CN109125313B - 一种复合制剂及其在制备肿瘤治疗药物中的用途 - Google Patents

一种复合制剂及其在制备肿瘤治疗药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种复合制剂及其在制备肿瘤治疗药物中的用途。本发明的复合制剂，其药效成分至少包括结构式如式I所示的化合物和EZH2抑制剂。在临床应用肿瘤方面，本发明发现低剂量结构式如式I所示的化合物能增强EZH2抑制剂DZNEP的治疗效果，联合应用，保证药效下，可使EZH2抑制剂DZNEP用药剂量降低4/5，是一种有效的联合治疗方案。

Description

一种复合制剂及其在制备肿瘤治疗药物中的用途
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种复合制剂及其在制备肿瘤治疗药物中的用途。
背景技术
长链非编码RNA(long nocoding RNA,LncRNA)起初被认为是“转录噪音”，后来发现他们与染色体修饰，基因转录调控相关。而且LncRNA在促进和抑制肿瘤发生发展中都发挥重要的作用，其中，代表性的机制是转录调控，包括顺式调控和反式调控，通过连接组蛋白修饰复合体到靶基因位点的方式。在肿瘤中，HOTAIR作为LncRNA中的明星被研究的最为深入。首先由Howard Chang团队发现，HOTAIR能够介导乳腺癌的恶性侵袭，且是通过募集PRC2复合体的形式，并揭示HOTAIR与PRC2这种相互作用的方式是一个潜在的肿瘤治疗靶点。后来，Howard Chang团队发现，HOTAIR能够充当脚手架的作用，其5’功能结构域能通过EZH2，结合PRC2复合体；3’功能结构域连接LSD1/CoREST/REST复合物。用这种方式，把抑制蛋白复合物带到靶基因位点，使其H3组蛋白27位赖氨酸三甲基化以及H3组蛋白4位赖氨酸去甲基化作用，从而抑制基因转录。而且，HOTAIR与靶基因的结合，并不依赖EZH2以及PRC2，揭示了RNA-Chromatin的交联关系。后来，对于HOTAIR 的5’结构域与EZH2结合的详细分子机制研究更为深入，从5’结构域不可或缺的300-mer 区域，精确到了最小范围89-mer(212-300)区域。尽管对HOTAIR的分子研究已经相当深入，并且随着越来越多肿瘤发现与HOTAIR相关，然而至今却没有针对HOTAIR的小分子药物及临床治疗方案被研发出来。
发明内容
为了解决现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于，提供一种复合制剂及其在制备肿瘤治疗药物中的用途。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明的第一方面，提供结结构式如式I所示的化合物和EZH2抑制剂联合用于制备肿瘤治疗药物中的用途。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物和EZH2抑制剂联合作为治疗肿瘤的药效成分。
本发明首次发现，结构式如式I所示的化合物能够增强EZH2抑制剂的药效效果，降低EZH2抑制剂抗肿瘤用药剂量。
一种实施方式中，所述肿瘤治疗药物中，药效成分仅为结构式如式I所示的化合物和 EZH2抑制剂。
一种实施方式中，所述肿瘤治疗药物中，药效成分中除了结构式如式I所示的化合物和EZH2抑制剂，还包括其他起到肿瘤治疗作用的药效成分。
需要说明的是，EZH2抑制剂是指对EZH2具有抑制效果的分子。
对EZH2具有抑制效果包括但不限于：抑制EZH2活性，或者抑制EZH2基因转录或表达、抑制EZH2通路。
所述EZH2抑制剂可以是siRNA、shRNA、抗体、小分子化合物。
一种实施方式中，所述EZH2抑制剂选自DZNEP。
一种实施方式中，所述EZH2抑制剂为EZH2干扰RNA。
DZNEP的英文名字是3-Deazaneplanocin A。DZNEP的分子式是C12H14N4O3。DZNEP 的分子量是262.269g/mol。DZNEP的CAS号是120964-45-6。
DZNEP的结构式是
Figure RE-GDA0001859715550000021
结构式如式I所示的化合物：
Figure RE-GDA0001859715550000022
在本发明中，结构式如式I所示的化合物又称为化合物36806。
具体地，结构式如式I所示的化合物的PubChem CID:36806。
结构式如式I所示的化合物的
Chemical Names:N-[(5,7-dichloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)methyl]propan-2-amine；AC1Q3QWB；AC1L1WF9。
一种实施方式中，所述肿瘤为HOTAIR与EZH2表达高的肿瘤。
一种实施方式中，所述肿瘤选自乳腺癌、胶质瘤、宫颈癌、胃癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌。
本发明的的第二方面，提供了一种复合制剂，其药效成分至少包括结构式如式I所示的化合物和EZH2抑制剂。
本发明首次发现，结构式如式I所示的化合物能够增强EZH2抑制剂的药效效果，降低EZH2抑制剂抗肿瘤用药剂量。
一种实施方式中，所述复合制剂中，药效成分仅为结构式如式I所示的化合物和EZH2 抑制剂。
