CN109086566A - 一种基于片段重采样的群体蛋白质结构预测方法 - Google Patents

Abstract

一种基于片段重采样的群体蛋白质结构预测方法，首先，用Rosetta生成候选构象，从总的候选构象中挑选出能量较低的一部分构象作为初始种群；然后，对种群进行交叉操作，交换种群个体的Loop区域，使用能量函数对种群个体的能量，挑选出能量低的个体作为下一代种群；其次，使用平均残基对距离分数结合聚类方法挑选出高质量的片段；最后，利用新构建的片段库，再次进行片段组装，得到最终的目标蛋白质的三维结构。本发明提供一种预测精度较高的基于片段重采样的群体蛋白质结构预测方法。

Description

一种基于片段重采样的群体蛋白质结构预测方法

技术领域

本发明涉及一种生物信息学、智能优化、计算机应用领域、尤其涉及的是，一种基于片段重采样的群体蛋白质结构预测方法。

背景技术

蛋白质是生命的物质基础，是生命活动的主要承担者。组成蛋白质的基本单位是氨基酸，氨基酸经脱水缩合形成肽链，肽链再通过折叠形成具有特定功能的三维结构。因为蛋白质特定的三维结构决定了蛋白质的功能，所以了解蛋白质的结构对于认识蛋白质的功能有十分重要的意义。蛋白质折叠异常通常会导致一些疾病，比如，疯牛病即是由一种称为Prion的蛋白质的感染引起的，这种蛋白质也可以感染人而引起神经系统疾病。在正常机体中，prion是正常神经活动所需要的蛋白质，而致病Prion与正常的Prion一级结构完全相同，只是空间结构不同。了解蛋白质结构和功能之间的关系可以帮助我们设计具有特定功能的新型蛋白质、设计药物和疫苗、了解蛋白质折叠类疾病的病理等等。目前，实验室测定蛋白质结构的方法主要有X-射线衍射法和核磁共振法(NMR)，但是这两种方法所需时间长且耗资巨大，不适合大规模蛋白质结构预测，而使用计算机模拟的蛋白质结构预测是现在最有前景的蛋白质结构预测方法。

使用计算机模拟的蛋白质结构预测方法主要有同源建模法和从头预测法。同源建模法的出发点是认为序列相似的蛋白质结构也相似。基于这种认识，同源建模法计算目标蛋白质序列与模板之间的相似性，并以序列联配的形式呈现序列相似性计算结果，最后从联配出发构建目标蛋白质的空间结构。同源建模法适用于在模板库中存在同源序列的目标蛋白质，当目标蛋白质与结构模板之间的相似度>30％时，同源建模法一般可以预测到较高精度的蛋白质三级结构。当序列相似度较低时，蛋白质结构预测精度较差。从头建模法也叫无模板建模方法，不依赖于已知结构数据库，因此即使在模板数据库中不存在与目标蛋白相似的结构时，从头预测法也能对目标蛋白质预测。

目前在从头蛋白质结构预测方面主要有两个挑战：一方面是巨大的构象搜索空间，另一方面是缺少一个精确的能量函数去确定接近天然态的蛋白质模型。伴随着能量函数的发展，已经有一些方法被提出解决构象采样的问题。片段组装方法的是一个非常有效地方法来减少巨大的搜索空间，片段组装仅使用蛋白质骨架原子的扭转角来简化的表示蛋白质的三维结构，首先将整条序列分割成多个9-mer或者3-mer片段，片段之间允许相互重叠，对每个片段，从PSI-BLAST计算出的相似序列对应的结构中，截取出相应位置的局部结构作为候选结构，然后使用Monte Carlo算法从每个片段的候选结构集中挑选出一个进行组合，使得组合成的全长结构能量最小。因此，在片段组装方法中，片段的质量是十分重要的。

在蛋白质结构从头预测方法中，由于能量函数的不精确以及采样能力的不足会导致构象空间的搜索效率低、收敛速度慢。局部搜索能力弱的问题，从而影响预测精度。因此，如何提高算法的搜索效率，加强局部搜索能力是我们需要解决的问题。

