CN109152570B - 胃肠植入物递送系统和方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于将胃肠植入物定位在患者体内例如以治疗代谢疾病的递送系统。还提供了组装所述递送系统的方法、定位胃肠植入物的方法和治疗代谢疾病，诸如2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖症以及其相关伴随疾病的方法。

Description

胃肠植入物递送系统和方法

发明背景

根据疾病控制中心，9.3％的美国人群已被诊断患有2型糖尿病或预计会发展成2型糖尿病，其中一半以上属于临床肥胖。2型糖尿病和肥胖症可以广泛地表征为代谢障碍，这往往会导致危及生命的伴随疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、高血压、冠状动脉疾病、高胆固醇血症、睡眠呼吸暂停以及肺动脉高压。

患有代谢性疾病的患者通常在进餐之后会对摄入食物具有异常的生理反应。特别地，胰岛素分泌不足已与诸如2型糖尿病的代谢障碍的发展相关联。这种迟钝的胰岛素反应是由“肠促胰岛素效应”，即肠促胰岛素的肠依赖性分泌(例如，激素，诸如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP))的丧失或减少所引起的。因此，作为治疗代谢障碍，诸如2型糖尿病、肥胖症和相关伴随疾病的有前景的方法，对胃肠道中的信号通路的调节正在兴起。

诸如胃肠套筒的胃肠植入物可以经由肠促胰岛素调节通过在摄入物质(例如，食糜)与胃肠腔壁的区域(例如，远离幽门的区域，例如十二指肠和近端空肠)之间创建屏障来治疗代谢障碍。这类装置的递送可以使用最低侵入性内窥镜术来实现。现有递送方法涉及在将套筒定位在胃肠道内之后，手动地使套筒在其整个长度上膨胀。这通过使连接到套筒的远端的内导管向远侧穿过连接到套筒的近端的固定外导管来执行。这种膨胀步骤会引入潜在的复杂情况，诸如内导管的堵塞。

因此，本领域需要用于将胃肠植入物放置在患者的胃肠系统内以治疗代谢障碍，诸如2型糖尿病、NASH、NAFLD、肥胖症以及其相关伴随疾病的简化的递送系统和方法。

发明内容

公开了一种简化的递送系统，所述递送系统可以用于递送各种胃肠植入物(例如，现有的

胃肠衬里)。递送系统使得胃肠植入物能够递送到胃肠道(例如，近侧十二指肠，例如十二指肠球)，而不需要在部署锚固件之前使套筒延伸穿过肠子。正常蠕动和肠运动可以使用来使套筒延伸，而不是例如通过内导管而手动延伸。本发明还包括组装和使用递送系统来例如作为对代谢疾病的治疗的方法。

一方面，本发明的特征为一种用于将胃肠植入物放置在患者的胃肠道中的递送系统。递送系统包括：(a)递送导管，所述递送导管包括管腔；(b)在递送导管的远侧部分处的容器组件，所述容器组件包括近侧囊套和可移除地附接到所述近侧囊套的远侧帽；以及(c)胃肠植入物。胃肠植入物包括套筒，所述套筒被配置成将流体(例如，摄入物质，例如食糜)从其近端运送到其远端。另外或可选地，套筒可以被配置成运送在套筒的外部周围的分泌物(例如，胆汁和胰腺分泌物和/或例如来自胃的其他物质)。在套筒的近端或其附近连接到所述套筒的锚固件被配置成将套筒的近端紧固在胃肠道内。胃肠植入物被配置成配合在容器组件内，使得锚固件配合在近侧囊套内并且套筒的全部或一部分配合在远侧帽内。

另一方面，本发明提供了一种将胃肠植入物定位在患者体内的方法。所述方法包括以下步骤：(a)提供容纳胃肠植入物的容器组件，所述胃肠植入物包括近侧锚固件和细长远侧部分，其中容器组件包括：(i)近侧囊套，所述近侧囊套容纳胃肠植入物的近侧部分，以及(ii)远侧帽，所述远侧帽容纳细长远侧部分的全部或一部分；(b)将容器组件引导到患者的胃肠道中；(c)将近侧锚固件紧固到胃肠道的管腔壁；以及(d)允许蠕动以使细长远侧部分延伸。在一些实施方案中，通过从近侧囊套顶出胃肠植入物和远侧帽来开始步骤(c)。

另一方面，本发明提供了一种将胃肠植入物定位在患者体内的方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供容纳胃肠植入物的容器组件，所述胃肠植入物具有近侧锚固件和细长远侧部分(例如，套筒)，其中容器组件包括：(i)近侧囊套，所述近侧囊套容纳胃肠植入物的近侧部分，以及(ii)远侧帽，所述远侧帽容纳细长远侧部分的全部或一部分；(b)将容器组件引导到患者的胃肠道中；(c)在细长远侧部分保持在远侧帽内的同时，从近侧囊套顶出近侧锚固件；以及(d)允许近侧锚固件紧固到胃肠道的管腔壁并且允许蠕动以使细长远侧部分延伸。在一些实施方案中，使用递送导管来执行步骤(b)。在一些实施方案中，细长远侧部分(例如，套筒)不连接到导管。在一些实施方案中，并不手动地使细长远侧部分(例如，套筒)延伸。例如，细长远侧部分可以完全或部分经由患者的自然蠕动来延伸。在一些实施方案中，在细长远侧部分(例如，套筒)完全延伸之前移除递送导管。

另一方面，本发明的特征为一种组装递送系统的方法。所述方法包括以下步骤：(a)提供胃肠植入物，所述胃肠植入物具有：套筒，所述套筒被配置成将流体(例如，摄入物质或食糜)从其近端运送到其远端；以及锚固件，所述锚固件在所述套筒的近端或其附近连接到所述套筒，所述锚固件被配置成将套筒的近端紧固在胃肠道内；(b)将锚固件插入连接到递送导管的远侧部分的近侧囊套内；(c)将套筒的一部分插入远侧帽内；以及(d)将远侧帽的近端附接到近侧囊套的远端。

另一方面，本发明的特征为一种治疗代谢障碍或其伴随疾病的方法，所述方法包括使用前述方面中的任一者的方法来定位本文描述的任何胃肠植入物。在一些实施方案中，代谢障碍是2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、或肥胖症。

在前述方面中的任一者的一些实施方案中，远侧帽可附接到近侧囊套的远端的外径。远侧帽可以是圆形的以进行防损伤递送。例如，远侧帽可以具有半球形的形状或是子弹形状的。在一些情况下，远侧帽的长度为10mm至100mm(例如，11mm至90mm、12mm至80mm、13mm至70mm、14mm至60mm、15mm至50mm、16mm至40mm、17mm至30mm、或18mm至25mm，例如约20mm)。图15中示出了具有增加的长度的远侧帽的替代实施方案。远侧帽可以是中空或半中空的，从而具有厚度为1mm至5mm(例如，1mm至1.5mm、1.5mm至2.0mm、2.0mm至2.5mm、2.5mm至3.0mm、3.0mm至3.5mm、3.5mm至4.0mm、4.0mm至4.5mm、或4.5mm至5.0mm)的一个或多个壁。

在一些实施方案中，远侧帽的长度为约20mm。远侧帽可以是防损伤的(例如，由防损伤材料，例如硅树脂，例如50硬度硅树脂制成，或具有防损伤形状或纹理)。远侧帽可以包括导丝被配置成从中穿过的孔(例如，导丝孔)。

在一些实施方案中，容器组件的直径小于30mm。因此，在一些情况下，容器组件在垂直于纵向轴线的一个或多个方向上具有小于30mm的宽度(例如，直径；例如，在垂直于纵向轴线的一个或多个方向上具有小于25mm、小于24mm、小于23mm、小于22mm、小于21mm、小于20mm、小于19mm、小于18mm、小于17mm、小于16mm、小于15mm、小于14mm、小于13mm、小于12mm、小于11mm、小于10mm、小于9mm、小于8mm、小于7mm、小于6mm、或小于5mm；例如，5mm至30mm、8mm至25mm、10mm至20mm、或12mm至15mm的宽度(例如，直径))。在一些实施方案中，容器组件或近侧囊套的直径为约13mm。

容器组件还可以包括近侧囊套内的锚固件锁定机构(例如，包括锚固件锁定线的锚固件锁定机构)。另外或可选地，容器组件还可以包括顶出机构，所述顶出机构例如被配置成从近侧囊套顶出胃肠植入物。在一些情况下，顶出机构包括柱塞。

在一些实施方案中，锚固件被配置成远离患者的幽门定位(例如，定位在十二指肠处，例如在近侧十二指肠处，例如在十二指肠球处)。锚固件可以被配置成对十二指肠球管腔施加向外的径向力。例如，向外的径向力在25毫米(mm)的锚固件直径下可以是至少0.1牛顿(N)(例如，至少0.11N、至少0.12N、至少0.13N、至少0.14N、至少0.15N、至少0.2N、至少0.25N、至少0.3N、至少0.35N、至少0.4N、至少0.45N、至少0.5N、至少0.6N、至少0.7N、至少0.8N、至少0.9N、至少1.0N或更多，例如在25mm的锚固件直径下为0.1N至0.2N、0.2N至0.3N、0.3N至0.4N、0.4N至0.5N或更多)。在一些实施方案中，胃肠植入物的锚固件在其运动范围内具有以下平均弹簧刚度：至少每米10N(N/m)(例如，至少10N/m、至少11N/m、至少12N/m、至少13N/m、至少14N/m、至少15N/m、至少20N/m、至少25N/m、至少30N/m、至少35N/m、至少40N/m或更多，例如10N/m至15N/m、15N/m至20N/m、20N/m至25N/m、25N/m至30N/m或更多)。

在本发明的一些实施方案中，胃肠植入物的锚固件是波形锚固件，并且联接衬里的近侧边缘匹配波形锚固件的形状(例如，以形成“郁金香”形状)。在一些实施方案中，波形锚固件是五节点式正弦波形锚固件。波形锚固件的长度可以为约0.5至约2英寸(例如，约0.5英寸、约0.6英寸、约0.7英寸、约0.8英寸、约0.9英寸、约1英寸、约1.1英寸、约1.2英寸、约1.3英寸、约1.4英寸、约1.5英寸、约1.6英寸、约1.7英寸、约1.8英寸、约1.9英寸、或约2英寸)。在一些实施方案中，波形锚固件的压缩弹性变形直径为12mm或更小(例如，5至12mm、7至11mm、或8至10mm，例如约11mm、约10mm、约9mm、约8mm、约7mm、约6mm、约5mm、约4mm、约3mm、约2mm、或约1mm)。在一些情况下，波形锚固件的压缩弹性变形为30％或更少(例如，1％至10％、10％至20％、或20％至30％，例如约5％、约10％、约15％、约20％或约25％)。在一些实施方案中，波形锚固件的松弛直径为至少40mm(例如，至少45mm、至少50mm、至少55mm、至少60mm、至少65mm或更多)。

胃肠植入物可以任选地包括拉绳，所述拉绳连接到锚固件(例如，波形锚固件)，其中拉绳被配置成当在近侧拉动时对波形锚固件的近侧部分施加向内的径向力。

在一些实施方案中，套筒的直径沿着其长度基本上是恒定的。套筒可以基本上是非顺应性的。在一些实施方案中，套筒包括远离套筒联接界面的抗翻转元件。在一些情况下，套筒的长度为至少40cm(例如，长度在40cm与80cm之间，例如约60cm)。在一些实施方案中，套筒的长度为12英寸、13英寸、14英寸、15英寸、16英寸、17英寸、18英寸、19英寸、20英寸、21英寸、22英寸、23英寸、24英寸、25英寸、26英寸、27英寸、28英寸、29英寸、30英寸、31英寸、32英寸、33英寸、34英寸、35英寸或36英寸，例如约30cm、约35cm、约40cm、约45cm、约50cm、约55cm、约60cm、约65cm、约70cm、约75cm、约80cm、约85cm、约90cm、约95cm、约100cm、约110cm、约120cm、约130cm、约140cm或约150cm。