一种实施方式中，所述复合制剂中，药效成分中除了结构式如式I所示的化合物和EZH2抑制剂，还包括其他起到肿瘤治疗作用的药效成分。
需要说明的是，EZH2抑制剂是指对EZH2具有抑制效果的分子。
对EZH2具有抑制效果包括但不限于：抑制EZH2活性，或者抑制EZH2基因转录或表达、抑制EZH2通路。
所述EZH2抑制剂可以是siRNA、shRNA、抗体、小分子化合物。
一种实施方式中，所述EZH2抑制剂选自DZNEP。
一种实施方式中，所述EZH2抑制剂为EZH2干扰RNA。
DZNEP的英文名字是3-Deazaneplanocin A。DZNEP的分子式是C12H14N4O3。DZNEP 的分子量是262.269g/mol。DZNEP的CAS号是120964-45-6。
DZNEP的结构式是
Figure RE-GDA0001859715550000031
结构式如式I所示的化合物：
Figure RE-GDA0001859715550000041
在本发明中，结构式如式I所示的化合物又称为化合物36806。
结构式如式I所示的化合物的PubChem CID:36806。
结构式如式I所示的化合物的名字包括：
N-[(5,7-dichloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)methyl]propan-2-amine；AC1Q3QWB； AC1L1WF9。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-100)：(100-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-80)：(100-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-40)：(100-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(40-100)：(100-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(40-80)：(100-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(80-100)：(100-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-100)：(100-5000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-80)：(100-5000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-40)：(100-5000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(40-100)：(100-5000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(40-80)：(100-5000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(80-100)：(100-5000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-100)：(100-1000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-80)：(100-1000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-40)：(100-1000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(40-100)：(100-1000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(40-80)：(100-1000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(80-100)：(100-1000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-100)：(100-500)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-100)：(100-500)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-80)：(100-500)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-40)：(100-500)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(40-100)：(100-500)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(40-80)：(100-500)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(80-100