CN109069120A - 角膜测量以及角膜交联的控制 - Google Patents

角膜测量以及角膜交联的控制 Download PDF

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Abstract

本公开涉及用于监测角膜特性和控制交联治疗的系统和方法。交联期间角膜的厚度可通过利用超声反射来测量，以确定位于安置在眼睛上的设备上的参考位置(37)和角膜的前表面(66)之间的前距离(D1′)，并确定角膜的后表面(63)和眼睛的元件如眼睛晶状体的前表面(72)之间的后距离(D3′)。从参考位置和眼睛的元件之间的参考距离(D0)减去这些距离。参考距离(D0)可利用超声反射来确定，以在交联之前确定相应的前距离和后距离以及角膜的厚度(D2)。交联过程中角膜中的声速可利用厚度(D2′)和超声通过角膜的飞行时间来获得。可以确定角膜相对于参考位置的位置。在另一些实施例中，可以确定由于交联而形成的角膜内的分界表面(86)的位置。还提供其他实施例以用于确定角膜的一个或多个共振频率，以及用于测量角膜对所施加的力的响应，例如位移和反弹速度。角膜的特性可以用作交联度的指标，并且可以响应于这些指标来控制用于诱导交联的光源(48，348)。

Description

角膜测量以及角膜交联的控制
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年2月29日提交的、序列号为62/301040的美国临时专利申请的申请日的权益，其公开内容在此通过引用并入本文。
背景技术
本发明涉及用于测量角膜的某些特性以及用于控制角膜交联(“CXL”)的方法和装置。
人类或其他哺乳动物对象的视力可以通过眼睛的角膜内的交联物质来修正。光活化交联剂如核黄素被施加于角膜。施加一波长的光，该波长被选定用于活化交联促进剂。当交联促进剂是核黄素时，所述光通常是紫外光或蓝光。活化剂引起角膜内物质的交联。交联改变了角膜的力学特性。例如，交联使角膜变硬。这些变化可以使病理状态稳定，如圆锥角膜，或角膜形状的改变。该技术可用于矫正视力缺陷，如近视、远视或散光。对于近视(近视眼)，使角膜中心变硬；对于远视(远视眼)，使角膜边缘周围的环变硬。对于更复杂的矫正，如散光，使用自定义模式。
在某些应用中，从远离眼睛的设备施加光，作为导入眼睛的光束。在其他应用中，通过安置在眼睛上的设备施加光。如序列号为2014/0379054的美国专利申请公开(“054公开”)和序列号为61/839016的美国临时专利申请(“016临时申请”)中所公开的，其公开内容在此通过引用并入本文，光可以通过具有类似于接触镜如巩膜接触镜的形式、尺寸和形状的结构，施加到眼睛。该结构可以包括光学色散元件，即光散射元件。光可以被引导到色散元件中并被散射，使得散射的光从色散元件进入眼睛。这种安排有许多优点。例如，患者在治疗期间能够闭上眼睛，所以该结构被布置在眼睑和眼睛之间。
CXL通过在角膜基质中产生化学键来改变角膜的力学特性。这些键(交联键)增加了交联区域中角膜的硬度。这种硬度增加改变了角膜张力和眼压之间的平衡。通过领域里未被完全理解的机制，生理过程对角膜进行重塑。这种重塑的充分程度在CXL治疗后的几天到几周内发展。因此，在治疗期间无法测量由CXL治疗所引起的重塑的充分程度。重塑量，以及视力矫正的程度，是由许多治疗参数决定的，包括能量传递的数量和速率、治疗时间和角膜上治疗区域的孔径。重塑量也可能受到诸如照射期间角膜的氧饱和度、照射期间角膜中存在的交联剂的量以及患者之间的生理差异等因素的影响。
与任何治疗的能量传递方式一样，需要控制对眼睛的照射以传递一定量的辐射，辐射将产生期望的程序性的结果，例如期望的重塑程度。由于许多因素控制了照射过程期间施加到角膜的光能和获得的重塑量之间的关系，因此，基于剂量和重塑之间关系的先验知识，通过预先选择能量剂量，然后简单地施加所选择的剂量，很难获得精确的重塑程度。
因此，需要进一步改进。
发明内容
