CN109280097A - 一种抗凝剂肝素化合物生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗凝剂肝素化合物生产工艺。本发明提供的一种抗凝剂肝素化合物，是下式所示肝素锌钾复盐：R(ZnOH)aKb，其中R表示肝素基团，a＝3至5，b＝l至3。这种肝素化合物可通过如下方法制备，使肝素钠溶解于水并与苯乙烯系阳离子交换树脂接触，得到肝素水溶液；然后向所述肝素水溶液中加入适量的氢氧化锌和氢氧化钾，搅拌、干燥，得到所述肝素化合物固体。这种肝素化合物可作为抗凝剂，也可作为抗血栓药物的主要原料。肝素锌钾作为抗凝剂，既符合不影响待验血样中各成分的平衡、稳定的要求，又符合在血液中的溶解度要求；作为抗血栓药物的主要原料时，肝素锌钾缓慢释放，药效长久，且无毒无害，并有利于人体补锌。

Description

一种抗凝剂肝素化合物生产工艺
技术领域
本发明涉及一种抗凝剂肝素化合物生产工艺。
背景技术
在血常规检验中，血样必须经抗凝剂抗凝处理，目前采用在试管中预置抗凝剤的真空采血管。肝素是一种含硫酸基团的粘多糖，是高分子物质，其分子量在6000～15000之间，平均每个肝素分子含有六个硫酸基团，广泛存在于动物肺、肝、脾、大肠等肌体组织中，目前主要从猪肠内膜中提取。肝素可加强抗凝血酶灭活丝氨酸蛋白酶，从而具有阻止凝血酶形成、对抗凝血酶和阻止血小板聚集等多种抗凝作用，具有抗凝能力强、不影响血细胞体积、不易溶血等优点。但肝素在血液中的溶解度很小且不易保存，不适宜医学检验临床上的应用，因此目前一般将肝素制成易溶于血液的肝素盐以适用于医学检验临床，常用的有肝素钠和肝素锂。但肝素钠在血清生化检验上干扰电介质测试中钠离子的测试，一般在电介质的测试中需要进行两次；目前采用肝素锂取代肝素钠，由于血清生化检验中电介质的测试不包括锂离子，因此血清中电介质的测试可一次完成，简化操作程序，但锂离子的活性小，易对电介质中的Cl\Na+、Ca2+、K+、产生干扰，影响测试质量。为克服上述肝素钠、肝素锂干扰血清生化检测中电介质测试的问题，有人考虑制造、采用肝素锌，肝素锌中锌以ZriOKT的形式与肝素基团上的硫酸基团通过配位键结合，不与电介质中的离子进行交换，因此能维持血样中待验成分的平衡，使待验血样维持稳定、保留时间长久，不影响电介质中各种离子的测试，但肝素锌在血液中的溶解度较低。
国外有专利文献涉及肝素锂锌复盐，但肝素锂锌复盐存在不足，由于锂盐溶解度略小，若要使肝素锂锌复盐的溶解度达到一定的要求，则必须使肝素锂锌复盐中的锂离子含量足够多，但过多的锂离子同样会对电介质中的Cl\Na+、Ca2+、K+、产生干扰，影响测试质量。
发明内容
本发明的目的是提供一种更适宜作为釆血器中的抗凝剂的肝素化合物。
一方面，本发明提供一种抗凝剂肝素化合物，其特征是所述肝素化合物是下式所示肝素锌钾复盐：R(ZnOH)aKb，其中R表示肝素基团，每个肝素基团平均含有六个硫酸基团，所述硫酸基团与ZnOlT或K+结合，其中ZnOH"与硫酸基团通过配位键结合，K+与硫酸基团通过离子键结合，a＝3至5，b＝l至3。优选a为4，b为2。
另一方面，本发明提供一种抗凝剂肝素化合物可通过如下生产工艺制备：按肝素钠：氢氧化锌：氢氧化钾之摩尔数比(物质的量比)为1:3～5:1～3准备肝素钠、氢氧化锌和氢氧化钾，其中氢氧化锌和氢氧化钾的摩尔数总和与肝素钠中钠离子的摩尔数相等；使肝素钠溶解于水得到肝素钠水溶液，然后使所述肝素钠水溶液与苯乙烯系阳离子交换树脂接触，从而使肝素钠转变为肝素，得到肝素水溶液；然后向所述肝素水溶液中加入氢氧化锌和氢氧化钾，在常温常压下搅拌1～2小时，然后于55～60℃下干燥，得到所述肝素化合物固体。优选肝素钠：氢氧化锌：氢氧化钾之摩尔数比为1:4:2。