)：(100-500)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-100)：(500-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-80)：(500-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-40)：(500-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(40-80)：(500-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(80-100)：(500-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-100)：(500-5000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-80)：(500-5000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-40)：(500-5000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(40-80)：(500-5000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(80-100)：(500-5000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-100)：(1000-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-80)：(1000-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-40)：(1000-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(40-80)：(1000-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(80-100)：(1000-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-100)：(1000-50000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-80)：(1000-50000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-40)：(1000-50000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(40-80)：(1000-50000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(80-100)：(1000-50000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-100)：(5000-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-80)：(5000-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-40)：(5000-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(40-80)：(5000-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(80-100)：(5000-10000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-100)：(500-1000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-80)：(500-1000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-40)：(500-1000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(40-80)：(500-1000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(80-100)：(500-1000)。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为20:100、20:500、20:1000、20:5000、20:10000、40:100、40:500、40:1000、40:5000、40:10000、80:100、 80:500、80:1000、80:5000、80:10000、100:100、100:500、100:1000、100:5000、100:10000。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为40:1000。
进一步的，所述复方制剂中，除了药效成分外，还包括一种或多种常规的药学上可接受的辅料。
药学上可接受的辅料包括但并不限于药物可接受的载体、稀释剂、填充剂、结合剂及其它赋形剂。本领域枝术人员已知的治疗惰性的无机或有机的载体包括但不限于乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、植物油、蜡、脂肪、多羟基化合物例如聚乙二醇、水、蔗糖、乙醇、甘油，诸如此类，各种防腐剂、润滑剂、分散剂、矫味剂。保湿剂、抗氧化剂、甜味剂、着色剂、稳定剂、盐、缓冲液诸如此类也可加入其中，这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味。
本发明的复方制剂，可以制备成任何一种药剂学上所说的剂型。
本发明的复方制剂可以制备成口服制剂，如胶囊、片剂、分散片、口含片、咀嚼片、泡腾片、缓释片、颗粒剂等。优选为胶囊。
本发明的复方制剂可采用常规方法制备，如将各有效成分混匀，或者根据各种制剂的常规制法，将药效成分与相应辅料混配后制备获得。本发明的复方制剂物还可与其他治疗剂一起使用。
本发明的复方制剂的有效治疗剂量应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明第三方面，提供前述复方制剂在制备肿瘤治疗药物中的用途。
一种实施方式中，所述肿瘤为HOTAIR与EZH2表达高的肿瘤。
一种实施方式中，所述肿瘤选自乳腺癌、胶质瘤、宫颈癌、胃癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌。
本发明的第四方面，提供一种治疗肿瘤的方法，为向对象施用前述复方制剂。
所述的对象可以为哺乳动物或哺乳动物的肿瘤细胞。所述哺乳动物优选为啮齿目动物、偶蹄目动物、奇蹄目动物、兔形目动物、灵长目动物等。所述灵长目动物优选为猴、猿或人。所述肿瘤细胞可以为离体肿瘤细胞。
所述对象可以是罹患肿瘤的患者或者期待治疗的肿瘤的个体。或者所述对象为肿瘤患者或者期待治疗肿瘤的个体的离体肿瘤细胞。
所述复方制剂可以在接受肿瘤治疗前、中、后向对象施用。
一种实施方式中，所述肿瘤为HOTAIR与EZH2表达高的肿瘤。
一种实施方式中，所述肿瘤选自乳腺癌、胶质瘤、宫颈癌、胃癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌。
本发明的第五方面，提供前述复方制剂用于制备具有以下任一项或多项功用的药物中的用途：
(1)抑制肿瘤增殖；(2)抑制肿瘤转移；(3)升高APC2表达水平；(4)降低beta-catenin 表达水平；(5)降低Ki-67表达水平；(6)降低Vimentin表达水平。
本发明的第六方面，提供结构式如式I所示的化合物用于制备肿瘤治疗药物中的用途。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物为所述肿瘤治疗药物的唯一有效成分或有效成分之一。
一种实施方式中，所述肿瘤为HOTAIR与EZH2表达高的肿瘤。
一种实施方式中，所述肿瘤选自乳腺癌、胶质瘤、宫颈癌、胃癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌。
本发明进而提供一种治疗肿瘤的方法，为向对象施用结构式如式I所示的化合物。
所述的对象可以为哺乳动物或哺乳动物的肿瘤细胞。所述哺乳动物优选为啮齿目动物、偶蹄目动物、奇蹄目动物、兔形目动物、灵长目动物等。所述灵长目动物优选为猴、猿或人。所述肿瘤细胞可以为离体肿瘤细胞。
所述对象可以是罹患肿瘤的患者或者期待治疗的肿瘤的个体。或者所述对象为肿瘤患者或者期待治疗肿瘤的个体的离体肿瘤细胞。
所述结构式如式I所示的化合物可以在接受肿瘤治疗前、中、后向对象施用。
一种实施方式中，所述肿瘤为HOTAIR与EZH2表达高的肿瘤。
一种实施方式中，所述肿瘤选自乳腺癌、胶质瘤、宫颈癌、胃癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌。
本发明的第七方面，提供结构式如式I所示的化合物用于制备干扰HOTAIR与EZH2结合的干扰剂的用途。
一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物干扰HOTAIR 5’结构域与EZH2的结合。
本发明的第八方面，提供结构式如式I所示的化合物用于制备干扰HOTAIR对PRC2的募集的干扰剂的用途。
本发明的第九方面，提供结构式如式I所示的化合物用于制备使HOTAIR的靶基因位点H3K27me3水平下降的降低剂的用途。
本发明的第十方面，提供结构式如式I所示的化合物用于制备升高HOTAIR靶基因的转录水平和表达水平的促进剂的用途。
一种实施方式中，所述HOTAIR靶基因选自HOXD10、PCDH10、PCDHB5、NLK、 APC2。
本发明的第十一方面，提供结构式如式I所示的化合物用于制备WNT信号通路抑制剂的用途。
本发明的第十二方面，提供结构式如式I所示的化合物用于制备肿瘤EMT逆转剂的用途。
一种实施方式中，所述肿瘤为HOTAIR与EZH2表达高的肿瘤。
一种实施方式中，所述肿瘤选自乳腺癌、胶质瘤、宫颈癌、胃癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌。