本发明提供了用于测量角膜的某些属性和响应，以及利用这些属性和响应进行和控制角膜交联的方法和装置。
附图说明
图1是描述根据本发明一个实施例的结合受检者的眼睛的装置的部分截面图、部分方框图解视图。
图2是描述根据本发明的一个实施例的方法的两个阶段期间受检者的眼睛的图解截面图。
图3是角膜交联前角膜的图解截面图。
图4是与图3相似的图解截面图，但是是描述角膜交联后角膜的图解截面图。
图5A-5C是在本发明的某些实施例中使用的波形的图形表示。
图6、7和8是描述根据本发明的又一实施例的设备的图解横截面图。
具体实施方式
根据本发明的一个实施例的系统包括设备30，设备30具有适于覆盖和安置在眼睛的前表面上的结构。该设备的结构包括外壳32，外壳32通常为巩膜接触镜的形式和尺寸，外壳32具有中心轴线33。该外壳包括周边部分，该周边部分适于当设备在眼睛上就位时支撑眼睛的巩膜34，如图1所描述。当设备在眼睛上就位时，外壳的中心轴线33与眼睛的瞳孔29以及和眼睛的角膜38的中心对齐。轴线33向内朝着眼睛延伸并向外远离眼睛延伸。该结构还包括布置在壳体的中部的漫射器36。正如在“054公开”中更详细地描述的，漫射器是由一种材料构成的，这种材料被配置成在光穿过它时散射紫外光，从而色散穿过该材料的光。这种材料在本文被称为光学散射材料或光学色散材料。例如，该材料可以是透明的有机硅聚合物，其具有分散在聚合物中的例如硫酸钡的颗粒。当该结构就位时，漫射器可以是层或圆顶的形式，具有面向眼睛的内表面37。该设备还包括限定与漫射器36的一部分对齐的孔径的纤维载体40。在所描述的特定实施例中，该孔径是圆形开口的形式，例如直径约6毫米，尽管可以采用其他尺寸和形状。如图2所示，一个或多个光纤44在纤维载体40内延伸并与漫射器36进行光通信。光纤44与诸如激光48之类的光源以光通信连接。该设备的上述特征可以如在“054公开”中所公开公开的，也可以包括于2014年12月22日提交的序列号为62/095416的美国临时专利申请(“416临时申请”)中所公开的特征，其公开的内容在此通过引用并入本文。
该设备还包括一个或多个超声换能器47。在所描述的实施例中，换能器47包含压电材料层，优选聚合物压电材料如聚偏二氟乙烯(“PVDF”)或其他压电聚合物、共聚物或复合材料。超声换能器最好是高频换能器，能够在10MHz或更高、优选20MHz或更高、最好是50MHz或更高的频率下高效地操作。
如下文进一步讨论的，驱动电路58被配置成激励换能器47，以发射超声并接收由换能器响应于超声冲击换能器而产生的电信号。
该设备的换能器和光学元件，包括漫射器36和孔径40，均被配置，使得暴露于来自换能器的超声能量的区域的至少一部分位于暴露于由光学元件提供的光的区域内。在所示的特定配置中，换能器与光学元件同轴。光学元件被配置成将光施加到围绕设备的中心轴线33的角膜的圆形区域，超声换能器被配置成将超声施加到围绕同一条轴线的圆形区域。图1中所示的特定换能器可以如2015年12月30日公开的序列号为WO 2015/200817国际公开(“817公开”)中所述的，其公开内容在此通过引用并入本文。其它结构可以包含其他类型的超声换能器，例如陶瓷压电换能器。此外，该设备可以包含多个换能器。
驱动电路58(图1)包括用于产生高频电信号并将其提供给换能器的常规组件。驱动电路还包括用于接收来自换能器的电信号并提供这些信号的表示的常规组件。例如，驱动电路可以包括诸如模数转换器、数模转换器、振荡器、放大器和滤波器之类的组件。
控制电路60连接到驱动电路58，使得控制电路可以命令驱动电路和换能器施加超声，并且使得控制电路可以接收由换能器响应于超声冲击到换能器上产生的信号的表示。控制电路60还连接到光源48，使得控制电路可以控制光源的操作。控制电路可以包括通用计算机，该通用计算机具有元件，诸如处理器、链接到处理器的存储器和输入/输出元件，例如显示屏和键盘等人机交互元件，以及配置成与驱动电路30接合的元件。存储器理想地存储指令，所述指令可操作用于使计算机执行下文所述的操作。存储器可以包括以永久的形式存储这些指令的元件。