上述苯乙烯系阳离子交换树脂优选磺酸型苯乙烯系阳离子交换树脂、羧酸型苯乙烯系阳离子交换树脂或磷酸型苯乙烯系阳离子交换树脂。
所述氢氧化锌通过以下方法制备：将硫酸锌放入氨水中，于20～60℃下搅拌1～3小时，过滤得到其中的沉淀物，烘干、粉碎，得到粉状氢氧化锌固体。优选硫酸锌与氨水之摩尔数比为1:7至1:10。
再另一方面，本发明提供这种肝素化合物作为抗凝剂的用途。在采血管中预置这种肝素化合物即可制成以这种肝素化合物为抗凝剂的采血管。每支采血管中预置的这种肝素化合物为0.4～0.6毫克。上述采血管最好选用管内设置一定的真空度并采用惰气保护的试管。
此外，本发明还提供这种肝素化合物作为抗血栓药物的主要原料的用途。
由于这种肝素化合物(即肝素锌钾)分子中含有以离子键相结合的钾离子K+与硫酸基团，因此肝素锌钾易溶于血液中；又由于肝素锌钾中大部分硫酸基团与ZnOH^过配位键结合，这种结合相对稳定，因此ZnOH"不与待验血液中的离子交换，从而维持血样中待验成分的平衡，使待验血样维持稳定、保留时间长久，不影响电介质中各种离子的测试；另外，钾离子的活性大，少量的钾离子K+与血液中的离子交换不会影响各待测量的测量。总的来说，肝素锌钾作为抗凝剂，既符合不影响待验血样中各成分的平衡、稳定的要求，又符合在血液中的溶解度要求，是一种较理想的抗凝剂。这种肝素化合物作为抗血栓药物的主要原料时，肝素锌钾缓慢释放，药效长久，且无毒无害，并有利于人体补锌。
具体实施方式
实施例1
按照硫酸锌(ZnS04)与氨水(NH4OH)的物质的量比(即摩尔数比)1:8,将硫酸锌放入氨水中，于40℃下搅拌1.5小时，过滤得到其中的沉淀物，烘干、粉碎，得到粉状氢氧化锌(Zn(OH)2)固体，备用。
按物质的量比(即摩尔数比)1:4:2准备肝素钠、氢氧化锌(Zn(OH)2)、氢氧化钾(KOH)，取肝素钠1摩尔、氢氧化锌4摩尔和氢氧化钾2摩尔；将肝素钠溶解于水，再将该肝素钠水溶液通过盛装有磺酸型苯乙烯系阳离子交换树脂的长管状器具，使肝素钠转变为肝素，得到肝素水溶液；再将上述氢氧化锌、氢氧化钾加入该肝素水溶液中，在常温常压下搅拌2小时，然后将该液体于55℃下干燥，即得到1摩尔所需的肝素化合物(即肝素锌钾)固体。按照上述原料比例，可根据需要制备任意数量的这种肝素锌钾。
上述磺酸型苯乙烯系阳离子交换树脂可用羧酸型苯乙烯系阳离子交换树脂或磷酸型苯乙烯系阳离子交换树脂代替。
所得肝素锌钾是一种肝素复盐，可用分子式R(ZnOH)4K2表示，其中R表示肝素基团，每个肝素基团平均含有六个硫酸基团，分别与ZnOH^nK+结合，平均每个肝素锌钾分子含有四个ZnOH"和两个K+，ZnOtf与硫酸基团通过配位键结合，K+与硫酸基团通过离子键结合。
这种肝素锌钾可用于采血管中作为抗凝剂，在每支采血管中预置0.5毫克肝素锌钾即可制成以肝素锌钾为抗凝剂的采血管。上述采血管选用管内设置一定的真空度并采用惰气保护的试管，从而制成利用肝素锌钾作为抗凝剂的惰气保护真空采血管。
这种肝素锌钾还可作为抗血栓药物的主要原料，肝素锌钾缓慢释放，药效长久，且无毒无害，并有利于人体补锌。
实施例2
按照硫酸锌(ZnS04)与氨水(NH4OH)的物质的量比(即摩尔数比)1:7,将硫酸锌放入氨水中，于45℃下搅拌2小时，过滤得到其中的沉淀物，烘干、粉碎，得到粉状氢氧化锌(Zn(OH)2)固体，备用。
按物质的量比(即摩尔数比)1:5:1准备肝素钠、氡氧化锌(Zn(OH)2)、氢氧化钾(KOH),取肝素钠1摩尔、氢氧化锌5摩尔和氢氧化钾1摩尔；将肝素钠溶解于水，再将该肝素钠水溶液通过盛装有羧酸型苯乙烯系阳离子交换树脂的长管状器具，使肝素钠转变为肝素，得到肝素水溶液；再将上述氢氧化锌、氢氧化钾加入该肝素水溶液中，在常温常压下搅拌1.5小时，然后将该液体于56℃下千燥，即得到1摩尔所需的肝素化合物(即肝素锌钾)固体。按照上述原料比例，可根据需要制备任意数量的这种肝素锌钾。