本发明的第十三方面，提供结构式如式I所示的化合物用于制备肿瘤增殖、侵袭、转移抑制剂的用途。结构式如式I所示的化合物可用于抑制肿瘤增殖，还可以用于抑制肿瘤侵袭，还可以用于抑制肿瘤转移。
一种实施方式中，所述肿瘤为HOTAIR与EZH2表达高的肿瘤。
一种实施方式中，所述肿瘤选自乳腺癌、胶质瘤、宫颈癌、胃癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明通过计算机模拟的技术，针对HOTAIR 5’功能结构域与PRC2结合的特点，首次筛选出能特异性干扰HOTAIR与EZH2结合的小分子化合物，并选出结构简单，分子量及IC50都较低的化合物36806，能够被加工合成。在胶质瘤和乳腺癌以及其他肿瘤的体内外试验中，36806确实能够有效干扰HOTAIR与EZH2的结合，影响HOTAIR对PRC2向靶基因的募集，使靶基因转录激活，表达升高，从而抑制肿瘤增殖和侵袭，转移，逆转肿瘤EMT。在临床应用肿瘤方面，我们发现低剂量36806能增强3-Deazaneplanocin A(DZNEP) 的治疗效果，联合应用，可使DZNEP用药剂量降低4/5，是一种有效的联合治疗方案。
附图说明
图1A：高通量筛选出的按照自由能排序的前7个化合物。
图1B：化合物36806的一种示例性的合成路线图。
图1C：化合物36806干扰HOTAIR 5’结构域与EZH2的结合的示意图。
图1D：在TCGA Pancancer数据库中，对33个肿瘤的HOTAIR和EZH2的表达量所做的比较结果。
图1E：在多个肿瘤的细胞系中，CCK8试验显示36806的毒性试验结果。
图2A：CCK8试验显示其他细胞系的剂量反应曲线。
图2B：多肿瘤细胞系中，加药36806 40nM 48小时后靶基因的RNA水平变化。
图2C：多肿瘤细胞系中，加药36806 40nM 48小时后靶基因的RNA水平变化。
图2D：多肿瘤细胞系中，加药36806 40nM 48小时后靶基因的RNA水平变化。
图2E：定量qPCR检测多个肿瘤细胞系HOTAIR与EZH2的本底转录水平，以HEK293 细胞为标准化参考。
图2F：各肿瘤细胞系本底HOTAIR、EZH2水平分别与其IC50作相关性分析，发现HOTAIR、EZH2都与IC50呈负相关并有统计学意义。
图3A：在40uM浓度下，RIP实验揭示，如图3A，36806仅对HOTAIR与EZH2的结合有阻碍作用，而对其他6个已被证明能够与EZH2结合的LncRNA并没有效果。
图3B：20nM到40uM的浓度梯度的RIP结果显示，36806对HOTAIR-EZH2的阻碍随浓度增高而增强。
图3C：在40nM的低浓度下，36806对其他LncRNA与EZH2的结合也并没有太大的影响。
图3D：CHIRP实验进一步证明，36806可以有效的阻碍HOTAIR-EZH2结合。
图3E：CHIRP实验进一步证明，36806并不影响HOTAIR与靶基因的连接。
图3F：通过CHIP实验验证，36806在阻碍HOTAIR-EZH2结合后，影响HOTAIR 对PRC2的募集，使靶基因启动子区H3K27me3水平下降，靶基因得以转录激活。
图4A：40uM 36806处理48小时后，胶质瘤和乳腺癌细胞系中靶基因RNA水平变化。
图4B：Western blot试验证明，40uM 36806处理48小时后靶基因蛋白水平变化。
图4C：低剂量36806浓度梯度处理48小时后，靶基因RNA水平变化。
图4D：Western blot试验证明，低剂量梯度36806处理48小时后靶基因蛋白水平变化。
图4E：Western blot试验证明，40uM 36806处理时间梯度后靶基因蛋白水平变化。
图5A：APC2转录起始前的Site1区域是APC2的转录启动子区，而且是H3K27me3 的结合区域。
图5B：36806处理后，Site1区域H3K27me3的结合减弱，RNA聚合酶II的结合增强。
图5C：CHIP qPCR证明36806处理后，靶基因启动子区H3K27me3的结合减弱。
图5D：免疫荧光试验证明，靶基因APC2表达升高，而beta-catenin以及p-beta-catenin 在核浆的分布都减少。
图5E：细胞核提取物的WB实验证明beta-catenin和p-beta-catenin水平降低。
图5F：WB实验证明beta-catenin和p-beta-catenin在细胞浆里水平降低。且beta-catenin 下游EMT相关基因表达降低。
图5G：Transwell实验证明低剂量40nM 36806可使胶质母细胞瘤，乳腺癌，黑色素瘤以及胃癌细胞系侵袭减弱。
图5H：免疫荧光实验证明36806可逆转肿瘤细胞EMT。
图6A：生物发光成像显示36806可以明显抑制小鼠乳腺癌原位模型的生长。
图6B：对生物发光结果进行定量及统计，发现36806明显抑制肿瘤生长。
图6C：体表体积测量结果显示，36806组小鼠的肿瘤体积明显小于DMSO组。
图6D：原位肿瘤手术剥离后，发现36806组，肿瘤的大小和湿重都低于DMSO组。
图6E：对小鼠心、肝、脾、肺、肾进行生物成像，发现36806明显抑制乳腺癌原位肺转移。
图6F：小鼠肺部照片及HE染色清晰展示DMSO组小鼠的肺部有多个转移灶(黑色箭头)，而36806组小鼠肺部没有肿瘤转移灶。
图6G：小鼠组织石蜡切片后免疫荧光显示，靶基因APC2,PCDH10,HOXD10表达升高，beta-catenin,Ki67,Vimentin表达降低。