当在图1所示的操作位置中将设备30安置在眼睛上时，在角膜38的前表面66和漫射器的内表面37之间存在空间62。在设备的操作过程中，空间62理想地被液体填充。该液体理想情况下对设备所施加的例如UV的光是透明的，并且理想地具有相当接近漫射器36和角膜38的声阻抗。该液体具有已知的，并理想恒定的声速。例如，水液如生理盐水或受检者的自然泪液可以填充空间。可选地，液体可包括适于向角膜提供氧气的全氟化碳，如序列号为WO 2016/106217的国际公开中所公开的，其公开内容在此通过引用并入本文。
在根据本发明的一个实施例的方法中，将眼睛理想地暴露于含有光活化交联剂如核黄素的液体中，使得交联剂渗透到角膜中。结构30在交联治疗之前被安置在受检者的眼睛上，结构和角膜之间的空间62被上述液体充满。在放置该设备之后，控制电路60致动换能器47，以将监测超声能量的脉冲向内地朝着眼睛沿着轴线引导，并检测到达换能器的反射的超声能量的脉冲。监测超声的每个脉冲朝着眼睛向内经过漫射器36以及经过液体。反射脉冲在具有不同声阻抗的传播介质之间的每个界面处产生。反射脉冲的大小将取决于介质的声阻抗之间的差值，如下文进一步讨论的。例如，前反射脉冲在空间62中的液体与角膜的前表面或面向外的表面66之间的界面处发生。反射脉冲通过空间62中的液体返回，并通过漫射器返回到换能器47。响应于冲击到换能器上的反射脉冲，换能器产生电信号，这些电信号被转发到控制电路60。控制电路确定监测脉冲的发射与反射的返回之间的间隔。该间隔等于超声从换能器47到前表面66和再返回的飞行时间。由于两个方向上的飞行时间相等，控制电路可以将这个时间除以2，以产生反射脉冲从角膜的前表面66到换能器47的飞行时间。从设备的材料中的已知厚度和已知声速，得知反射脉冲通过漫射器和介于换能器和漫射器内表面37之间的设备的任何其他元件的飞行时间。角膜前表面66和漫射器内表面37之间的飞行时间T1在本文中称为“前飞行时间”。T1是通过从角膜的前表面66到换能器47的飞行时间减去换能器47和漫射器的内表面37之间的已知飞行时间而得到的。空间62内的液体中的声速r62也是已知的，因此漫射器的内表面和角膜前表面之间沿着轴线33的前距离D1根据下面的方程式1确定：
(方程式1) D1＝T1/r62。
另一个反射脉冲，在本文称为后表面反射脉冲，出现在角膜的后表面63，在角膜与眼前房中房水之间的界面处。控制电路60通过测定从第一前表面反射脉冲到后表面反射脉冲的间隔时间，并将该间隔的持续时间除以2，来测量通过角膜的飞行时间T2。在这个阶段，角膜交联之前，角膜被假定为具有正常的未经治疗的角膜的物理特性，并且在角膜38的前表面和后表面之间的平均声速r38被视为等于在标准的角膜厚度测量实践中使用的公布值。因此，控制电路确定角膜的厚度D2，计算为：
(方程式2) D2＝T2/r38。
在照射之前的处理阶段确定的D2值，在本文中被称为参考值或预治疗值。
在眼睛的晶状体74的前表面72发生第三反射。控制电路通过测量从表面66收到后表面反射脉冲与从表面72收到反射脉冲之间的间隔并除以2，来确定晶状体的前表面72和角膜的后表面63之间的飞行时间T3。前房70内房水中的声速r70是已知的常数。因此，控制电路根据下面的方程式3确定角膜的后表面63和晶状体的前表面72之间的D3：
(方程式3) D3＝T3/r70。
控制电路可以致动所述换能器以执行上述测量一次，或者可以重复这些测量一次或多次，并且通过诸如使用或不使用废弃的无关值求平均值的方法，为D1、D2和D3中的每一个选择一个值。一旦确定了这些距离的值，控制电路根据方程式4计算漫射器的内表面37和晶状体的前表面72之间的距离D0：
(方程式4) D0＝D1+D2+D3。