套筒可以具有低摩擦系数。例如，在一些实施方案中，套筒的摩擦系数为0.3或更小。

附图说明

以下附图说明了本发明的特定实施方案并且不限于本发明所涵盖的各种实施方案。

图1是具有定位在胃肠道内的波形锚固件的带凸缘的胃肠植入物的图。

图2A至图2C是示出凸缘延伸部的各种角度的简图。图2A示出了相对于远侧纵向轴线以约120°径向地延伸的凸缘。图2B示出了具有沿着其半径变得更为尖锐的延伸角的凸缘。图2C示出了延伸角在其中心半径处为锐角阶段并在远侧半径处为钝角阶段的凸缘。

图3是本发明的未组装的递送系统的照片，其示出了胃肠植入物，所述胃肠植入物具有远侧套筒和近侧锚固件；以及递送导管，所述递送导管连接到可附接到远侧帽的近侧囊套。中心挤出件延伸穿过递送导管的管腔。

图4是递送系统的替代实施方案的照片，其中中心挤出件在接近于近侧囊套的区域处于递送导管的外部。

图5是未组装的容器组件的照片特写图，其示出了远侧帽的细节，所述远侧帽具有中心挤出件和导丝被配置成从中穿过的导丝孔。

图6是部分未组装的容器组件的照片。锚固件定位在近侧囊套的管腔内，并且套筒已绕着中心挤出件聚成一团。

图7是部分组装的容器组件的照片，其中远侧帽已被定位用于将套筒装入其中。远侧帽部分地处于套筒的远侧部分内。

图8是示出用软头拭子将套筒装入到远侧帽中的照片。此时，远侧帽并未附接到近侧囊套。

图9是组装的容器组件的照片，其中远侧帽附接到近侧囊套。可以看到套筒的最远侧区段从远侧帽下面暴露出来。

图10是容器组件的一个实施方案的截面图，其中中心挤出件在中心沿着其纵向轴线延伸以适应导丝的通行。

图11是容器组件的替代实施方案的截面图，其中不存在中心挤出件。在这个实施方案中，导丝沿着容器组件的外部延伸穿过两个导丝轨道。

图12是推进板的截面的图，所述推进板具有中心挤出件管腔和锚固件锁定线管腔。

图13是不包括中心挤出件的容器组件的图。远侧帽具有导丝孔，所述导丝孔定位在远侧导丝轨道的导丝被配置成从中穿过的远侧开口处。

图14是远侧导丝轨道的特写图的图，其示出了远侧帽中的导丝孔。

图15是示出与远侧帽配合的囊套组件的照片。还示出了较长版本的远侧帽，所述较长版本的远侧帽被配置成容纳较大的胃肠植入物。

图16是使用导丝引导穿过胃肠道的递送系统的图。

图17是示出被定位用于部署胃肠植入物的近侧囊套的图。近侧囊套横越幽门括约肌，并且远侧帽远离幽门括约肌处于十二指肠球中。在这个图中，导丝被缩回，并且锚固件锁定线已被缩回以对顶出机构进行解锁。

图18是示出十二指肠球中的展开的胃肠植入物的图。胃肠植入物附接到远侧帽。

图19是在从近侧囊套展开之后的胃肠植入物的截面图。在锚固件膨胀时，大部分套筒保持在远侧帽内。

图20是在从近侧囊套展开之后的示例性胃肠植入物的照片。套筒的一部分处于远侧帽内。

图21是通过内窥镜缝合术植入胃肠道中的本发明的带凸缘的胃肠植入物的图。

具体实施方式

本发明提供了用于将胃肠植入物定位在患者体内的递送系统。本发明的递送系统(例如，通过避免对手动地使胃肠套筒向远侧延伸穿过患者的十二指肠和/或空肠的需求)提供优于当前系统的提高的效率和可靠性。还提供了组装递送系统的方法、使用递送系统来定位胃肠植入物的方法。本发明的方法和递送系统可以用于治疗代谢障碍，诸如2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖症以及其相关伴随疾病。

定义

如本文所使用，术语“胃肠植入物”包括用于将胃肠植入物牢固地定位到胃的锚固件以及用于限制十二指肠中对营养素的吸收的套筒。如本文所使用，“套筒”指代在两端敞开并适于在十二指肠内纵向地延伸的中空的圆柱形胃肠衬里。穿过胃肠道的流体(例如，部分消化的食物、食糜、或其他内生或外来流体)穿过套筒的内部。

如本文所使用，“锚固件”指代胃肠植入物的抵抗胃肠植入物因对胃肠腔壁施加力而产生的纵向运动(例如，因蠕动或流体剪切力所致的迁移)的环形元件。锚固件可以通过以下方式来抵抗胃肠植入物的运动：对面向内的胃肠腔壁施加径向力，对远侧定向的胃肠腔壁施加近侧力或对近侧定向的胃肠腔壁施加远侧力。锚固件可以穿透或不穿透胃肠腔壁。“波形锚固件”指代沿着其纵向轴线具有起伏图案的锚固件。起伏部可以是正弦的。

“紧固”锚固件或胃肠植入物指代导致锚固件或装置固定在某一位置的动作。例如，紧固锚固件包括使锚固件展开，使得锚固件膨胀来对胃肠壁施加力，从而固定锚固件。

如本文所使用，“施加力”包括(a)将力例如从胃肠道的一个区域传递到另一个区域(例如，从十二指肠球的远侧部分传递到幽门括约肌的远侧定向的表面)，以及(b)将潜在能量转换成力，例如就像在弹簧状锚固件抵靠胃肠腔壁径向膨胀期间发生的那样。

如本文所使用，“松弛”和“固有”可互换使用来指代元件在不受约束环境中的物理状态。锚固件的“松弛直径”指代其在加载到导管中之前在不存在外力的情况下所呈现的自然或平衡直径。

如本文所使用，“压缩弹性变形直径”是直径压缩极限，在所述直径压缩极限之下，锚固件变形并且不会返回至其原始松弛直径或原始松弛形状。压缩弹性变形直径可以绝对或相对意义表征。

如本文所使用，术语“约”指代引用的值的+/-10％。

如本文所使用，术语“治疗”指代试图改变被治疗的个人的自然进程的临床介入，并且可以为了预防而执行或在临床病理过程期间执行。所希望的治疗效果包括但不限于：防止疾病的发生或复发、缓解症状、减轻疾病的任何直接或间接病理后果、减缓疾病进展的速度、改善或缓和疾病状态以及改进的预后。在一些实施方案中，胃肠植入物用于控制代谢障碍(例如，2型糖尿病、NASH、NAFLD、肥胖症以及相关伴随疾病)。在一些实施方案中，胃肠植入物的移除被提供用来延缓疾病的发展或减缓疾病的进展。

如本文所使用，术语“受试者”或“患者”指代具有能够容纳本发明的胃肠植入物的胃肠道的任何哺乳动物(例如，人)。因代谢障碍，例如高血糖、糖尿病(例如，2型糖尿病)、肥胖症、NASH、NAFLD或其相关伴随疾病而接受治疗的患者可以是已由医学或兽医学执业医师根据具体情况诊断为患有这种病状的群体。诊断可以通过任何合适的手段来执行。本发明的患者可能已接受标准测试，或可能由于存在一个或多个危险因素，诸如年龄、遗传或家族史不作检查也已被鉴别为会患有或会发展为代谢障碍，例如2型糖尿病、肥胖症、NASH、NAFLD或相关伴随疾病的高危群体。

如本文所使用，术语“伴随疾病”或“相关伴随疾病”指代与代谢障碍共同发生并且可能与代谢障碍直接或间接有关的一种或多种病状、综合征、疾病或病症。例如，代谢障碍相关病状可以包括2型糖尿病、肥胖症、NAFLD、NASH、血脂异常、升高的血清/血浆LDL、升高的VLDL、升高的甘油三酯、升高的胆固醇、引起血管狭窄或阻塞的空斑形成、葡萄糖耐受不良、心肌梗死、高血压/中风的增加的风险或冠心病。如本文所使用，“第2型糖尿病”或“2型糖尿病”(又称为第2型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、肥胖症相关糖尿病、或成人发作糖尿病)指代主要由胰岛素抗性、相对胰岛素不足和高血糖表征的代谢障碍。

如本文所使用，术语“胃肠”、“GI”、“胃肠道”或“GI道”指代从口腔到直肠的整个消化道(例如，从口部延伸到肛门的管道，包括例如食道、胃、小肠、大肠和直肠)，其中肌肉的运动以及激素和酶的释放消化食物。

如本文所使用，术语“肠促胰岛素”指代直接或间接刺激胰岛素释放，抑制胰高血糖素释放并减少胃排空的化合物。例如，当血糖水平在食物消耗之后相对于正常水平有所升高时，肠促胰岛素刺激从胰腺释放的胰岛素的量的增加，从而引起血糖水平的降低。肠促胰岛素的特定实例包括抑胃肽(即，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽或GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及其类似物和衍生物。如本文所使用，“套筒联接界面”指代套筒的经由联接衬里连接到锚固件的点。在一些情况下，套筒联接界面在沿着套筒的长度，在例如处于或远离锚固件的远端的点处外接所述套筒。

除非另外指明，否则纵向轴线指代胃肠道的纵向轴线(即，与管腔壁等距离地延伸穿过胃肠腔的线)。将理解，由于胃肠道的迂回曲折，因此其纵向轴线和相关联的径向坐标的方向性将沿着其长度变化。在指代装置的“纵向轴线”的情况下，也像这样明确地指代。

任何表面(例如，管腔表面、管腔壁或装置表面)的取向在本文中根据其法线(即，源于所述任何表面的表面并从其向外正交地突出的向量)的方向来表征。如本文所使用，胃肠腔表面的取向是任何微特征的平均取向并且因此独立于例如微绒毛。

在“近侧定向的”或“远侧定向的”表面的法线与纵向轴线之间的角度≥0°且<90°。例如，管腔的“近侧定向的表面”在本文中指代面向近侧方向(例如，幽门括约肌的胃侧)的管腔表面，而管腔的“远侧定向的表面”在本文中指代面向远侧方向(例如，幽门括约肌的肠侧)的管腔表面。

术语“幽门口”指代幽门开口定位所在平面上的开放区域。

术语“幽门括约肌”指代包围幽门口的组织(例如，上皮和肌肉组织)。

如本文所使用，“径向”指代基本上正交于参考纵向轴线(例如，锚固件的纵向轴线)的任何方向。例如，向内的径向力通过压缩的锚固件在其中停留的导管的内壁而施加在所述压缩的锚固件上。向外的径向力可以例如由锚固件在其半径抵靠管腔壁膨胀，例如从径向压缩状态膨胀到径向膨胀状态(例如，松弛或固有状态)时施加。

如本文所使用，“带凸缘的”元件或“凸缘”指代突出部，当植入受试者体内时，所述突出部完全或部分地径向地延伸(即，在具有径向部件的方向上从幽门口的纵向轴线延伸(例如，从幽门口的纵向轴线向外延伸90°到180°))，并且被配置成将胃肠植入物附接到近侧定向的管腔表面(例如，幽门括约肌的近侧表面和/或胃的窦表面)。

