前；
Z表示Z轴，负向下，正向上。
需要说明的是，立体定位PET-MRI脑模板主要由两部分组成：(1)与SPM12兼容的并且适合于多模态图像分析的具有群体代表性的T1WI结构脑模板和具有6个组织初始类图的具有群体代表性的MRI脑模板；(2)与SPM8兼容的具有群体代表性的FDG-PET脑模板。立体定位PET-MRI脑模板与专用D99-SL模板空间共用一个坐标系空间，并且允许用户利用立体定位PET-MRI脑模板的空间和动物脑研究专用D99-SL模板空间之间进行变换对初始类图进行精细描述。
进一步的，本发明实施例中，针对不同成像中心得到的恒河猴脑FDG-PET数据，或不同种类猴(食蟹猴vs恒河猴)脑FDG-PET数据，利用SPM12中的DARTEL算法和SPM8中的非线性形变分别将FDG-PET图像归一化到立体定位PET-MRI脑模板的空间，发现这两个归一化算法都可以获得高质量的图像，由DARTEL生成的归一化和标准化结果如图2所示。图2为本发明实施例公开的一种基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法评估示意图，图2a显示了恒河猴的FDG-PET全脑图像，同时归一化和标准化结果显示在图2b中，并且被叠加在T1WI结构脑模板图像上并显示在图2中。如图2所示，可以得出结论，来自不同成像中心的FDG-PET全脑图像都可以被精确地归一化到立体定位PET-MRI脑模板的空间。
本发明公开的一种基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法通过采集非人灵长类动物组包括的每个非人灵长类动物的MRI全脑图像；根据每个所述非人灵长类动物的所述MRI全脑图像检测每个所述非人灵长类动物脑部是否存在损伤，并从所述非人灵长类动物组中确定脑部不存在损伤的目标非人灵长类动物；采集每个所述目标非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像；对每个所述目标非人灵长类动物的所述MRI全脑图像进行图像分割、空间迭代配准以及均值化处理，递归生成具有群体代表性的MRI脑模板；将所述具有群体代表性的MRI脑模板作为参考输入模板，对所有所述FDG-PET全脑图像进行图像归一化、均值化处理，生成具有群体代表性的FDG-PET脑模板；结合所述具有群体代表性的MRI脑模板和所述具有群体代表性的FDG-PET脑模板，生成立体定位PET-MRI脑模板。可见，实施本发明能够生成完整的立体定位PET-MRI脑模板，解决用于脑功能成像研究的非人灵长类动物PET-MRI脑模板数据集存在局限性和模糊的亚组织解剖分割的问题，为新药开发、动物疾病模型影像学评价奠定基础。
最后应说明的是：本发明实施例公开的一种基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，仅用于说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解；其依然可以对前述各项实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应的技术方案的本质脱离本发明各项实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法，其特征在于，所述方法包括：
采集非人灵长类动物组包括的每个非人灵长类动物的MRI全脑图像；
根据每个所述非人灵长类动物的所述MRI全脑图像检测每个所述非人灵长类动物脑部是否存在损伤，并从所述非人灵长类动物组中确定脑部不存在损伤的目标非人灵长类动物；
采集每个所述目标非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像；
对每个所述目标非人灵长类动物的所述MRI全脑图像进行图像分割、空间迭代配准以及均值化处理，递归生成具有群体代表性的MRI脑模板；
将所述具有群体代表性的MRI脑模板作为参考输入模板加载到图像处理软件中，通过DARTEL算法对所有所述FDG-PET全脑图像执行归一化操作，得到归一化FDG-PET全脑图像；
根据所述归一化FDG-PET全脑图像均值化生成具有群体代表性的FDG-PET脑模板；
将所述具有群体代表性的MRI脑模板和所述具有群体代表性的FDG-PET脑模板分别标准化到动物脑研究专用模板空间，生成具有群体代表性的标准化FDG-PET脑模板和具有群体代表性的标准化MRI脑模板；
将所述具有群体代表性的标准化FDG-PET脑模板和所述具有群体代表性的标准化MRI脑模板加载到所述图像处理软件中处理，生成立体定位PET-MRI脑模板。
2.根据权利要求1所述的基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法，其特征在于，所述采集非人灵长类动物组包括的每个非人灵长类动物的MRI全脑图像，包括：
对非人灵长类动物组包括的每个非人灵长类动物分别进行若干次第一预设时长的MRI全脑扫描，得到每个所述非人灵长类动物的MRI全脑图像。
3.根据权利要求1所述的基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法，其特征在于，所述采集每个所述目标非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像，包括：
对每个所述目标非人灵长类动物分别进行若干次第二预设时长的PET全脑扫描，得到每个所述目标非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像。
4.根据权利要求1-3任一项所述的基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法，其特征在于，所述采集每个所述目标非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像之后，所述方法还包括：
获取每个所述目标非人灵长类动物的FDG-PET脑功能数据，并对所述FDG-PET脑功能数据进行修正；
其中，所述对所述FDG-PET脑功能数据进行修正，包括：
利用CTAC集成技术对所述FDG-PET脑功能数据进行衰减矫正、截止时间矫正、随机矫正、归一化矫正以及散射矫正中的至少一种；