D0是位于角膜前方的参考位置(漫射器的内表面37)与位于角膜后方的眼睛结构(晶状体的表面72)之间的距离。这个距离D0在本文也被称为“参考距离”。因为参考位置位于结构30上，该结构30安置在眼睛上，所以这个距离D0基本上保持固定。晶状体74的焦点的改变，通常被称为“调节”，可以改变晶状体的形状，从而改变D0。一种或多种暂时抑制调节的药物可以在手术前局部给药到治疗的眼睛或全身给药。
在确定了D0之后，控制电路致动光源48，用于施加紫外线，以照射角膜。如上述“054公开”中更详细地描述的，光从光源通过并且从漫射器的周边进入漫射器36。由漫射器散射的光照射角膜并引起角膜内的交联。这种交联改变了角膜的弹性模量，并改变了角膜的厚度。在照射期间也发生角膜的一些重塑，尽管在照射后几天或几周内通常还会发生进一步重塑。因此，照射后，角膜的前表面和后表面可从它们的原始位置移到新位置，新位置在图2中分别在66′和63′处用虚线表示。控制电路60致动换能器7，用于施加超声的监测脉冲，以检测来自角膜的前表面66′和后表面63′以及来自晶状体的前表面72的反射。参考位置(漫射器的表面37)和前表面66′之间的前距离D1′以与上文所述的确定D1的相同方式确定。后距离D3′以与上文所述的确定D3的相同方式确定。由于角膜的弹性模量已经通过交联过程改变到未知的程度，此时还不知道角膜内的声速r38，因此基于通过角膜的飞行时间，如通过使用上面的方程式2，不能精确地确定角膜的厚度D2′。然而，前距离D1′和后距离D3′的测量不受角膜内声速的影响，且D0是恒定的。因此，控制电路根据下面的方程式5通过减法确定角膜厚度D2′：
(方程式5) D2′＝D0-(D1′+D3′)
控制电路在治疗期间期望地多次重复测定角膜厚度D2′。控制电路可以全部或部分基于测量的角膜厚度D2′来控制光源48的操作。例如，当照射前测量的预治疗角膜厚度D2与在照射步骤期间测量的角膜厚度D2′之间的差值达到预定阈值时，控制电路可以终止光施加源的操作。阈值可以是预治疗角膜厚度D2的函数，例如，作为预治疗值的百分比。换句话说，角膜厚度的变化与照射步骤所达到的交联度相关，因此角膜厚度作为交联度的指标。
用这种方式测量的角膜厚度D2′也可用于确定治疗期间角膜内的声速。为此，控制电路通过测定从角膜前表面66′到达的反射和从角膜后表面63′到达的反射之间的间隔时间，来确定超声通过角膜的飞行时间。然后，控制电路用角膜厚度除以测量的飞行时间。角膜中的声速与角膜的弹性模量直接相关，因此声速也可以用作交联度的指标。
在上述实施例中，将角膜38当作一个统一的结构，在照射前和照射期间测量整个结构的厚度。然而，角膜包括不同的层。如图3所示，描述了照射和交联前的角膜，这些层包括：在前表面66处的上皮78；紧接着上皮之后的被称为“鲍曼层(Bowman’s layer)”的组织层80；鲍曼层之后的基质82，被称为“德斯密氏膜(Descemet’s membrane)”的更深一层83，以及在角膜的后表面63处的内皮84。这些层的界面的表面还引起监测超声的反射，这些反射在上文讨论的实施例中被忽略。控制电路可以使用超声测距中常用的技术来忽略无关的反射。例如，控制电路可被设置成忽略表示反射超声在间隔期间到达换能器的信号，所述间隔不对应于来自所关注表面的反射的预期到达时间。
在另一个实施例中，控制电路致动换能器，以确定角膜结构的厚度D4(图3)，该角膜结构包括基质82和基质后面的层，但不包括上皮78。在本实施例中，控制电路从形成基质82的前表面81的界面表面获取表示反射的信号，以及从角膜的后表面63和从眼睛的晶状体(未示出)获取表示反射的信号。基于来自表面81和63的反射的飞行时间的差值以及角膜中各层的已知预治疗特性，以与确定D2的预治疗值相同的方式确定D4的预治疗值。从安置在眼睛上的设备30上的参考位置(图1)到基质的前表面81的前距离是以与上面讨论的确定D1的相同方式确定的。后表面63和眼睛晶状体之间的后距离也按照上面讨论的相同方式确定。再者，从结构30上的参考点到晶状体的参考距离仅仅是角膜结构的前距离、后距离和厚度D4的总和。同样地如上文所讨论的，在照射步骤期间再次测量前距离和后距离的值，并从参考值中减去该值，以在照射期间得到角膜结构的厚度D4′。