如本文所使用，术语“流体”指代消化或部分消化的物质，例如食糜和消化分泌物。

在任何术语在本申请与参考文件之间存在不一致定义的情况下，术语应像本文定义的那样进行解释。

胃肠植入物

本发明的系统和方法涉及胃肠植入物，所述胃肠植入物限制物质沿着胃肠道的(例如，在十二指肠和/或上部空肠处的)区段在整个管腔壁上的接触和传送。本发明的胃肠植入物包括套筒(例如，胃肠套筒、减肥套筒、或衬里)和/或锚固件，所述锚固件用于抵抗套筒的移动(例如，衬里在胃肠道内的近侧和/或远侧移动)。例如，本发明的胃肠植入物包括

以及其改良或改进装置，诸如经幽门的装置和/或包括凸缘的装置(例如，美国临时申请号62/289,100中描述的带凸缘的胃肠植入物，所述申请以引用的方式并入本文)。

凸缘

本发明的胃肠植入物包括但不限于特征为带凸缘的近端的那些植入物，所述带凸缘的近端用于将装置附接到幽门括约肌的组织(例如，幽门括约肌的近侧表面)和/或胃的窦表面。通过附接到近侧定向的组织表面，凸缘可以将流体(例如，食糜)从胃引导到套筒中，同时提供对胃肠植入物例如因为蠕动所致的远侧迁移的抵抗。在一些情况下，凸缘消除了对带倒钩的锚固件的需求。例如，本发明提供装置，所述装置通过将凸缘附接在(例如，接近于幽门口的)近侧区域处来抵抗远侧迁移，并且通过(例如，远离幽门口，例如在十二指肠球内的)远侧区域处的对锚固件的物理约束来抵抗近侧迁移。图1中示出了这种装置。在另一个实例中，本发明提供装置，所述装置通过将凸缘附接在(例如，接近于幽门口的)近侧区域来抵抗远侧迁移，并且通过抗翻转套筒来抵抗近侧迁移，所述抗翻转套筒抵抗近侧翻转(例如，通过幽门口的可能会对流体流造成干扰的异常近侧移动)。美国专利号7,766,973中描述了抗翻转套筒，所述专利以引用的方式并入本文。

特别地，凸缘附接到套筒的近侧部分。在一些情况下，凸缘限定套筒的近侧开口(例如，限定为连接到套筒的近端的圆形“外缘”或“裙状物”)。在一些实施方案中，凸缘在所有方向上从套筒径向地延伸，这可以有助于防止流体穿过套筒的近端的外侧周围。凸缘的外径可以是恒定的(例如，基本上为圆形)。在这类情况下，凸缘的外径可以至少10％大于套筒的全部或一部分的直径(例如，至少10％大于、至少20％大于、至少30％大于、至少40％大于、至少50％大于、至少60％大于、至少70％大于、至少80％大于、至少90％大于、至少100％大于、至少150％大于、至少200％大于、至少250％大于、至少300％大于、至少400％大于、或至少500％大于套筒的全部或一部分(例如，套筒的近端)的直径)。在一些实施方案中，套筒的从凸缘的远端延伸到锚固件的近端的长度为约1cm、约2cm、约3cm、约4cm、约5cm、约6cm、约7cm、约8cm、约9cm、或约10cm。在一些情况下，套筒的从凸缘的远端延伸到锚固件的近端的长度为3cm。在其他情况下，套筒的从凸缘的远端延伸到锚固件的近端的长度为6cm。凸缘中的孔可以适合于适应套筒的直径(例如，1至3cm，例如约1.1cm、约1.2cm、约1.3cm、约1.4cm、约1.5cm、约1.6cm、约1.7cm、约1.8cm、约1.9cm、约2.0cm、约2.1cm、约2.2cm、约2.3cm、约2.4cm、约2.5cm、约2.6cm、约2.7cm、约2.8cm、约2.9cm、或约3.0cm)。在一些情况下，凸缘具有孔(例如，中心孔)，所述孔满足了套筒的直径为2cm的近侧开口。

可选地，凸缘可以绕着套筒的周边以不同长度径向地延伸(例如，所述凸缘的外径可以是可变的，例如卵形或不规则形状的)。这种配置可以适于(例如，幽门或胃的窦处的)不对称的解剖结构和/或生理学上的力。另外或可选地，凸缘的不规则形状的外径可以用于优化凸缘到胃肠壁的密封。例如，凸缘的外缘(例如，外径)可以有起伏(例如，类似于正弦波形锚固件)以维持与动态管腔壁，例如与碗状窦壁的接触。

当在受试者体内处于适当位置时，凸缘完全或部分地在具有径向部件的方向上相对于幽门口的纵向轴线延伸(例如，相对于幽门口的纵向轴线向外延伸90°到180°)。在一些情况下，所有或大部分凸缘固有地相对于幽门口的纵向轴线径向地向外延伸90°到180°，例如以约100°、约110°、约120°、约130°、约140°、约150°、约160°、或约170°延伸，例如延伸的角度沿着凸缘的半径基本上是线性的。在一些情况下，如图2A所示，所有或大部分凸缘固有地相对于幽门口的纵向轴线(例如，远侧纵向轴线)径向地向外延伸约120°。可选地，凸缘可以沿着其半径变化的角度延伸。例如，诸如图2B所示，角度可以在沿循凸缘的半径时变得更为尖锐。角度还可以在所述凸缘的半径上在相反的方向上变化。例如，如图2C所示，凸缘可以在中心区域变得更为尖锐并且在较大半径处逐渐变得更钝(例如，呈碗状)。将理解，一旦附接到接近于幽门口的近侧定向的表面，凸缘的延伸的角度就将基本上匹配其所附接的表面的角度。

用于本发明的凸缘的合适的材料包括聚合物衬里，诸如聚四氟乙烯(PTFE)、膨体PTFE(ePTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、全氟氧烷基(PFA)、乙烯四氟乙烯(ETFE)以及聚偏二氟乙烯(PVDF)。凸缘可以是套筒材料的延伸部(例如，整体地形成)，并且所述凸缘的厚度可以大于套筒的其余部分的全部或一部分的厚度。凸缘的厚度将取决于其附接手段。

带凸缘的胃肠植入物的特征可以为联接衬里，所述联接衬里在套筒联接界面处连接到套筒。联接衬里可以通过机械和/或化学结合、软钎焊、焊接和/或使用本领域已知的其他机械附接手段来紧固到套筒。套筒可以是在锚固件内。套筒可以通过机械和/或化学结合、软钎焊、焊接和/或使用本领域已知的其他机械附接手段来紧固到锚固件。在其他实施方案中，本发明提供了一种胃肠植入物，所述胃肠植入物的特征为联接衬里，所述联接衬里在套筒联接界面处将锚固件连接到套筒。联接衬里可以通过机械和/或化学结合、软钎焊、焊接和/或使用本领域已知的其他机械附接手段来紧固到锚固件。在一些实施方案中，联接衬里包括两个材料层。第一外层覆盖锚固件的外部，并且第二内层覆盖锚固件的内表面。拉绳可以螺纹连接到锚固件和/或联接衬里中。

可选地，联接衬里可以与套筒整体地形成。在一些情况下，联接衬里完全附接到套筒以在套筒的周边周围形成密封，例如以防止物质纵向地绕过套筒的外侧。在一些实施方案中，联接衬里防止流体的逆行。

在一些实施方案中，联接衬里完全或部分地由与套筒相同的材料制成。联接衬里可以完全或部分地由PTFE、ePTFE、FEP、PFA、ETFE或PVDF制成。

凸缘可以通过本领域已知的任何合适的手段来附接到套筒。在一些情况下，沿着套筒的周边在一个或多个点处纵向地切割所述套筒的近端，从而产生套筒材料条，所述套筒材料条可以向外张开并且附接到凸缘。在一些实施方案中，套筒的这些部分可以夹在两个凸缘件之间。两个凸缘件(例如，圆环形状的PTFE/FEP部分)之后可以例如通过手工软钎焊彼此附接，以将套筒部分捕获在其间，使得套筒管腔穿过凸缘中的孔。将凸缘附接到套筒的其他方法是本领域已知的。

锚固件

本发明的胃肠植入物被配置成使用一个或多个环形锚固件来保持在胃肠道内(例如，十二指肠内，例如十二指肠球内)，所述环形锚固件通过对胃肠腔壁施加力来抵抗所述装置在胃肠道中的纵向运动。在一些实施方案中，锚固件与凸缘协力作用来抵抗纵向迁移，即锚固件抵抗近侧迁移，同时凸缘抵抗远侧迁移。

锚固件可以通过适合于将套筒纵向地拴系到锚固件的任何手段来附接到套筒(例如，以防止套筒相对于锚固件的纵向运动)。在一些情况下，套筒(例如，在套筒的近侧边缘处)直接附接到锚固件。在一些情况下，锚固件由套筒的层包封，或夹在所述层之间。

在套筒包括凸缘的情况下，锚固件可以经由联接衬里连接到套筒。联接衬里可以是与套筒相同或相似的材料，并且在套筒联接界面处突出于套筒，这在锚固件与套筒之间形成连接点。在套筒纵向地延伸穿过锚固件的中心的情况下，联接衬里可以在套筒的整个周边周围连接到套筒。例如，联接衬里可以在套筒上处于或远离锚固件的远端(例如，远离所述远端不到1英寸)的点处将锚固件连接到套筒。套筒联接界面超出叠加的锚固件的这种配置可以允许在基本上不使套筒(例如，在套筒联接界面处或接近于所述套筒联接界面处)塌缩的情况下实现锚固件的径向移位(例如，部分塌缩)。锚固件可以远离凸缘并且接近于整个或大部分套筒。在一些情况下，套筒纵向地延伸穿过锚固件(例如，使得锚固件在将套筒划分为近侧部分和远侧部分的点处联接到套筒)。因此，锚固件的松弛直径可以超过套筒的全部或一部分的最大直径(例如，超过10％到200％，例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％或更多)。在一些情况下，锚固件可以对套筒的全部或一部分(例如，以将套筒维持于打开或部分打开位置)和/或胃肠壁(例如，在十二指肠球处)施加向外的径向力。

本发明胃肠植入物的合适的锚固件可以是波形锚固件，所述波形锚固件由沿着其纵向轴线的起伏图案表征。波形锚固件是本领域已知的并且描述于例如美国专利号7,608,144、8,137,301、8,162,871、9,155,609、7,695,446、7,678,068、7,476,256、7,682,330、7,981,163、8,834,405、9,237,944、7,815,589、8,303,669、8,628,583、9,084,699、7,976,488以及8,425,451中，所述专利中的每一者以引用的方式并入本文。在特征为波形锚固件的实施方案中，联接衬里可以与前述参考文献中的任一者中波形锚固件连接到套筒类似的方式连接到套筒。例如，联接衬里可以被反向切割以匹配波形锚固件的起伏形状，使得联接衬里的近侧边缘匹配波形锚固件的形状(例如，形成“郁金香”形状)。这种配置可以有助于在波形锚固件处形成密封，因为“郁金香的不同花瓣”的近端由于联接材料并未对其进行约束而可以独立地折曲。另外，在安装时，郁金香形状的近端在植入胃肠道中时沿着其整个周界形成可靠的密封。有利地，这种特定配合使得装置的边缘之间不会留下能够将摄入物质捕获在其后方的不受支撑的材料。