上述羧酸型苯乙烯系阳离子交换树脂可用磺酸型苯乙烯系阳离子交换树脂或磷酸型苯乙烯系阳离子交换树脂代替。
所得肝素锌钾是一种肝素复盐，可用分子式RPnOH^K,表示，其中R表示肝素基团，每个肝素基团平均含有六个硫酸基团，分别与ZnOH^tlK+结合，平均每个肝素锌钾分子含有五个ZnOH"和一个K+，ZnOHT与硫酸基团通过配位键结合，K+与硫酸基团通过离子键结合。
这种肝素锌钾可用于采血管中作为抗凝剂，在每支采血管中预置0.5毫克肝素锌钾即可制成以肝素锌钾为抗凝剂的采血管。上述采血管选用管内设置一定的真空度并采用惰气保护的试管，从而制成利用肝素锌钾作为抗凝剂的惰气保护真空采血管。
这种肝素锌钾还可作为抗血栓药物的主要原料，肝素锌钾缓慢释放，药效长久，且无毒无害，并有利于人体补锌。
本发明还可采用其它摩尔数比的肝素钠、氢氧化锌和氢氧化钾(如1:3:3，1:3.5:2.5,1:4.5:1.5等)制备肝素锌钾复盐，其制备工艺和实施例1、实施例2大致相同，产品用途和实施例1、实施例2相同。

Claims (10)

1.一种抗凝剂肝素化合物的生产工艺，其特征是包括以下步骤：
按肝素钠：氢氧化锌：氢氧化钾之摩尔数比为1:3～5:1～3准备肝素钠、氢氧化锌和氢氧化钾，其中氢氧化锌和氢氧化钾的摩尔数总和与肝素钠中钠离子的摩尔数相等；和
使肝素钠溶解于水得到肝素钠水溶液，然后使所述肝素钠水溶液与苯乙烯系阳离子交换树脂接触，从而使肝素钠转变为肝素，得到肝素水溶液；和
向所述肝素水溶液中加入氢氧化锌和氢氧化钾，在常温常压下搅拌1～2小时，然后于55～60℃下干燥，得到所述肝素化合物固体。
2.根据权利要求1所述的肝素化合物的生产工艺，其特征是：所述苯乙烯系阳离子交换树脂为磺酸型苯乙烯系阳离子交换树脂、羧酸型苯乙烯系阳离子交换树脂或磷酸型苯乙烯系阳离子交换树脂。
3.根据权利要求1所述的肝素化合物的生产工艺，其特征是：所述肝素钠：氢氧化锌：氢氧化钾之摩尔数比为1:4:2。
4.根据权利要求1所述的肝素化合物的生产工艺，其特征是：所述氢氧化锌通过以下方法制备：将硫酸锌放入氨水中，于20～60℃下搅拌1～3小时，过滤得到其中的沉淀物，烘干、粉碎，得到粉状氢氧化锌固体。
5.根据权利要求4所述的肝素化合物的生产工艺，其特征是：所述硫酸锌与氨水之摩尔数比为1:7至1:10。
6.由权利要求1所述的肝素化合物的生产工艺得到的肝素化合物的用途，其特征是：该肝素化合物作为抗凝剂。
7.根据权利要求6所述的肝素化合物的用途，其特征是：在采血管中预置所述肝素化合物制成以所述肝素化合物为抗凝剂的采血管。
8.根据权利要求7所述的肝素化合物的用途，其特征是：每支采血管中所述肝素化合物的预置量为0.4～0.6毫克。
9.根据权利要求7所述的肝素化合物的用途，其特征是：所述采血管选用管内设置一定的真空度并采用惰气保护的试管。
10.由权利要求1所述的肝素化合物的生产工艺得到的肝素化合物的用途，其特征是：该肝素化合物作为抗血栓药物的主要原料。
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CN1513418A (zh) * 2003-07-29 2004-07-21 方 霖 肝素锌真空盛血管及其肝素锌制备工艺
CN1580080A (zh) * 2004-05-20 2005-02-16 汕头市金丰医疗器械科技有限公司 一种肝素化合物及其制备方法和应用
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