发明内容：

为了解决能量函数的不精确和构象空间搜索不充分导致的蛋白质结构预测精度较低的问题，本发明提出了一种预测精度较高的基于片段重采样的群体蛋白质结构预测方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种基于重采样的群体蛋白质结构预测方法，所述方法包含以下步骤：

1)参数设置：设置初始构象个数N，初始种群NP，交叉概率CR，交叉代数G，最大迭代次数G_max，平均残基对距离分数的阈值δ，聚类中心个数X，每个残基位置的片段数量M，设置能量函数；

2)输入目标蛋白质序列，使用PSIPRED服务器预测目标序列的二级结构，得到每个残基的二级结构，标记二级结构为Loop类型的残基，运行Rosetta得到N个目标蛋白质的候选构象，使用能量函数计算N个构象的能量，挑选出前NP个能量较低的构象作为初始种群P；

3)种群交叉操作，过程如下：

3.1)对种群P中的NP个个体两两配对，组成NP/2对，并对其编号a₁,a₂,...,a_NP2,，其中a_j,j∈[1,NP/2]表示第j组；

3.2)随机选择其中的一组a_j，根据概率CR判断是否对这两个个体进行交叉，若交叉，则随机选取这一组个体对应的Loop区域进行交换生成两个新的子代，否则，保留a_j中个体不变，遍历所有组后得到交叉后的种群P′；

4)把交叉后得到的种群P′和初始种群P合并到一起，使用能量函数计算合并种群P′UP中所有个体的能量，挑选出能量较小的前NP个个体,并令G＝G+1；

5)判断是否到达最大迭代次数G_max，若G≤G_max，则返回步骤3)；若G＞G_max，则执行步骤6)；

6)根据平均残基对距离分数提取新的片段，过程如下：

6.1)选择一个构象，计算这个构象每个残基与其它NP-1个构象对应位置残基的平均残基对距离分数SCORE，依次选择每个构象，直到计算完所有构象的平均残基对距离分数，使用如下计算公式：

其中，i表示选择的残基编号，j表示构象的编号，k表示除了构象j之外的其它所有的构象的编号，n表示构象总数量，X_ij,Y_ij,Z_ij表示这个残基C_α原子的笛卡尔坐标；

6.2)在目标蛋白质序列上设置一个3或9个残基长度的滑动窗口，计算这个窗口对应的3残基或者9残基片段的平均残基对距离分数，对蛋白质序列上的每个残基，从被选择的构象与其它构象中产生3片段或者9片段的片段库；

7)对每个残基位置上得到的片段，首先去除平均残基对距离分数大于δ的片段，然后使用K均值方法聚类，得到X个聚类中心，根据聚类中心的大小关系，成比例的从X个聚类中心选择M个片段，构建新的片段库；

8)使用得到的新的片段库，再次运行Rosetta产生N个构象，使用能量函数计算构象的能量，挑选出能量最低的构象输出，得到最终的目标蛋白的三维结构。

本发明的技术构思为：首先，初始化种群，从所有候选构象中挑选出能量较低的一部分构象作为初始种群；然后，对种群进行交叉操作，交换种群中个体的Loop区域，挑选出能量低的个体作为下一代种群；其次，基于用平均残基对距离分数，使用聚类方法挑选出高质量的片段，组建新的片段库；最后，利用新构建的片段库，再次进行片段组装操作，得到最终的目标蛋白质的三维结构。

本发明的有益表现在：使用群体算法可以提高构象空间的搜索效率，种群的交叉操作增加了种群的多样性，加大了对Loop区域的构象空间搜索，通过从候选构象的挑选出来的能量较低个体，其片段接近天然态蛋白质的概率较大，从而使用这些片段组建片段库进行组装可以有效地提高蛋白质结构预测的精度。

附图说明

图1是基于片段重采样的群体蛋白质结构预测方法的流程图。

图2是基于片段重采样的群体蛋白质结构预测方法对蛋白质1AIL进行结构预测得到的构象分布图。

图3是基于片段重采样的群体蛋白质结构预测方法对蛋白质1AIL进行结构预测得到的三维结构图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明做进一步描述。

参照图1～图3，一种基于片段重采样的群体蛋白质结构预测方法，所述方法包括以下步骤：

1)参数设置：设置初始构象个数N，初始种群NP，交叉概率CR，交叉代数G，最大迭代次数G_max，平均残基对距离分数的阈值δ，聚类中心个数X，每个残基位置的片段数量M，设置能量函数；