合适的锚固件可以由弹性金属，诸如经过热处理的弹簧钢、不锈钢或合金，诸如镍钛诺(NiTi)制成。诸如波形锚固件的锚固件可以由镍钛诺线(例如，0.01”至0.03”镍钛诺线)制成，例如，由0.023”镍钛诺线已制作出直径高达60mm的锚固件(参见，例如美国专利号8,425,451)。锚固件的线径可以被调整来提供所希望的力。通常，较短的锚固件使用较细的线。例如，19mm长的锚固件由0.016″直径的线制成以提供与以(Id.)示出的32mm长的锚固件相同的顺应性。在线的直径变大时，压缩弹性变形直径增大。

其他合金包括具有超高抗拉强度的拥有独特组合的镍-钴-铬-钼合金，诸如MP35N。另外，锚固件可以由具有类似性质的聚合物和/或复合物形成。锚固件可以由成形为所希望的形状的单股诸如线制成。可选地，所公开的锚固件可以由类似地成形为所希望的形状的多股相同或不同材料制成。在一些实施方案中，波形锚固件可以由诸如镍钛诺的所希望的材料的管状原料切割成波浪形状。

在一些情况下，锚固件包括适于将锚固件紧固到胃肠道(例如，十二指肠，例如十二指肠球)的附接构件。附接构件可以包括过盈配合、化学紧固剂、机械紧固件等等。例如，锚固件可以使用锚固件相对于周围解剖结构的相对尺寸提供的过盈配合来附接到周围解剖结构。可选地或另外，锚固件可以使用诸如外科手术粘附剂的化学紧固剂来附接到周围解剖结构。机械紧固件可以包括例如缝合线、外科手术缝合钉、倒钩等等。在一些实施方案中，机械紧固件可以是可溶解的，在预定时间之后溶解并且允许所述装置自然地活动。机械紧固件可以包括倒钩，所述倒钩从锚固件的外表面延伸以将套筒的近侧部分锚固到周围解剖结构的肌肉组织。倒钩可以是双向的以将柔性套筒的近侧部分锚固到肠子。倒钩可以是双向的并且与胃肠道的蠕动轴线对准，即一些倒钩指向向前蠕动方向以将锚固件紧固来对抗胃肠道中的前进运动，并且一些倒钩指向与向前蠕动方向相反的方向，以将锚固件紧固来对抗胃肠道中的反向运动。通常，倒钩将锚固件紧固到肠子的肌肉组织。在各种实施方案中，倒钩从锚固件的外表面延伸约2mm或更大。

在其他情况下，锚固件被配置成(例如，通过由本发明装置的凸缘分担力中的一些)提供足够的纵向支撑而不需要倒钩。因此，这些胃肠植入物的特征为未被配置成穿刺胃肠腔的锚固件。

例如在美国专利号8,425,451中研究和记录了改变各种锚固件设计的机械性质的效果，所述专利以引用的方式并入本文。特别地，认为锚固件的刚度或顺应性可以决定装置抵靠组织密封并维持任何附接构件，例如倒钩接合在组织中的能力。锚固件应具有足够的弹性以允许加载和递送到小型囊套(例如，最大外径为16mm，实际内径为12mm)中以进行植入，之后完全膨胀到肠子中。所述装置的直径还应能够适应组织的全面自然扩张。因此，锚固件的松弛直径可以大于30mm(例如，大于35mm、大于40mm、大于45mm、大于50mm、大于55mm、或大于60mm)。如果锚固件的顺应性过高(过软)，则锚固件可能会从组织分离并且造成泄漏和/或迁移。如果锚固件顺应性过低(过硬)，则所述锚固件可能会引起对组织的刺激，和/或为了避免压缩超出其弹性变形直径而需要较大的囊套来递送。一般而言，起伏波动图案中包括的节点越多，则装置将越具有顺应性。另外，丝或线的直径越大，则装置将越不具有顺应性。在一些实施方案中，诸如激光切割装置，线(例如，矩形轮廓)的宽度和厚度两者都可以变化。因此，装置的整体顺应性至少由波动图案和线形状和/或直径决定。在一些实施方案中，波形锚固件具有至少四个节点(例如，五个、六个、七个、八个、九个、或更多个节点)。

在各种实施方案中，锚固件由在25mm的压缩直径下约0.1牛顿(N)或更大的径向力来表征。在一些情况下，在25mm压缩直径下的径向力为约0.3N或更大，例如约0.4N或更大、或在约0.5N与约1.5N之间。另外或可选地，锚固件可以由在运动范围内约每米13N(N/m)或更大的平均弹簧刚度来表征，所述运动范围是在由松弛直径和压缩弹性变形直径限定的直径范围内。更特别地，弹簧刚度的平均值可以是在约15N/m与约35N/m之间。在一些实施方案中，弹簧刚度在运动范围内基本上是恒定的，即力对位移数据在运动范围内基本上是线性的。

另外或可选地，锚固件可以由在运动范围内为约0.1N或更大，例如约0.2N或更大、约0.3N或更大、或约0.4N或更大的径向力来表征。

在一些实施方案中，运动范围为约20mm或更大，例如约30mm或更大、或约35mm或更大。运动范围可以是一定百分率的约30％或更大的锚固件的松弛直径。

锚固件还可以由松弛直径来表征。一般而言，松弛直径可以为约40mm或更大，例如约45mm或更大、或在约45mm与约65mm之间。在特定实施方案中，松弛直径为约50mm或约60mm。

锚固件在55mm的直径下，例如在50mm、45mm或40mm的直径下可以具有为约0.4N或更小的径向力。在各种实施方案中，锚固件可以由在55mm或更小的直径下，例如在50mm、45mm或40mm的直径下为约0.3N或更小的径向力表征。在各种实施方案中，锚固件可以由在55mm或更小的直径下，例如在50mm、45mm或40mm的直径下为约0.2N或更小的径向力表征。

锚固件可以由可以绝对或相对意义表达的压缩弹性变形直径表征。在各种实施方案中，压缩弹性变形直径为约12mm或更小，例如约8mm或更小。在一些情况下，压缩弹性变形直径是一定百分率的约30％或更小，例如约20％或更小的松弛直径。

锚固在十二指肠球处带来的至少一个优点是可以允许正常地打开和关闭幽门口。如上所述，锚固件的长度是最小的以确保肝胰管壶腹不会被阻塞或受到阻碍。一般成年人体内的幽门与肝胰管壶腹之间的距离为至少约2英寸。因此，锚固件的长度优选地小于约2英寸(例如，在0.5与2英寸之间，例如约0.5英寸、约0.6英寸、约0.7英寸、约0.8英寸、约0.9英寸、约1英寸、约1.1英寸、约1.2英寸、约1.3英寸、约1.4英寸、约1.5英寸、约1.6英寸、约1.7英寸、约1.8英寸、约1.9英寸、或约2英寸)。

锚固件可以连同拉绳被配置用于根据下文描述的方法来移除所述装置。特别地，连接锚固件的多个近侧元件(例如，波形锚固件的每个近侧节点)的拉绳可以用于在近侧方向上例如被顶端带钩子的导管拉动时径向地压缩锚固件的近侧部分。拉绳配置是本领域已知的并且描述于例如美国专利号7,608,114、8,137,301、8,162,871、9,155,609、7,476,256、7,682,330、7,981,163、8,834,405、9,237,944、8,057,420、8,771,219以及9,095,416中，所述专利中的每一者以引用的方式并入本文。

套筒

适合于用作胃肠植入物的一部分的胃肠套筒是本领域已知的并且描述于例如美国专利号7,025,791、7,608,114、7,695,446、7,678,068、7,122,058、7,476,256、7,815,589、7,837,643、8,057,420、7,815,591、7,771,382以及7,766,973中，所述专利中的每一者以引用的方式并入本文。

一般而言，胃肠植入物的套筒是薄壁的、柔性的和松软的(即，所述套筒不支撑其全部重量，例如，如果立着放，则所述套筒可能会弯曲)。因此，套筒可以减少或消除食糜与肠壁或由所述肠子分泌的消化液的接触，同时传递自然蠕动力来推动食糜穿过肠子。在来自胃的食糜已穿过套筒之后，套筒可以变薄和变软，从而允许套筒根据肠子的内壁来成形。在一些情况下，套筒基本上是非顺应性的并且从肠壁成褶皱状垂下来，从而允许胰液畅通无阻地经由肝胰管壶腹流动到十二指肠中。如果套筒由具有低摩擦系数的材料制成(例如，静或动摩擦系数为小于约0.3，例如约0.29、约0.28、约0.27、约0.26、约0.25、约0.24、约0.23、约0.22、约0.21、约0.2、约0.19、约0.18、约0.17、约0.16、约0.15、约0.14、约0.13、约0.12、约0.11、或约0.1或更小)，则还将增强食糜在套筒中的通行。

这类性质可以参见于由诸如膨体聚四氟乙烯(ePTFE)的含氟聚合物形成，或由其与另一种材料的组合形成的套筒。例如，一种这样的组合包括ePTFE材料层与不同含氟聚合物层，诸如氟化乙烯-丙烯(FEP)的组合。FEP与ePTFE的组合提供低摩擦系数，同时还基本上是不可渗透的或略微渗透的。在一些实施方案中，诸如PTFE的另一种材料使用气相沉积来施加到ePTFE衬底。可选地或另外，套筒可以使用聚烯烃薄膜，诸如低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)和聚丙烯来形成。适合于用作套筒的一部分的其他材料包括浇注的聚四氟乙烯(例如，TEFLON^TM)，即浇注的PTFE在PTFE上具有FEP或全氟烷氧基(PFA)涂层，以最小化针孔、挤出的FEP和挤出的PFA。这些材料是固态的，并且与通常多孔的ePTFE相对比基本上是无孔的。这些材料还被视为是含氟聚合物。在一些情况下，套筒的壁厚小于约0.0025英寸(例如，在0.0003与0.0025英寸之间，例如0.0003至0.0010英寸、0.0010至0.0015英寸、0.0015至0.0020英寸或0.0020至0.0025英寸，例如约0.001英寸)。

套筒的长度的范围为约一英尺至约五英尺(例如，约30cm至约150cm)。在一些情况下，套筒的长度从其近端(例如，在凸缘处)至其远端(例如，在Treitz韧带下方)是1至3英尺(例如，30cm至90cm)。在一些实施方案中，套筒的长度为12英寸、13英寸、14英寸、15英寸、16英寸、17英寸、18英寸、19英寸、20英寸、21英寸、22英寸、23英寸、24英寸、25英寸、26英寸、27英寸、28英寸、29英寸、30英寸、31英寸、32英寸、33英寸、34英寸、35英寸或36英寸，例如约30cm、约35cm、约40cm、约45cm、约50cm、约55cm、约60cm、约65cm、约70cm、约75cm、约80cm、约85cm、约90cm、约95cm、约100cm、约110cm、约120cm、约130cm、约140cm或约150cm。套筒的长度可以被选择为绕过十二指肠和空肠的一部分。长度可以被增加来通过绕过空肠的较长部段来进一步减少吸收。因此，套筒的长度是可变的并且可以取决于患者的身高、体重或身高体重指数。

套筒的直径可以类似于正常受试者的肠子的例如在十二指肠或空肠处的直径。另外或可选地，套筒的直径(例如，最大直径)可以是0.5至3英寸(例如，1.0至2.0英寸，例如约1.5英寸)。所谓最大直径意指套筒打开并且具有基本上为圆形的截面时的直径。

近侧部分和远侧部分在材料、壁厚、固有直径和其他物理性质方面可以基本上是类似的。在其他实施方案中，套筒的固有直径沿着其长度变化。

在一些情况下，本发明提供抗翻转套筒。抗翻转套筒指代抵抗近侧翻转(例如，通过锚固件和/或幽门口的可能会对食糜流造成干扰的异常近侧移动)的套筒。抗翻转套筒可以例如，如在美国专利号7,766,973中所描述通过例如套筒的远离锚固件的一部分处的套筒材料的增厚来制得，所述专利以引用的方式并入本文。