图7A：N33细胞活性实验，36806,DZNEP以及36806联合DZNEP的剂量反应曲线。CalcuSy软件计算联合指数CI显示36806可增强DZNEP效果。
图7B：MDA-MB-231细胞活性实验，36806,DZNEP以及36806联合DZNEP的剂量反应曲线。CalcuSy软件计算联合指数CI显示36806可增强DZNEP效果。
图7C：qPCR证明，36806联合EZH2的干扰RNA可以使HOTAIR靶基因APC2和 HOXD10的RNA水平进一步升高。
图7D：N33和MDA-MB-231细胞系，在36806和DZNEP联合应用下的细胞抑制率。
图7E：Western blot实验证明，40nM 36806联合1uM DZNEP可使靶基因蛋白水平升高，且升高程度相同于甚至超过单独DZNEP 5uM的效果。
图7F：流式检测凋亡，进一步证明，36806联合DZNEP可以增强DZNEP的凋亡效果，可使五分之一量的DZNEP的凋亡效果达到全量的效果。
图8A：生物发光图像证明，36806联合DZNEP可明显抑制肿瘤增长。
图8B：联合用药组体表测量的肿瘤体积最低，且低于DZNEP全量组的肿瘤体积。
图8C：肿瘤剥离后，明显看出，联合组小鼠的肿瘤体积更小。
图8D：心、肝、脾、肺、肾生物发光图像显示，联合用药可有效抑制乳腺癌肺转移。
图8E：小鼠组织切片免疫荧光显示，联合用药组的APC2升高更明显，而beta-catenin, Ki67,Vimentin表达更低。
图9A：生物发光展示，联合用药组小鼠的肿瘤体积更小。
图9B：生存分析显示，联合用药组小鼠的生存期更长。
图9C：小鼠脑切片显示，联合用药组的肿瘤体积更小，并且HE显示其肿瘤边缘更加光滑。
图9D：小鼠脑切片免疫荧光显示，联合用药组APC2表达更高，而beta-catenin,Ki67,Vimentin表达更低。
具体实施方式
越来越多长链非编码RNA(long nocoding RNA,LncRNA)被报导在肿瘤的发生发展进程中起到关键作用，因此，寻找针对LncRNA的肿瘤治疗方式迫在眉睫。在这里，我们利用计算机结构模拟HOTAIR 5’端的3D结构与EZH2的3D结构，从美国癌症研究院(NIH) 的癌症治疗计划(DTP)中筛选与之结合位点匹配的化合物，并结合化合物的自身性质和体外毒性实验(IC50)选择出最优化合物“36806”。进一步实验证明，化合物36806确能够特异性干扰HOTAIR与EZH2的结合，从而影响HOTAIR把PRC2募集到靶基因，从而使靶基因中重要的抑癌基因解除转录抑制并得以表达，成功抑制多种肿瘤的增殖和转移。其中 APC2是HOTAIR一个重要的靶基因，能够被化合物36806明显上调，从而降解beta-catenin，抑制WNT信号通路，逆转肿瘤的上皮间质转化(EMT)。另外，在体内、体外试验中我们发现一种新的联合治疗方案，即低剂量36806能够增强表观遗传治疗药物DZNEP的治疗效果，显著增加抑癌基因的表达，抑制肿瘤增殖和转移。通过联合低剂量36806，可以使DZNEP 的用药剂量降低4/5。我们的发现首次以小分子化合物的形式，通过干扰LncRNA HOTAIR 与EZH2结合，影响HOTAIR对PRC2募集的方式，改变肿瘤的恶性表观调控，为肿瘤治疗提供了新的药物治疗途径以及新的联合治疗方案。
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围；在本发明说明书和权利要求书中，除非文中另外明确指出，单数形式“一个”、“一”和“这个”包括复数形式。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规的分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、分析化学、细胞培养、重组DNA技术及相关领域的常规技术。这些技术在现有文献中已有完善说明，具体可参见Sambrook等MOLECULAR CLONING：A LABORATORY MANUAL，Second edition，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989and Third edition，2001；Ausubel等，CURRENT PROTOCOLS INMOLECULAR BIOLOGY，John Wiley&Sons，New York，1987and periodic updates；theseries METHODS IN ENZYMOLOGY，Academic Press，San Diego；Wolffe，CHROMATINSTRUCTURE AND FUNCTION，Third edition，Academic Press，San Diego，1998；METHODS INENZYMOLOGY，Vol.304，Chromatin(P.M.Wassarman and A.P.Wolffe，eds.)，AcademicPress，San Diego，1999；和METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY，Vol.119，ChromatinProtocols(P.B.Becker，ed.)Humana Press，Totowa，1999等。