2)输入目标蛋白质序列，使用PSIPRED服务器预测目标序列的二级结构，得到每个残基的二级结构，标记二级结构为Loop类型的残基，运行Rosetta得到N个目标蛋白质的候选构象，使用能量函数计算N个构象的能量，挑选出前NP个能量较低的构象作为初始种群P；

3)种群交叉操作，过程如下：

3.1)对种群P中的NP个个体两两配对，组成NP/2对，并对其编号a₁,a₂,...,a_NP2,，其中a_j,j∈[1,NP/2]表示第j组；

3.2)随机选择其中的一组a_j，根据概率CR判断是否对这两个个体进行交叉，若交叉，则随机选取这一组个体对应的Loop区域进行交换生成两个新的子代，否则，保留a_j中个体不变，遍历所有组后得到交叉后的种群P′；

4)把交叉后得到的种群P′和初始种群P合并到一起，使用能量函数计算合并种群P′UP中所有个体的能量，挑选出能量较小的前NP个个体,并令G＝G+1；

5)判断是否到达最大迭代次数G_max，若G≤G_max，则返回步骤3)；若G＞G_max，则执行步骤6)；

6)根据平均残基对距离分数提取新的片段，过程如下：

6.1)选择一个构象，计算这个构象每个残基与其它NP-1个构象对应位置残基的平均残基对距离分数，依次选择每个构象，直到计算完所有构象的平均残基对距离分数，使用如下计算公式：

其中，i表示选择的残基编号，j表示构象的编号，k表示除了构象j之外的其它所有的构象的编号，n表示构象总数量，X_ij,Y_ij,Z_ij表示这个残基C_α原子的笛卡尔坐标；

6.2)在目标蛋白质序列上设置一个3或9个残基长度的滑动窗口，计算这个窗口对应的3残基或者9残基片段的平均残基对距离分数，对蛋白质序列上的每个残基，从被选择的构象与其它构象中产生3片段或者9片段的片段库；

7)对每个残基位置上得到的片段，首先去除平均残基对距离分数大于δ的片段，然后使用K均值方法聚类，得到X个聚类中心，根据聚类中心的大小关系，成比例的从X个聚类中心选择M个片段，构建新的片段库；

8)使用得到的新的片段库，再次运行Rosetta产生N个构象，使用能量函数计算构象的能量，挑选出能量最低的构象输出，得到最终的目标蛋白的三维结构。

本实施例以序列长度为73的α折叠蛋白质1AIL为实施例，一种基于片段重采样的群体蛋白质结构预测算法，所述方法包括以下步骤：

1)参数设置：设置初始构象个数N＝100000，初始种群NP＝1000，交叉概率CR＝0.3，交叉代数G，最大迭代次数G_max＝100，平均残基对距离分数的阈值δ＝0.3，聚类中心个数X＝5，每个残基位置的片段数量M＝25，设置能量函数Rosetta score3；

2)输入目标蛋白质序列，使用PSIPRED服务器预测目标序列的二级结构，得到每个残基的二级结构，标记二级结构为Loop类型的残基，运行Rosetta得到100000个目标蛋白质的候选构象，使用能量函数Rosetta score3计算这100000个构象的能量，挑选出前1000个能量较低的构象作为初始种群P；

3)种群交叉操作，过程如下：

3.1)对种群P中的1000个个体两两配对，组成500对，并对其编号a₁,a₂,...,a₅₀₀,，其中a_j,j∈[1,500]表示第j组；

3.2)随机选择其中的一组a_j，根据概率CR＝0.3判断是否对这两个个体进行交叉，若交叉，则随机选取这一组个体对应的Loop区域进行交换生成两个新的子代，否则，保留a_j中个体不变，遍历所有组后得到交叉后的种群P′；

4)把交叉后得到的种群P′和初始种群P合并到一起，使用能量函数Rosettascore3计算合并种群P′UP中所有个体的能量，挑选出能量较小的前1000个个体,并令G＝G+1；