在一些实施方案中，标记可以(例如，在其外表面处)添加到套筒，以在荧光图像上检测套筒的位置和取向并检测套筒是否扭转。例如，可以使用浸渍钽的墨水沿装置的长度涂下条纹，或可以将钽带结合到装置的外表面。

递送系统

本发明的特征为递送系统，所述递送系统用于将胃肠植入物放置在患者的胃肠道中。递送系统包括递送导管，所述递送导管包括附接至其远端的容器组件，所述容器组件用于在将胃肠植入物递送到患者体内期间容纳胃肠植入物(例如，胃肠植入物的全部或一部分)。胃肠植入物自身可以被包括在递送系统中或与递送系统分开。例如，递送系统的一个实施方案可以作为模块化系统与各种类型的胃肠植入物(例如，具有带倒钩的锚固件、无倒钩的锚固件、或诸如凸缘的经幽门的元件的胃肠植入物)兼容。一般而言，容器组件包括近侧囊套和远侧帽。作为安装胃肠植入物的一部分，远侧帽被配置成在抵达患者的胃肠道内的目标位置之后从近侧囊套顶出来(例如，从所述近侧囊套的外周界顶出来)。远侧帽可以(例如，在未被导管拴系的情况下)在部署之后完全从近侧囊套顶出来。

递送系统组装

本发明的递送系统可以通过将胃肠植入物加载到远侧囊套和近侧帽中以形成容器组件来组装。本发明的方法还包括制备递送系统，所述递送系统用于将胃肠植入物放置在患者体内。特别地，组装递送系统的方法包括将胃肠植入物的近侧部分(例如，锚固件)插入近侧囊套(例如，连接到递送导管的近侧囊套)内；以及将胃肠植入物的远侧部分(例如，细长远侧部分，例如套筒)插入远侧帽内。远侧帽(例如，在将胃肠植入物加载到远侧囊套和近侧帽中之前、在此期间或在此之后)附接到近侧囊套，并且所得的装置被称为容器组件。

图3示出了未组装的递送系统的实施方案。递送导管在其远端处具有近侧囊套，所述近侧囊套经设计以在将胃肠植入物递送到患者体内期间容纳胃肠植入物的近侧部分(例如，近侧锚固件)。在一些实施方案中，递送系统包括中心挤出件(例如，包括管腔的管子)，所述中心挤出件延伸穿过近侧囊套并且从所述近侧囊套的管腔延伸。中心挤出件可经设计以容纳导丝，所述导丝用于引导经组装的递送系统穿过胃肠道。在一些情况下，中心挤出件如图3所示延伸穿过递送导管。可选地，中心挤出件可以如图4所示延伸穿过近侧囊套，但是从近侧囊套的近端离开并且沿着递送导管的全部或一部分的外部延伸。

递送系统还包括远侧帽，所述远侧帽可经设计以配合到近侧囊套的远端上。为了适应中心挤出件和/或导丝的通行，中心帽可以具有导丝孔(例如，沿着其纵向轴线在中心具有所述导丝孔)。图5中示出了递送系统的一个实施方案中的远侧帽和近侧囊套的特写图。

为了将胃肠植入物加载到近侧囊套中，将胃肠植入物在纵向上与近侧囊套和/或递送导管对准地定位，使得胃肠植入物的近端邻接近侧囊套的远端。胃肠植入物之后加载到近侧囊套的管腔中，开始于所述胃肠植入物的近端并且进行到其远端。在一些情况下，胃肠植入物的近端(例如，锚固件，例如波形锚固件)的松弛直径或宽度会超过近侧囊套管腔的直径或对应宽度，在此情况下，胃肠植入物的近侧部分的全部或一部分可以(例如，手动地或自动地)径向地塌缩以配合在近侧囊套内。例如，锚固件(例如，波形锚固件)可径向地膨胀并且可以径向地压缩以配合到近侧囊套中。在经幽门的锚固件系统的情况下，接近于锚固件的元件(例如，平面接近元件，诸如环或箍)可以变形(例如，在纵向方向上压缩)以插入到近侧囊套中。在带凸缘的胃肠植入物的情况下，接近于锚固件的凸缘可以在加载锚固件之前压缩并插入到近侧囊套中，使得凸缘、锚固件和/或套筒的全部或一部分在纵向上以近侧对远侧对准的方式布置在近侧囊套内。任选地，锚固件可以完全加载在近侧囊套内，使得锚固件的部分不会延伸超出近侧囊套的远侧开口。在这种情况下，锚固件的远端可以定位成与近侧囊套的远侧开口相距1mm至20mm(例如，与近侧囊套的远侧开口相距1mm至5mm、5mm至10mm、10mm至15mm、或15mm至20mm)。

在加载胃肠植入物的近侧部分(例如，锚固件和接近于其的任何经幽门的元件)之后，胃肠植入物的远侧区域(例如，套筒)的全部或一部分可以加载到近侧囊套中。在许多情况下，锚固件的加载将固有地需要加载套筒的一部分，因为锚固件可能会直接连接到套筒。例如，波形锚固件可以起伏形状与套筒的起伏近端相匹配。在这种情况下，套筒的一些近侧部分接近于锚固件的远侧区域并且因此当锚固件被完全加载时必须在近侧囊套的管腔内。另外或可选地，胃肠植入物的远侧部分(例如，套筒)可以手动地加载到近侧囊套中。

在一些情况下，近侧囊套容纳胃肠植入物的远侧部分的少于10％的长度(例如，套筒，例如套筒的少于9％、少于8％、少于7％、少于6％、少于5％、少于4％、少于3％、少于2％、或少于1％，例如8％至10％、6％至8％、4％至6％、2％至4％、或0％至2％的长度)。容纳在近侧囊套内的套筒的部分可以是套筒的近侧部分(例如，附接到锚固件的一部分)。

为了制备胃肠植入物的其余部分(例如，套筒的其余部分，例如从近侧囊套向远侧延伸的套筒的区域)，其余部分可以如图6所示绕着纵向轴线“聚成一团”(即，在径向上和在纵向上受到约束，从而产生径向起伏部，这由图10和图11表示)。纵向轴线可以具有中心挤出件，胃肠植入物的远侧区域可以绕着所述中心挤出件定位，或在纵向轴线处可能不存在中心挤出件。

一旦胃肠植入物的其余远侧部分(例如，套筒的远侧部分)的全部或一部分朝向近侧囊套约束，远侧帽就可以定位在胃肠植入物的远端处或其附近。可选地，远侧帽可以用于辅助约束胃肠植入物的远侧部分(例如，套筒)。在一个实施方案中，远侧帽的近侧部分如图7所示定位在套筒的远侧开口内。套筒可以例如有0.01英寸至1英寸(例如，在纵向上有0.01英寸至0.1英寸、0.1英寸至0.2英寸、0.2英寸至0.5英寸、或0.5英寸至1英寸)叠加在远侧帽上。在一些情况下，套筒有约四分之一英寸叠加在远侧帽上。

在组装过程中的这个阶段，胃肠植入物的远侧部分可以如图8所示例如通过使用工具来将套筒的受约束区域往远侧推到远侧帽中而装入远侧帽中。可以利用任何合适的加载方法。本领域技术人员将了解，可能有利的是，将套筒加载到远侧帽中，使得套筒的固有的近侧对远侧取向基本上被保留，以便有助于从容器组件展开之后的伸长和膨胀(例如，以防止缠结和/或缠绕)。可选地，套筒可以在伸长之后翻转以促成正确取向。例如，远侧帽穿过胃肠道的远侧移动可以使套筒在其伸长时翻转到正确配置。

胃肠植入物的远侧部分(例如，套筒)的全部或一部分(例如，大部分)可以加载到远侧帽中。例如，套筒的10％至100％的长度或表面积可以加载到远侧帽中(例如，套筒的10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至85％、85％至86％、86％至87％、87％至88％、88％至89％、89％至90％、90％至91％、91％至92％、92％至93％、93％至94％、94％至95％、95％至96％、96％至97％、97％至98％、98％至99％、或99％至100％的长度或表面积)。

帽可以在加载胃肠植入物的远侧部分之前或之后，或在加载期间的任何时间点(例如，通过过盈配合)附接到近侧囊套。在其中套筒的远端叠加在远侧帽的近端上的一些情况下，在完成加载到帽中之后，套筒的叠加部分如图9所示保持在近侧容器和远侧帽外部。

在其中存在中心挤出件的一些情况下，在远侧帽附接到近侧囊套之后，可以切割中心挤出件，使得所述中心挤出件基本上不会延伸超出远侧帽的远端。这可以降低在胃肠道中递送到靶部位期间被勾住的可能性。

递送系统部件和机构

递送系统组件包括在近侧区域(例如，在所述递送系统组件的近端或近侧囊套的内部内的近侧区域)连接到递送导管的容器组件。递送导管包括一个或多个管腔并且详细描述于美国专利号7,837,643，所述专利以引用的方式整体并入本文。本发明的容器组件被配置成容纳胃肠植入物，以例如通过在附接到远侧帽的同时顶出胃肠植入物(例如，使得胃肠植入物和远侧帽不受近侧囊套的拴系)来递送到胃肠道的区域。容器组件被设定大小和形状来容纳胃肠植入物(例如，径向受约束的胃肠植入物)，同时适合于递送穿过患者的口部和胃肠系统(例如，直至十二指肠)。因此，在一些情况下，容器组件在垂直于纵向轴线的一个或多个方向上具有小于30mm的宽度(例如，直径；例如，在垂直于纵向轴线的一个或多个方向上具有小于25mm、小于24mm、小于23mm、小于22mm、小于21mm、小于20mm、小于19mm、小于18mm、小于17mm、小于16mm、小于15mm、小于14mm、小于13mm、小于12mm、小于11mm、小于10mm、小于9mm、小于8mm、小于7mm、小于6mm、或小于5mm；例如，5mm至30mm、8mm至25mm、10mm至20mm、或12mm至15mm的宽度(例如，直径))。

图10中示出了具有中心挤出件的加载的容器组件的截面图，并且图11中示出了不具有中心挤出件的加载的容器组件。在这些实施方案中的每一个中，示出了顶出机构(例如，柱塞)。在这些实施方案中，顶出机构包括推进板和推进丝。推进板具有远侧定向的表面，所述远侧定向的表面被配置成对胃肠植入物(例如，胃肠植入物的近端，例如锚固件的近端)施加远侧力以部署装置。可选地，顶出机构可以包括除了板之外的远侧元件，诸如环，或具有合适的几何结构和机械性质以使胃肠植入物移位的非圆形元件。

顶出机构的远侧区域(例如，推进板)可以由执业医师通过附接至所述推进板的刚性推进丝来铰接。推进丝可以穿过递送导管的管腔纵向地延伸到递送导管的近侧区域(例如，所述递送导管的近端)。任选地，顶出机构包括用于防止执业医师将推进板往远侧引导到推进板从近侧囊套的远端显露出来的这种程度的机构。这类机构涉及接近于推进板移位的活动限位器和静止限位器，并且详细描述于美国专利号7,837,643，所述专利以引用的方式整体并入本文。

在一些实施方案中，推进板由模制的丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)塑料制成。在一些实施方案中，推进板由镍钛诺制成。