结合点扩散函数PSF以及三维飞行时间技术TOF重建所述FDG-PET脑功能数据，完成所述FDG-PET脑功能数据的修正。
5.根据权利要求4所述的基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法，其特征在于，所述对每个所述目标非人灵长类动物的所述MRI全脑图像进行图像分割、空间迭代配准以及均值化处理递归生成具有群体代表性的MRI脑模板之前，所述方法还包括：
对每个所述目标非人灵长类动物的所述MRI全脑图像进行颅骨剥离处理，通过空间迭代配准和均值化递归生成具有群体代表性的T1WI结构脑模板；
将所述具有群体代表性的T1WI结构脑模板亚解剖成若干个初始类图，通过多通道高斯滤波算法对所有所述初始类图执行提取操作，得到4d掩模图像；
其中，所述对每个所述目标非人灵长类动物的所述MRI全脑图像进行图像分割、空间迭代配准以及均值化处理递归生成具有群体代表性的MRI脑模板，包括：
根据所述4d掩模图像获取参考掩模图像，通过DARTEL算法对所述MRI全脑图像进行图像分割和归一化处理，得到归一化组织类图4d-TPM；
将所述归一化组织类图4d-TPM进行图像均值化、正则化及空间迭代配准生成标准化4d-TPM脑模板；
对所述标准化4d-TPM脑模板进行空间变换，以完成所述标准化4d-TPM脑模板与所述具有群体代表性的T1WI结构脑模板的空间对齐，将空间对齐的所述标准化4d-TPM脑模板进行均值化，得到平均4d-TPM脑模板；
计算所述平均4d-TPM脑模板和所述具有群体代表性的T1WI结构脑模板之间的第一标准残差，判断所述第一标准残差是否小于第一预设值；
当所述第一标准残差小于所述第一预设值时，将所述平均4d-TPM脑模板确定为具有群体代表性的MRI脑模板。
6.根据权利要求5所述的基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法，其特征在于，所述通过空间迭代配准和均值化递归生成具有群体代表性的T1WI结构脑模板，包括：
在动物脑研究专用模板空间将每个所述目标非人灵长类动物的所述MRI全脑图像空间归一化为归一化MRI全脑图像；
将所述归一化MRI全脑图像均值化为平均MRI全脑图像，并将所述MRI全脑图像均值化为平均参考MRI全脑图像；
将所述平均MRI全脑图像作为参考图像，对所述平均参考MRI全脑图像进行递归迭代配准处理得到配准MRI全脑图像；
对所述配准MRI全脑图像进行空间变换，以完成所述配准MRI全脑图像与所述平均参考MRI全脑图像的空间对齐，将空间对齐的所述配准MRI全脑图像进行均值化，得到均值配准MRI全脑图像；
计算所述均值配准MRI全脑图像和所述平均参考MRI全脑图像之间的第二标准残差，判断所述均值配准MRI全脑图像与所述平均参考MRI全脑图像之间的所述第二标准残差是否小于第二预设值；
当所述均值配准MRI全脑图像与所述平均参考MRI全脑图像之间的所述第二标准残差小于所述第二预设值时，则将所述均值配准MRI全脑图像确定为具有群体代表性的T1WI结构脑模板。
7.根据权利要求5所述的基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法，其特征在于，所述根据所述4d掩模图像获取参考掩模图像，包括：
以标准脑图谱所提供的脑轮廓信息为先验知识，通过图像形态学算法及归一化分割算法将所述4d掩模图像进行边缘修正，获取参考掩模图像。
8.根据权利要求1所述的基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法，其特征在于，所述生成立体定位PET-MRI脑模板之后，所述方法还包括：
通过脑部不存在损伤的非人灵长类动物和脑部存在损伤的非人灵长类动物对所述立体定位PET-MRI脑模板的空间归一化能力进行评估；
其中，所述通过脑部不存在损伤的非人灵长类动物和脑部存在损伤的非人灵长类动物对所述立体定位PET-MRI脑模板的空间归一化能力进行评估，包括：
分别采集脑部不存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像和脑部存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像；
在所述立体定位PET-MRI脑模板的模板空间中，分别对所述脑部不存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像和所述脑部存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像进行像素分析，并通过DARTEL算法和非线性形变分别执行所述脑部不存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像和所述脑部存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像归一化操作，分别获取归一化指标参数，其中，所述归一化指标参数包括图像对比度、噪声水平和分辨率中的至少一项；
根据所述脑部不存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像的归一化指标参数和所述脑部存在损伤的非人灵长类动物的FDG-PET全脑图像的归一化指标参数来评估所述立体定位PET-MRI脑模板的空间归一化能力。
9.根据权利要求1所述的基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法，其特征在于，所述立体定位PET-MRI脑模板，用于图像的归一化、均值化及基于像素的统计学的分析，以及在动物脑研究专用模板空间中对脑图像进行统一分析；
所述立体定位PET-MRI脑模板与所述动物脑研究专用模板空间共用一个坐标系空间，其中，所述动物脑研究专用模板空间为专用D99-SL模板空间。
10.根据权利要求1所述的基于非人灵长类动物的立体定位PET-MRI脑模板建立的方法，其特征在于，所述图像处理软件为脑功能成像数据分析软件SPM。
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