5)判断是否到达最大迭代次数G_max＝100，若G≤100，则返回步骤3)；若G＞100，则执行步骤6)；

6)根据平均残基对距离分数提取新的片段，过程如下：

6.1)选择一个构象，计算这个构象每个残基与其它999个构象对应位置残基的平均残基对距离分数，依次选择每个构象，直到计算完所有构象的平均残基对距离分数；

6.2)在目标蛋白质序列上设置一个3或9个残基长度的滑动窗口，计算这个窗口对应的3残基或者9残基片段的平均残基对距离分数，对蛋白质序列上的每个残基，从被选择的构象与其它构象中产生3片段或者9片段的片段库；

7)对每个残基位置上得到的片段，首先去除平均残基对距离分数大于0.3的片段，然后使用K均值方法聚类，得到5个聚类中心，根据聚类中心的大小关系，成比例的从5个聚类中心选择25个片段，构建新的片段库；

8)使用得到的新的片段库，再次运行Rosetta产生100000个构象，根据能量函数Rosetta score3计算构象的能量，挑选出能量最低的构象输出，得到最终的目标蛋白的三维结构。

以序列长度为73的α折叠蛋白质1AIL为实施例，运用以上方法得到了该蛋白质的近天然态构象，最小均方根偏差为平均均方根偏差为预测结构如图3所示。

以上说明是本发明以1AIL蛋白质为实例所得出的优化效果，并非限定本发明的实施范围，在不偏离本发明基本内容所涉及范围的前提下对其做各种变形和改进，不应排除在本发明的保护范围之外。

Claims (1)

1.一种基于片段重采样的群体蛋白质结构预测方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

1)参数设置：设置初始构象个数N，初始种群NP，交叉概率CR，交叉代数G，最大迭代次数G_max，平均残基对距离分数的阈值δ，聚类中心个数X，每个残基位置的片段数量M，设置能量函数；

2)输入目标蛋白质序列，使用PSIPRED服务器预测目标序列的二级结构，得到每个残基的二级结构，标记二级结构为Loop类型的残基，运行Rosetta得到N个目标蛋白质的候选构象，使用能量函数计算N个构象的能量，挑选出前NP个能量较低的构象作为初始种群P；

3)种群交叉操作，过程如下：

3.1)对种群P中的NP个个体两两配对，组成NP/2对，并对其编号a₁,a₂,...,a_NP/2,，其中a_j,j∈[1,NP/2]表示第j组；

3.2)随机选择其中的一组a_j，根据概率CR判断是否对这两个个体进行交叉，若交叉，则随机选取这一组个体对应的Loop区域进行交换生成两个新的子代，否则，保留a_j中个体不变，遍历所有组后得到交叉后的种群P′；

4)把交叉后得到的种群P′和初始种群P合并到一起，使用能量函数计算合并种群P′UP中所有个体的能量，挑选出能量较小的前NP个个体,并令G＝G+1；

5)判断是否到达最大迭代次数G_max，若G≤G_max，则返回步骤3)；若G＞G_max，则执行步骤6)；

6)根据平均残基对距离分数提取新的片段，过程如下：

6.1)选择一个构象，计算这个构象每个残基与其它NP-1个构象对应位置残基的平均残基对距离分数，依次选择每个构象，直到计算完所有构象的平均残基对距离分数，使用如下计算公式：

其中，i表示选择的残基编号，j表示构象的编号，k表示除了构象j之外的其它所有的构象的编号，n表示构象总数量，X_ij,Y_ij,Z_ij表示这个残基C_α原子的笛卡尔坐标；

6.2)在目标蛋白质序列上设置一个3或9个残基长度的滑动窗口，计算这个窗口对应的3残基或者9残基片段的平均残基对距离分数，对蛋白质序列上的每个残基，从被选择的构象与其它构象中产生3片段或者9片段的片段库；

7)对每个残基位置上得到的片段，首先去除平均残基对距离分数大于δ的片段，然后使用K均值方法聚类，得到X个聚类中心，根据聚类中心的大小关系，成比例的从X个聚类中心选择M个片段，构建新的片段库；

8)使用得到的新的片段库，再次运行Rosetta产生N个构象，使用能量函数计算构象的能量，挑选出能量最低的构象输出，得到最终的目标蛋白的三维结构。