图10和图11中还示出了锁定线，所述锁定线被配置成防止推进板的过早移位(例如，柱塞激活)。锁定线可以可移除地(例如，直接或间接，例如经由中间元件)连接到胃肠植入物的任何区域。在一些情况下，锁定线可移除地连接到胃肠植入物的近侧部分(例如，近端)(例如，连接在锚固件处，例如在锚固件的近端处，例如在波形锚固件的起伏部的一个或多个近侧区域处)。在一些情况下，如图10和图11所示，锁定线可以形成箍，或套索形状，并且绕着锚固件的近侧周边可逆地连接到所述锚固件。另外或可选地，锁定线可以连接到例如连接到锚固件的近侧周边的缝合线或拉绳(例如，移除用拉绳)，或是它们的整体部分。锁定线可以穿过递送导管内的管腔延伸到递送系统的近侧区域。

推进板可以被配置成例如通过包括孔或管腔而允许锁定线在其中通行。图12示出了具有偏离中心挤出件管腔的锁定线管腔的推进板的图。在不包括中心挤出件的实施方案中，诸如图11所示，锁定线管腔可以处于推进板的中心处。可选地，锁定线可以绕过推进板的外缘，例如穿过近侧囊套内的管腔，或在顶出机构的外缘与近侧囊套的内管腔之间穿过。

图14展示了移除锁定线的方法。拉动波形锚固件的缝合线使其穿过从囊套的内部(在该处，所述囊套连接到波形锚固件)通向囊套的近端的管腔。通过取回锁定线，缝合线因此允许波形锚固件和衬里从囊套顶出。

在一些实施方案中，锁定线由不锈的材料制成并且涂布有PTFE。

图12进一步示出了中心挤出件管腔，所述中心挤出件管腔可以存在或不存在，这取决于导丝相对于递送系统的配置。例如，图10示出了其中导丝穿过中心挤出件的递送系统的实施方案，而图11示出了其中导丝穿过近侧囊套的外围上的两个导丝轨道的递送系统的实施方案。递送装置可以如图10所示通过除了一个或多个导丝轨道之外还结合中心挤出件而与两种配置兼容。

这些配置中的每一种都对递送装置提出了特殊的设计要求。特别地，远侧帽可以包括导丝从中穿过的孔或管腔。包括中心挤出件的递送系统的特征可以为远侧帽，所述远侧帽具有通过其纵向轴线(即，在其中心处或其附近)的孔，所述孔被设定大小来匹配或略微超过中心挤出件的外径。孔的边缘可以是倒角的或圆形的。在特征为外围导丝通行(例如，穿过一个或多个导丝轨道)的实施方案中，远侧帽可以在其外围上包括导丝孔。导丝孔可以被配置成匹配(例如，同中心地覆盖)导丝轨道的最远侧的开口。图13和图14中示出了这种配置。在一些情况下，近侧囊套对于中心挤出件和外围轨道两者中的导丝通行来说是兼容的。在这种情况下，近侧囊套可以与各种类型的远侧帽(例如，具有中心导丝孔的远侧帽和具有外围导丝孔的远侧帽)兼容。

一般而言，远侧帽例如在形状、尺寸、材料和/或纹理方面是防损伤的。例如，在一些情况下，远侧帽由软质材料(例如，包含硅树脂的材料)制成。帽的材料(例如，硅树脂帽)可以具有0至100(例如，10至90、20至80、30至70、或40至60；例如，0至10、10至20、20至30、30至40、50至60、60至70、70至80、80至90、或90至100)的肖氏00硬度。在一些情况下，远侧帽包含硅树脂并且具有在10与100之间，例如约50的肖氏00硬度(例如，50硬度硅树脂)。在一些情况下，远侧帽是圆形的(例如，以进行防损伤递送)。例如，远侧帽的远端的形状可以基本上是半球形的。可选地，远侧帽的远端可以具有“子弹”形状。

远侧帽可以通过任何合适的手段(例如，过盈配合，例如扣合)可移除地连接或可附接到近侧囊套。在一些情况下，远侧帽通过过盈配合来连接或可附接到近侧囊套(例如，远侧帽的近侧部分的内径可以略微小于近侧囊套的远侧区域的外径)，使得在致动顶出机构之后，远侧帽脱离近侧囊套以允许从近侧囊套释放胃肠植入物。特别地，远侧帽(例如，硅树脂远侧帽，例如50硬度硅树脂远侧帽)的近端的内径可以是近侧囊套的远端的外径的20％到100％(例如，为近侧囊套的远端的外径的30％到99％、40％到98％、50％到97％、60％到96％、50％到95％、60％到94％、70％到93％、80％到92％、或85％到90％)。远侧帽和近侧囊套的相对内径和外径相应地将取决于例如远侧帽的材料性质和壁厚以及所需的顶出力。

远侧帽通常具有适合于容纳胃肠植入物的远侧部分的全部或一部分(例如，套筒的全部或一部分(例如，大部分))的尺寸，同时具有用于穿过胃肠系统的足够小的半径。在一些情况下，远侧帽的长度为10mm至100mm(例如，11mm至90mm、12mm至80mm、13mm至70mm、14mm至60mm、15mm至50mm、16mm至40mm、17mm至30mm、或18mm至25mm，例如约20mm)。图15中示出了具有增加的长度的远侧帽的替代实施方案。远侧帽可以是中空或半中空的，从而具有厚度为1mm至5mm(例如，1mm至1.5mm、1.5mm至2.0mm、2.0mm至2.5mm、2.5mm至3.0mm、3.0mm至3.5mm、3.5mm至4.0mm、4.0mm至4.5mm、或4.5mm至5.0mm)的一个或多个壁。

递送系统的任一个或多个部件可以包括视觉、射线照相或触觉标记。在一些情况下，近侧囊套的特征为例如由执业医师经由内窥镜可视化的一个或多个视觉标记。标记可以包括以一定长度围绕近侧囊套的一条或多条(例如，1、2、3、4条或更多条)圆周线，所述圆周线提供囊套例如相对于幽门括约肌的解剖位置的信息。在具有多个标记(例如，圆周线)的实施方案中，标记可以是不同颜色、图案、纹理或具有有助于执业医师解读所述囊套在其移动穿过胃肠道时的位置的任何其他区别特征。标记可以另外或可选地例如通过具有脊特征以对感兴趣的特定位置处的纵向移动施加离散阻力点来向执业医师提供触觉反馈。例如，标记(例如，视觉或触觉标记)在被执业医师感知时可以指示递送系统已准确地定位以进行部署(例如，使得囊套处于幽门括约肌内并且远侧帽处于十二指肠球处)。有关标记及其使用的另外的细节可参见美国专利号7,837,643，所述专利以引用的方式整体并入本文。

递送系统的任一个或多个部件可以由本领域已知的合适的材料制成。

递送方法和治疗方法

本发明进一步提供了使用上文描述的递送系统来递送诸如上文描述的那些的胃肠植入物的方法。进一步提供了治疗代谢障碍，诸如2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖症以及其相关伴随疾病的方法。

递送方法

本文的特征为使用上文描述或通过上文描述的方法制备或组装的递送系统中的任一者定位胃肠植入物的方法。特别地，所述方法包括：将容器组件引导到患者的胃肠道中；将胃肠植入物的锚固件(例如，近侧锚固件)紧固到胃肠道的管腔壁(例如，十二指肠的管腔壁，例如十二指肠球的管腔壁)；以及(例如，在从患者的胃肠道移除递送系统期间和/或在此之后)允许蠕动和/或流体的远侧通行(例如，由蠕动诱导的食糜或其他内生流体的流动，或流体或其他物质的外来添加)以使细长远侧部分延伸。因此，本发明的方法避免了对为了手动地使胃肠植入物的远端(例如，细长部分，例如套筒的远端)延伸而使导管(例如，内导管或内轴)远侧延伸的需求，从而可能带来更短的操作时间和更少的副作用。

在一些情况下，胃肠植入物递送到十二指肠球。出于锚固胃肠植入物的目的，十二指肠球提供优于胃肠道中的其他区域的若干优点。首先，十二指肠球的大小成比例以捕获锚固件。也就是说，十二指肠球提供的腔室具有由解剖结构界定的相对较大的直径，所述解剖结构在近侧方向和远侧方向上均具有较小的直径。因此，十二指肠球自然而然被配置成保持适当形状的锚固件。另外，十二指肠球相对不如幽门或十二指肠的远侧部分活跃。周围组织的移动可以随时间发挥作用以移走锚固件。十二指肠球至少部分地充当从胃接收的食糜的保持区域。因此，十二指肠球提供更稳定的锚固平台，因为与胃肠道的其他部分相比，存在相对更少的移动。

小肠的近侧部分(例如，十二指肠)可以被扩张以便为执业医师创造工作空间。一种使小肠的近侧部分扩张的方法是经由胃镜中的工作通道将流体引导到十二指肠中。合适的流体的实例包括气体(例如，空气、氮气和/或二氧化碳)或液体(例如，水和/或生理盐水)。在一些实施方案中，流体是生理盐水和造影剂的液体混合物。合适的造影剂的实例包括荧光物质、不透射线物质、或普遍用于静脉尿路造影术的造影剂(例如，泛影酸钠和泛影葡胺的剂型)。液体可以是约75％生理盐水和约25％RENOGRAFIN^TM(可获自BraccoDiagnostics,Inc.Corporation,East Princeton,N.J.)的混合物。

使十二指肠充分扩张所需的流体的精确量将取决于变量，诸如患者的胃肠道的尺寸、执业医师的偏好和/或有待递送的胃肠植入物的长度。在一些实施方案中，使用至少60毫升的流体来使十二指肠扩张。在另外的实施方案中，使用至少200毫升的流体来使十二指肠扩张。200毫升的流体将可用于递送例如长度为约两英尺的胃肠套筒。在另外的实施方案中，使用至少500毫升的流体来使十二指肠扩张。在另外的实施方案中，使用约600毫升的流体来使十二指肠扩张，这将可用于递送例如长度为约4英尺的胃肠套筒。

在小肠已被扩张到所希望的程度之后，将一定长度的导丝引导穿过胃镜的工作通道并将其引导到递送部位(例如，十二指肠的近侧部分)中。合适的导丝的实例为约13英尺长的超硬的0.035英寸的导丝。其他合适的导丝是本领域已知的。一旦足够长度的导丝处于所希望的位置，就可以移除胃镜。

一旦导丝处于所希望的位置并且已移除胃镜，就可以将递送系统引导到十二指肠中。导管的前端或后端可以如上所述附接到、组装到或包括囊套组件，所述囊套组件沿着其侧部或穿过其中心纵向轴线限定导丝管腔。如图16所示，可以将导丝引导穿过导丝管腔，并且可以沿着导丝推进或引导囊套组件。在一些实施方案中，囊套组件的远侧部分(例如，包括远侧帽的一部分)如图17所示定位在远离幽门的点处(例如，定位在十二指肠球内)。此时，执业医师可以利用近侧囊套上的标记(例如，如上所述的视觉和/或触觉标记)来找出所希望的精确位置。一旦囊套组件处于十二指肠中的所希望的位置，就可以从胃肠道移除导丝。在一些情况下，锚固件锁定机构(例如，通过使在递送导管的近端连接到所述锚固件锁定机构的鲁尔接头缩回)脱开，从而释放顶出机构来进行致动。囊套的近端可以具有至少两个椎体。胃肠植入装置使用椎体来定位。远侧椎体可以用于与幽门的入口对准以将锚固件放置在十二指肠球内的中间位置。