实施例1 36806是简单易合成的小分子化合物，在HOTAIR与EZH2表达高的肿瘤中更为敏感
在筛选出的前7个化合物中，我们选择了排名第三的化合物36806，如图1A所示，化合物36806的结构式如式I所示，
Figure RE-GDA0001859715550000151
化合物36806结构简单，分子量小，容易合成，例如可采用如图1B中的路线图来合成化合物36806。结构模拟发现，如图1C所示，化合物36806能够结合在HOTAIR与EZH2之间的位置，通过π-π共轭的方式，改变周围电子云分布，与HOTAIR 5’结构域与EZH2蛋白结构域发生电子互斥作用力，从而干扰HOTAIR 5’结构域与EZH2的结合。在TCGA Pan-Cancer (https://xenabrowser.net/hub/)数据库中，我们对33个肿瘤的HOTAIR和EZH2的表达量做了比较，如图1D发现在胶质母细胞瘤、乳腺癌、宫颈癌、胃癌、黑色素瘤，肺癌和肝癌中，HOTAIR与EZH2的表达量都相对较高，可能会对36806比较敏感。然后我们在多个肿瘤的细胞系中做了毒性试验，如图1E，2A，发现胶质母细胞瘤U87-MG，LN229，原代N33 细胞系，乳腺癌MDA-MB-231，MCF-7细胞系，宫颈癌HeLa细胞系，黑色素瘤A375细胞系，胃癌SGC-7901，MGC-803细胞系，肝癌HepG2细胞系，肺癌PC9细胞系中，36806 的IC50较低。并且在以上细胞系中，如图2B、图2C、图2D，36806都能使HOTAIR靶基因表达水平上调。因此，36806会对多个肿瘤，包括胶质瘤，乳腺癌，宫颈癌，胃癌，黑色素瘤，肺癌，肝癌，有治疗作用。图2E对多个肿瘤细胞系的HOTAIR、EZH2相对本底转录水平做了检测。图2F对各细胞系的IC50分别与其HOTAIR水平和EZH2水平做相关性分析，发现有统计学意义的负相关性。因此，36806对HORAIR和EZH2表达高的肿瘤细胞系更为敏感。
实施例2 36806能通过特异性阻碍HOTAIR与EZH2结合，影响HOTAIR对PRC2 的募集，减少靶基因位点的H3K27me3水平，使靶基因得以转录表达
在40uM浓度下，RIP实验揭示，如图3A，36806仅对HOTAIR与EZH2的结合有阻碍作用，而对其他6个已被证明能够与EZH2结合的LncRNA并没有效果。如图3B，20nM 到40uM的浓度梯度的RIP结果显示，36806对HOTAIR-EZH2的阻碍随浓度增高而增强。且如图3C，在40nM的低浓度下，36806对其他LncRNA与EZH2的结合也并没有太大的影响。因此，36806对HOTAIR-EZH2的阻碍作用是特异性的。如图3D和图3E，CHIRP 实验进一步证明，40nM 36806可以有效的阻碍HOTAIR-EZH2结合，干扰HOTAIR对PRC2 的募集，但不影响HOTAIR与靶基因的结合。最后，如图3F，我们通过CHIP实验验证， 36806在阻碍HOTAIR-EZH2结合后，影响HOTAIR对PRC2的募集，使靶基因启动子区 H3K27me3水平下降，靶基因得以转录激活。
实施例3 36806可以在极低的浓度升高HOTAIR靶基因的转录水平和表达水平
在胶质瘤和乳腺癌细胞系中，如图4A，4B，高浓度的36806(40uM)可以使HOTAIR 的靶基因HOXD10，PCDH10，PCDHB5，NLK,APC2的mRNA水平和蛋白水平升高。如图4C，4D，在10nM到10uM的低浓度梯度下，上述靶基因的RNA水平和蛋白水平也都升高了，其中，每个靶基因的RNA水平的升高并没有表现出浓度依赖特点，而是有最适的浓度。因此，36806在低浓度的情况下已经能够发挥阻碍HOTAIR-EZH2结合，干扰PRC2 向靶基因的募集，使靶基因解除组蛋白甲基化沉默抑制，从而改变表观调控的功能。
实施例4 36806通过改变HOTAIR靶基因APC2的水平，抑制WNT信号通路，逆转肿瘤EMT，减弱肿瘤侵袭转移
在靶基因adenomatous polyposis coli 2(APC2)启动子区的3个预测的H3K27me3结合位点中，site1是H3K27me3的显著结合区域(图5A)。36806处理后，site1区H3K27me3 的结合减弱，RNA聚合酶II的结合增强(图5B，5C)。说明36806通过阻碍HOTAIR-EZH2 结合，减弱HOTAIR对PRC2的募集，使靶基因APC2的启动子区组蛋白H3的27位赖氨酸甲基化减少，RNA聚合酶II便更多的结合上来，促进转录表达。而APC2是能够参与泛素化降解beta-catenin，抑制WNT信号通路的抑癌基因。APC2的表达升高使beta-catenin 降解增多，对比DMSO组，加药组细胞的beta-catenin核浆分布都减少(图5D，5E，5F)。从而抑制beta-catenin的下游转录，使多个肿瘤细胞系的下游EMT相关基因表达受到抑制，蛋白表达减少(5H)，因而，肿瘤细胞的侵袭减弱(图5G)。因此，36806可通过升高靶基因APC2的表达水平，抑制WNT信号通路，逆转肿瘤EMT，减弱肿瘤侵袭转移。
实施例5 36806能够抑制乳腺癌原位模型的增殖和转移