胃肠植入物可以使用上文描述的顶出机构来部署。例如，执业医师可以将推进丝的近端从递送导管的近端向远侧推动，以对着胃肠植入物向远侧推动近侧囊套内的柱塞。柱塞对胃肠植入物施加力，所述力通过胃肠植入物的全部或一部分传递到远侧帽，所述远侧帽由此从近侧囊套分离。执业医师可以继续将力施加到柱塞以完全顶出胃肠植入物。在一些实施方案中，推动柱塞行进1至2英寸，以完全部署胃肠植入物。在一些情况下，柱塞直接将力施加到锚固件。在其他情况下，柱塞直接将力施加到胃肠植入物的接近于锚固件的部件(例如，经幽门的元件，例如凸缘)。例如，在经幽门的装置中，柱塞可以直接接触近侧元件并且对所述近侧元件施加力，所述近侧元件由此可以将所述力传递通过胃肠植入物的另一个或多个部分(例如，锚固件和/或套筒)以迫使远侧帽从近侧囊套分离。

在一些情况下，在部署之后，锚固件径向地膨胀以跨越胃肠道(例如，十二指肠，例如十二指肠球)的管腔并且对所述管腔施加力。在胃肠道(例如，十二指肠，例如十二指肠球)内，锚固件可以径向地膨胀到至少2倍于其初始半径(例如，受约束半径；例如，至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少5.5倍、至少6倍、至少6.5倍、至少7倍、至少7.5倍、至少8倍、至少8.5倍、至少9倍、至少9.5倍、至少10倍、至少10.5倍、至少11倍、至少11.5倍、至少12倍、至少13倍、至少14倍、至少15倍、至少16倍、至少17倍、至少18倍、至少19倍、至少20倍或更大)的半径。图18示出了十二指肠球中在从近侧囊套展开之后的胃肠植入物。此时，套筒保持加载在远侧帽内，而锚固件发生膨胀以将装置紧固到胃肠腔。图19和图20中分别示出了部署之后的胃肠植入物和远侧帽的截面和照片。

锚固件可以通过在部署之后进行径向膨胀(例如，通过带损伤或防损伤的手段)来紧固到胃肠腔。在锚固件包括倒钩的情况下，锚固件的径向膨胀足以将倒钩嵌入到胃肠道的管腔壁中，从而将锚固件和胃肠植入物的其余部分紧固到胃肠道(例如，十二指肠处)的管腔壁。在一些情况下，向外的径向力足以将锚固件紧固到适当的位置，而不需要倒钩。在一些情况下，胃肠植入物的经幽门的元件支撑锚固件以将胃肠植入物紧固到适当的位置。例如，凸缘可以例如在完全或部分取回递送导管和近侧囊套之后紧固到接近于幽门括约肌的管腔壁。因此，本发明的方法包括将凸缘附接到接近于受试者(例如，人患者)的幽门口的近侧定向的管腔表面，诸如幽门括约肌的近侧表面或胃的窦表面。附接凸缘的区域将取决于受试者解剖结构和/或凸缘设计(例如，凸缘的外径和/或凸缘的形状)。

凸缘可以通过将远侧力从附接元件传递到近侧定向的管腔表面来附接到近侧定向的管腔表面(例如，幽门括约肌或胃的窦表面)。例如，远侧力可以(例如，在内窥镜下)被引导到附接元件，诸如缝合线或缝合钉，以(例如，通过顺序地穿刺凸缘和管腔壁，或通过穿过孔眼或凸缘中的类似开口进行螺纹连接以触及管腔壁)将凸缘紧固到管腔壁。图21示出了将凸缘附接到幽门括约肌的近侧表面的方法的一个实施方案，其示出通过类似于Wilson-Cook型号ESD-5的内窥镜缝合装置来缝合。另外或可选地，可以使用将薄膜、衬里或膜紧固到组织的任何合适的方法。

在部署胃肠植入物的任何实施方案之后，可以在部署胃肠植入物之后的任何时间点从胃肠道取回递送导管和近侧囊套。在本文描述的递送方法的一些实施方案中，在部署胃肠植入物之后立即取回递送导管和近侧囊套。

在一些实施方案中，本发明的方法还包括允许蠕动以使胃肠植入物的细长远侧部分(例如，套筒)延伸。在一些实施方案中，蠕动“控制住”远侧帽并且像它对待摄入物质一样将所述远侧帽推向远侧。另外，流体的远侧通行(例如，流体因蠕动力而流动)可以有助于使胃肠植入物的细长远侧部分(例如，套筒)延伸。在这种情况下，流体可以是内生的(例如，食糜和/或其他内生流体)和/或外来的(例如，由执业医师输注的液体)。可以输注外来流体以使套筒的伸长加速和/或监测套筒的适当伸长和定位。因此，在一些实施方案中，流体是生理盐水和造影剂的液体混合物。合适的造影剂的实例包括荧光物质、不透射线物质、或普遍用于静脉尿路造影术的造影剂(例如，泛影酸钠和泛影葡胺的剂型)。液体可以是约75％生理盐水和约25％RENOGRAFIN^TM(可获自Bracco Diagnostics,Inc.Corporation,EastPrinceton,N.J.)的混合物。在一些实施方案中，输注至少100毫升的外来流体(例如，至少150毫升、至少200毫升、至少250毫升、至少300毫升、至少350毫升、至少400毫升、至少500毫升或更多)。可以通过作为递送系统的一部分的内导管管腔(例如，通过递送导管的管腔)输注外来流体。可选地，可以通过单独的系统输注外来流体。任选地，使内窥镜穿过幽门定位并且将含有造影剂的流体引导到十二指肠中以确认胃肠植入物(例如，套筒)的开放性。

治疗方法

本文进一步提供了使用利用前述方法中的任一者组装或递送的胃肠植入物的治疗方法。可由这类方法治疗的代谢障碍包括2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖症以及其相关伴随疾病。可以使用由上文描述的任何合适的方法递送的上文描述的胃肠植入物中的任一者来治疗代谢障碍。

已显示本发明的胃肠植入物能提供肠和/或神经系统内的负反馈、减少的脂肪消化和降低的食欲。会发生减少的脂肪消化是因为套筒延缓了胆汁和胰液与来自胃的食糜的混合，直到食糜离开套筒之后才进行混合。可能出现降低的食欲是因为套筒减少了来自十二指肠的激素释放。另外，将难以消化的食物提供到肠子的远侧部分诸如回肠可以触发降低食欲的激素。因此，这类胃肠植入物可以用于治疗各种代谢障碍(例如，2型糖尿病、NASH、NAFLD以及肥胖症)，所述代谢障碍由对摄入食物的异常的生理反应，诸如肠促胰岛素效应表征。

胃肠植入装置的放置可能会导致摄入食物不以正常方式消化以及胃肠激素的正常触发的改变。这些激素导致影响饥饿和消化的若干生理变化。可以由本发明的装置改变的胃肠激素包括肽YY(PYY)、胆囊收缩素(CCK)和饥饿素。

在消化不良的食物进入回肠或小肠的远侧部分时，释放PYY。已显示PYY对食欲具有直接影响，从而在释放时降低食欲。回肠中的未消化的食物指示已摄入过多食物。因此，取决于套筒的长度，胃肠植入物可以促进未消化或部分消化的食物到远侧肠道的沉积。因此，套筒在肠子中的放置能促进未消化的食物到回肠的递送，这进而能促进PYY的释放并且降低人的食欲。

当食物接触十二指肠时释放激素CCK。CCK触发胆囊中胆汁的释放。因此，将套筒放置在十二指肠中减少了CCK的释放并且因此减少了胆汁排出，从而导致食物的消化的减少。

当食物接触十二指肠时释放一些饥饿素。已经显示饥饿素是控制食欲的要素。本发明的胃肠植入物可以减少饥饿素排出，并且因此因十二指肠的旁路而降低食欲。

2型糖尿病是患者无法充分使用其所产生的胰岛素时发生的肥胖病。通常，这并不是说患者无法产生足够的胰岛素，而是患者的身体无法有效地使用所产生的胰岛素。2型糖尿病的特别危险的后果是血糖在进餐后激增。这被称为餐后高血糖。血糖的这种激增会引起心血管和微血管的损伤。用于控制餐后高血糖的一类药物是α-葡萄糖苷酶抑制剂。这些通过减少碳水化合物到糖的分解和对碳水化合物的吸收来发挥作用。胃肠植入物具有类似的功能，因为所述胃肠植入物能减少胆汁并且延迟碳水化合物的分解和吸收，所述碳水化合物在十二指肠中正常很容易被吸收，而在空肠和回肠中不太可能被吸收。因此，可以通过将套筒放置在近侧的肠中以延迟碳水化合物的消化，降低餐后高血糖来控制2型糖尿病。

可以使用胃肠植入装置来通过绕过十二指肠的全部或一部分而减少2型糖尿病症状。在胃旁路手术之后，患者通常会经历2型糖尿病的完全逆转。虽然并不理解这个显著效果的精确机制，但是在高百分率的案例中报道了临床效果。由于本文描述的胃肠植入装置提供了对十二指肠进程的等效阻断，因此获得了类似的效果，但是并不具有外科手术的创伤。

在使用胃肠植入物来治疗糖尿病的方法中，锚固件在十二指肠内的放置允许幽门正常起作用。可以减小套筒的长度以模拟十二指肠旁路术。套筒可以延伸到Treitz韧带的正下方，但是可能并不进一步延伸到空肠中，从而允许在空肠中进行吸收。

实施例

实施例1：制备递送系统以进行使用

以下实施例提供了一种用于制备本发明的用于递送胃肠植入物(例如，胃肠套筒，例如

)的递送系统的示例性过程。

图3示出了未组装的递送系统。所示的胃肠植入物是具有近侧锚固件和远侧套筒的胃肠套筒，在此处被示出处于其伸展配置。中心挤出件被提供用来允许导管在导丝上通行以容易地进入幽门来放置胃肠植入物。在这个实施方案中，中心挤出件在近侧延伸经过三叉部并且向远侧延伸穿过囊套，从而创建延伸导管的长度的管腔。可选地，中心挤出件可以如图4所示向远侧延伸经过囊套，但是在近侧在囊套与三叉部之间离开导管，使得管腔只有部分与导管一样长。在这个实施方案中，中心挤出件将与主要导管挤出件齐平或是可移除管腔。图5示出了导管的附接到近侧囊套的远端的特写图，中心挤出件穿过所述导管的远端。在这个实施方案中，远侧帽具有中心挤出件从中穿过的中心孔。

为了将胃肠套筒装入到容器组件中，将锚固件插入近侧囊套内，并且如图6所示绕着中心挤出件轻柔地将套筒聚成一团。接着，将远侧帽插入到套筒的远端中，使得远侧帽的近侧的约1/4英寸如图7所示定位在套筒的远侧的约1/4英寸的管腔内。如图8所示，然后使用软头拭子来轻柔地将套筒装入到远侧帽中，从而确保远侧的约1/4英寸的套筒保持在远侧帽的近端的外周边周围。当套筒几乎完全被装入时，使用摩擦力来在近侧囊套的远端上推动远侧帽以将套筒固持在适当的位置。套筒的远侧的约1/4英寸如图9所示略微保持暴露，但是大部分都被远侧帽覆盖，从而在远侧帽与近侧囊套之间提供层。可以将中心挤出件的远侧长度修剪成几乎与软帽齐平，例如以防止在远侧帽被推到近侧囊套上之后造成损伤。

实施例2：胃肠植入物的示例性递送

经临床诊断患有肥胖症和/或2型糖尿病且可以受益于医疗介入的个人被鉴别为是接受胃肠植入物的潜在候选人。例如，潜在候选人的年龄是在18与65岁之间，伴有大于30kg/m2的身高体重指数(BMI)，并且可能患有或未患有相关伴随疾病(例如，高血压、高血脂、NASH或NAFLD)。用于与

GI衬里一起使用的简化的递送系统包括导管、衬里(包括套筒和锚固件)以及软帽。熟练的操作者可以使用常规内窥镜来经口腔插入穿过受试者的食道、穿过胃并穿过幽门，使得内窥镜的远端定位在十二指肠内。操作者观察由内窥镜捕获的图像可以依赖于对内窥镜的远端已抵达十二指肠的视觉确认。然后使用内窥镜来放置导丝。在被称为“导丝交换”的过程中，在将导丝留在适当的位置的同时，移除内窥镜。导管在导丝上跟进，直到帽/囊套越过幽门为止。可以在穿过软帽和导管的一部分或全部的中心管腔中、或在囊套上的偏离轨道中进行跟进。使用锁定线来防止GI衬里的过早递送。然后，使锁定线缩回以释放GI衬里缝合线以允许GI衬里和帽同时被顶出。帽和GI衬里被同时从囊套顶出到十二指肠球中。大部分GI衬里套筒仍然装入到软帽中；蠕动将控制住帽和套筒并且缓慢地使套筒完全延伸。软帽将自然地活动。一旦GI衬里和帽被顶出，就移除导管。可以再插入内窥镜并使用所述内窥镜来检查GI衬里的放置，而且对装置进行冲洗，从而确保稳定性并且设法确认GI衬里管腔的开放性。

先前的递送系统已包括用于使套筒前进的内导管、联接到导管的远端的(可释放)球囊，并且需要六个或七个步骤来部署衬里。本发明的简化的递送系统消除了对球囊和内导管的需求。简化的递送系统可以分以下三个步骤递送衬里：(1)接近幽门并且将囊套推到十二指肠球中，其中囊套上的注册标记指示经由内窥镜可以观察到的囊套的位置；(2)释放锁定线，所述锁定线防止过早的柱塞激活；以及(3)拉出(例如，顶出)锚固件和套筒。任选的第四步骤包括使用外来流体向远侧冲洗套筒。

本发明的简化的递送系统将递送时间从约半个小时(使用先前的递送系统)缩短到近似2至6分钟。缩短的递送时间可以略过对麻醉药的需求或允许在递送过程期间对患者进行朦胧麻醉。由于衬里的延伸被交托于肠子的蠕动作用，因此可能不需要荧光检查。先前使用荧光检查来确保球囊完全延伸到肠子中并且保套筒没有翻转到锚固件中。在不用荧光检查的情况下，可以在门诊环境中执行递送过程并且可以极大地降低过程成本。简化的递送系统的另外的优点包括经过较容易的培训就可由临床医师使用、装置制造起来更为容易以及所需的现场随访更少。由于套筒在硅树脂帽内的装填，简化的递送系统可以具有更长的保存期，因为套筒不太容易自身粘在一起。由于帽为折叠的套筒的存放提供了额外的空间，套筒并不像先前的递送系统中那样紧密地压缩。

其他实施方案

本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请以引用的方式并入本文，其程度就如同具体地且单独地指出每个单独出版物或专利申请以引用的方式并入一样。在本说明书与本文引用的任何参考文献之间存在冲突定义的情况下，适用本文提供的定义。

尽管本公开已结合其特定实施方案进行了描述，但将理解，能够对它进行进一步的修改并且本申请意图涵盖总体上根据本公开的原理而对本公开进行的任何改变、使用或适应性调整，并且包括虽然不属于本公开内容但属于本公开所属领域的已知或习用实施手段的和可以应用于前文阐述的实质特征的以及符合权利要求范围之内的变更。

其他实施方案处在权利要求的范围内。

Claims (69)

1.一种用于将胃肠植入物放置在患者的胃肠道中的递送系统，所述递送系统包括：

(a)递送导管，所述递送导管包括管腔；

(b)在所述递送导管的远侧部分处的容器组件，所述容器组件包括近侧囊套和可移除地附接到所述近侧囊套的远侧帽、顶出机构、和所述近侧囊套内的包括锚固件锁定线的锚固件锁定机构；以及

(c)胃肠植入物，所述胃肠植入物包括：(i)套筒，所述套筒被配置成将流体从其近端运送到其远端；以及(ii)锚固件，所述锚固件在所述套筒的近端或其附近连接到所述套筒，所述锚固件被配置成将所述套筒的所述近端紧固在所述胃肠道内；

其中所述胃肠植入物被配置成配合在所述容器组件内，使得所述锚固件配合在所述近侧囊套内并且所述套筒的一部分配合在所述远侧帽内。

2.如权利要求1所述的递送系统，其中所述远侧帽可附接到所述近侧囊套的远端的外径。

3.如权利要求1或2所述的递送系统，其中所述远侧帽的远端是圆形的以供防损伤递送。

4.如权利要求1或2所述的递送系统，其中所述远侧帽的远端的形状是半球形的。

5.如权利要求1或2所述的递送系统，其中所述远侧帽的长度是在10与100mm之间。

6.如权利要求5所述的递送系统，其中所述远侧帽的所述长度为约20mm。

7.如权利要求1或2所述的递送系统，其中所述远侧帽是防损伤材料。

8.如权利要求7所述的递送系统，其中所述防损伤材料是硅树脂。

9.如权利要求8所述的递送系统，其中所述硅树脂是50硬度硅树脂。

10.如权利要求1或2所述的递送系统，其中所述远侧帽包括孔，导丝被配置成穿过所述孔。

11.如权利要求1或2所述的递送系统，其中所述容器组件的直径小于20mm。

12.如权利要求11所述的递送系统，其中所述容器组件的直径小于15mm。

13.如权利要求12所述的递送系统，其中所述容器组件的直径为约13mm。

14.如权利要求1或2所述的递送系统，其中所述顶出机构是柱塞。

15.如权利要求1或2所述的递送系统，其中所述锚固件被配置成远离所述患者的幽门定位。

16.如权利要求15所述的递送系统，其中所述锚固件被配置成定位在所述患者的十二指肠内。

17.如权利要求15所述的递送系统，其中所述锚固件被配置成对十二指肠球管腔施加向外的径向力。

18.如权利要求17所述的递送系统，其中所述向外的径向力在25mm的锚固件直径下为至少0.1牛顿(N)。

19.如权利要求1或2所述的递送系统，其中所述锚固件在其运动范围内具有至少每米10牛顿(N/m)的平均弹簧刚度。

20.如权利要求1或2所述的递送系统，其中所述锚固件是波形锚固件。

21.如权利要求20所述的递送系统，其中联接衬里的近侧边缘匹配所述波形锚固件的形状。

22.如权利要求20所述的递送系统，其中所述波形锚固件是五节点式正弦波形锚固件。

23.如权利要求20所述的递送系统，其中所述波形锚固件的长度为0.5英寸至2英寸。

24.如权利要求20所述的递送系统，其中所述波形锚固件的长度为约1英寸。

25.如权利要求20所述的递送系统，其中所述波形锚固件的压缩弹性变形直径为12mm或更小。

26.如权利要求20所述的递送系统，其中所述波形锚固件的压缩弹性变形直径为30％或更少。

27.如权利要求20所述的递送系统，其中所述波形锚固件的松弛直径为至少40mm。

28.如权利要求20所述的递送系统，其中所述波形锚固件还包括附接到所述波形锚固件的拉绳，所述拉绳被配置成当在近侧拉动时对所述波形锚固件的近侧部分施加向内的径向力。

29.如权利要求1或2所述的递送系统，其中所述套筒的直径沿着其长度基本上是恒定的。

30.如权利要求1或2所述的递送系统，其中所述套筒基本上是非顺应性的。

31.如权利要求1或2所述的递送系统，其中所述套筒包括远离套筒联接界面的抗翻转元件。

32.如权利要求1或2所述的递送系统，其中所述套筒的长度为至少40cm。

33.如权利要求32所述的递送系统，其中所述套筒的长度是在40与80cm之间。

34.如权利要求33所述的递送系统，其中所述套筒的长度为约60cm。

35.如权利要求1或2所述的递送系统，其中所述套筒的摩擦系数为0.3或更小。

36.一种在患者体外组装递送系统的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)提供胃肠植入物，所述胃肠植入物包括：(i)套筒，所述套筒经设计以将流体从其近端运送到其远端；以及(ii)锚固件，所述锚固件在所述套筒的近端或其附近连接到所述套筒，所述锚固件经设计以将所述套筒的所述近端紧固在胃肠道内；

(b)将所述锚固件插入近侧囊套内，所述近侧囊套包括锚固件锁定机构，所述锚固件锁定机构包括锚固件锁定线，所述近侧囊套连接到递送导管的远侧部分；

(c)将所述套筒的一部分插入远侧帽内；以及

(d)将所述远侧帽的近端附接到所述近侧囊套的远端；从而形成容器组件以组装所述递送系统；

其中所述容器组件还包括顶出机构。

37.如权利要求36所述的方法，其中所述远侧帽的远端是圆形的以供防损伤递送。

38.如权利要求37所述的方法，其中所述远侧帽的所述远端的形状是半球形的。

39.如权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述远侧帽的长度是在10与100mm之间。

40.如权利要求39所述的方法，其中所述远侧帽的所述长度为约20mm。

41.如权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述远侧帽是防损伤材料。

42.如权利要求41所述的方法，其中所述防损伤材料是硅树脂。

43.如权利要求42所述的方法，其中所述硅树脂是50硬度硅树脂。

44.如权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述远侧帽包括孔，导丝被配置成穿过所述孔。

45.如权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述容器组件的直径小于20mm。

46.如权利要求45所述的方法，其中所述容器组件的直径小于15mm。

47.如权利要求46所述的方法，其中所述容器组件的直径为约13mm。

48.如权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述顶出机构是柱塞。

49.如权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述锚固件经设计以远离所述胃肠道的幽门定位。

50.如权利要求49所述的方法，其中所述锚固件经设计以定位在所述胃肠道的十二指肠内。

51.如权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述锚固件经设计以对十二指肠球管腔施加向外的径向力。

52.如权利要求51所述的方法，其中所述向外的径向力在25mm的锚固件直径下为至少0.1N。

53.如权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述锚固件在其运动范围内具有至少10N/m的平均弹簧刚度。

54.如权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述锚固件是波形锚固件。

55.如权利要求54所述的方法，其中联接衬里的近侧边缘匹配所述波形锚固件的形状。

56.如权利要求54所述的方法，其中所述波形锚固件是五节点式正弦波形锚固件。

57.如权利要求54所述的方法，其中所述波形锚固件的长度为0.5英寸至2英寸。

58.如权利要求57所述的方法，其中所述波形锚固件的长度为约1英寸。

59.如权利要求54所述的方法，其中所述波形锚固件的压缩弹性变形直径为12mm或更小。

60.如权利要求54所述的方法，其中所述波形锚固件的压缩弹性变形直径为30％或更少。

61.如权利要求54所述的方法，其中所述波形锚固件的松弛直径为至少40mm。

62.如权利要求54所述的方法，其中所述波形锚固件还包括附接到所述波形锚固件的拉绳，所述拉绳被配置成当在近侧拉动时对所述波形锚固件的近侧部分施加向内的径向力。

63.如权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述套筒的直径沿着其长度基本上是恒定的。

64.如权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述套筒基本上是非顺应性的。

65.如权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述套筒包括远离套筒联接界面的抗翻转元件。

66.如权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述套筒的长度为至少40cm。

67.如权利要求66所述的方法，其中所述套筒的长度是在40与80cm之间。

68.如权利要求66所述的方法，其中所述套筒的长度为约60cm。

69.如权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述套筒的摩擦系数为0.3或更小。

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