为了进一步证明36806在体内的抑瘤效果，我们用MDA-MB-231细胞系创建了乳腺癌原位模型。以50mg/kg的剂量，腹腔注射20天和40天后，小鼠的肿瘤大小相比较DMSO 溶剂组，明显减少(图6A，6B)。体表测量的肿瘤体积和肿瘤剥离后的大小和湿重都减少 (图6C，6D)。心肝脾肺肾成像显示，加药组的小鼠，发生肺转移的概率和范围更小(图 6E)。HE染色确定了乳腺癌的原位肺转移(图6F)。组织切片的免疫荧光显示，36806处理后，APC2表达升高，beta-catenin表达降低；HOXD10、PCDH10靶基因表达升高；增殖指标Ki-67和EMT指标Vimentin表达降低(图6G)。这与体外试验的结果是相一致的，即36806 可以抑制乳腺癌原位模型的增殖和转移。
实施例6 36806能够增强EZH2抑制剂DZNEP的药物效果，降低DZNEP抗肿瘤用药剂量
由于36806能够特异性阻碍HOTAIR与EZH2的结合，重塑HOTAIR介导的表观调控，且在很低的药物浓度下就发挥作用，因此，我们便设想将其与表观遗传治疗药物EZH2 抑制剂DZNEP联合应用。DZNEP的英文名字是3-Deazaneplanocin A。DZNEP的分子式是 C12H14N4O3。DZNEP的分子量是262.269g/mol。DZNEP的结构式是
Figure RE-GDA0001859715550000171
DZNEP的CAS号是120964-45-6。
使用CalcuSyn软件测算36806和DZNEP的联合指数(CI)，发现CI值都小于0.7，表明，36806可以增强DZNEP的肿瘤抑制效果(图7A，图7B)。在转染EZH2干扰RNA后，联合36806处理，HOTAIR的靶基因转录水平更高(图7C)。毒性试验进一步证明低剂量 36806可以增强DZNEP的效果，并且提示36806 40nM与DZNEP 1uM是适宜的联合浓度，联合低剂量36806可以使DZNEP的用药剂量降低约五分之四(图7D)。Western结果显示40nM 36806联合1uM DZNEP可以达到甚至超过5uM DZNEP的效果(图7E)。流式检测凋亡实验结果进一步证明36806可以增强DZNEP促凋亡效果(图7F)。这些结果表明：联合36806可在达到抗肿瘤效果的情况下使DZNEP用药剂量减少五分之四。
实施例7低剂量36806联合五分之一量DZNEP，抑制乳腺癌原位模型增殖和转移
用MDA-MB-231细胞系创建乳腺癌原位模型。0.2mg/kg的36806联合0.2mg/kg的DZNEP 作为联合用药组(摩尔比约为1：1)，0.2mg/kg 36806和1mg/kgDZNEP分别作为单药组， DMSO作为对照组。结果发现，联合用药组的肿瘤成像大小，肿瘤测量体积，以及剥离出的肿瘤大小都比其他组的明显减少，肺转移也明显减弱(图8A，图8B，图8C)。心肝脾肺肾成像结果以及HE染色表明联合用药组更能有效抑制肿瘤肺转移(图8D)。组织切片的荧光显示，靶基因APC2表达升高，beta-catenin表达降低，Ki-67和Vimentin表达都降低(图 8E)。
实施例8低剂量36806联合五分之一量DZNEP，抑制胶质瘤PDX模型增殖和转移
胶质母细胞瘤PDX模型结果显示，联合用药组的小鼠，肿瘤大小更小(图9A)，小鼠的生存期更长(图9B)。甚至超过DZNEP全量的效果。HE染色不仅显示联合用药组肿瘤体积小，而且边界更光滑清晰，表明联合用药可降低肿瘤侵袭转移(图9C)。组织切片荧光显示，靶基因APC2表达升高，beta-catenin表达降低，Ki-67和Vimentin表达都降低(图 9D)。
以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。

Claims (8)

1.结构式如式I所示的化合物和EZH2抑制剂联合用于制备肿瘤治疗药物中的用途，所述EZH2抑制剂选自DZNEP；所述肿瘤选自乳腺癌或胶质母细胞瘤；
Figure FDA0002666706490000011
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为HOTAIR与EZH2表达高的肿瘤。
3.一种复合制剂，其药效成分至少包括结构式如式I所示的化合物和EZH2抑制剂，所述EZH2抑制剂选自DZNEP。
4.根据权利要求3所述的复合制剂，其特征在于，结构式如I所示的化合物与EZH2抑制剂的摩尔比为(20-100)：(100-10000)。
5.如权利要求3-4之任一项所述复合制剂用于制备肿瘤治疗药物的用途，所述肿瘤选自乳腺癌或胶质母细胞瘤。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为HOTAIR与EZH2表达高的肿瘤。
7.结构式如式I所示的化合物的用途，选自以下任一项或多项：(1)用于制备肿瘤治疗药物的用途；(2)用于制备干扰HOTAIR与EZH2结合的干扰剂的用途；(3)用于制备干扰HOTAIR对PRC2的募集的干扰剂的用途；(4)用于制备使HOTAIR的靶基因位点H3K27me3水平下降的降低剂的用途；(5)用于制备升高HOTAIR靶基因的转录水平和表达水平的促进剂的用途；(6)用于制备WNT信号通路抑制剂的用途；(7)用于制备肿瘤EMT逆转剂的用途；(8)用于制备肿瘤增殖、侵袭、转移抑制剂的用途；
所述肿瘤选自乳腺癌或胶质母细胞瘤。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为HOTAIR与EZH2表达高的肿瘤。
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