在图1和2的实施例中，漫射器的内表面用作距离测量的参考位置。在其他实施例中，设备的其他元件可以用作参考位置。例如，图6中所示的设备130类似于上文讨论的设备30，只是设备130在漫射器136中具有孔101。该孔与超声换能器147对齐，以便换能器与设备和眼睛之间的空间162中的液体直接接触。在这个实施例中，换能器147用作参考位置。在另一个实施例中(图7)，设备202包括透明聚合物透镜202，透明聚合物透镜202延伸经过漫射器236，与超声换能器247对齐，使得超声经过透镜在空间262中的液体与换能器之间传输。在这个实施例中，该透镜的表面可以用作参考位置。此外，在本文公开的实施例中，基于设备的已知几何形状，关于设备上的特定参考位置测量的距离可以变换到相对于设备上的另一参考位置的距离。此外，控制电路可以使用与本文中所讨论的特定计算等效的数学计算，例如，通过以与上面讨论的顺序不同的顺序执行计算。此外，该设备不需要包含如上面所讨论的漫射器和光纤。例如，图8所示的设备330包括主体332，主体332被配置成在使用期间安置在眼睛的表面上并支撑超声换能器347。主体具有对紫外线辐射透明或半透明的区域331，使得来自光源348(例如远离眼睛设置的激光)的紫外光可以传输经过周围环境，经过主体区域331，并经过主体和眼睛之间的空间362。
在照射期间，角膜的位置通常随着胶原收缩而改变。如图1所示，角膜通常呈圆顶状，圆顶的边缘被眼睛的巩膜34保持在基本固定的位置。随着交联形成，角膜的中心倾向于向后移动。
在本发明的另一个实施例中，通过监测角膜相对于参考位置的位置来测量这种效果，该参考位置具有固定到眼睛的位置。如上所述，该结构理想地安置在眼睛上，因此该结构的元件，例如换能器和漫射器可以作为参考位置。例如，角膜沿着由前到后的轴线的位置直接由从角膜前表面到参考位置的前距离表示，如图2所示的D1和D1′。同样地，随着角膜位置的变化，角膜与角膜后方的眼睛的元件之间的后距离，如D3和D3′也会发生变化。图2中的后距离的测量使用晶状体表面作为测量角膜位置的参考位置。任何一个距离都可以用作交联度的指标。如果用于监测角膜位置的参考位置是晶状体或眼睛本身的其他元件，则不需要使用超声换能器测量角膜的位置，角膜的位置相对于眼睛处于固定位置。在另外的实施例中，可以使用除超声测量之外的测量以确定角膜的位置。例如，可以使用利用从角膜的前表面反射的光的光学测量仪。
在上述实施例中，眼睛的晶状体是眼睛的位于角膜后方的元件，其作为超声的反射器和用于确定后距离例如D3和D3′的参考位置。在其他实施例中，可以使用眼睛的其他元件，例如眼睛后部的视网膜(未示出)或虹膜71，来代替晶状体。例如，监测超声可以被导向成沿着相对于眼睛的中心轴线33倾斜的轴线，使得通过角膜的超声将从虹膜反射。
在角膜交联期间，在图4中用虚线描绘的分界表面86在基质82内形成。虽然本发明不受任何操作理论的限制，但认为该分界表面代表了邻近基质前表面81的较多交联区域和邻近基质后表面的较少交联区域之间的边界。高度交联的角膜相对于未充分交联的角膜在分界表面上具有更多的后位置。在另一个实施例中，控制电路确定分界表面86在由前向后方向上的位置。该表面的位置可以用作交联度的指标，并且部分或全部地响应于该指标，控制电路可以控制的光源的操作。期望地，表面86的位置相对于自然存在的角膜表面来确定。例如，可以致动换能器以将监测超声引导到眼睛中，检测来自表面86和来自角膜另一表面的反射，并测量这些反射到达换能器之间的间隔。例如，从基质的前表面81和表面86到达的反射之间的间隔与这些表面之间的距离D5直接相关，因此与交联度直接相关。在另一个例子中，系统可以测量表面86和角膜的后表面63之间的距离D6，该距离随着交联度的增加而减小。来自角膜的其他表面的反射超声的反射可以以类似的方式与来自分界表面的反射一起使用。
如通过引用并入本文的“817公开”中所讨论的，在后侧方向施加到角膜的力将瞬间移动角膜的中心。当力被释放时，角膜将反弹并以共振频率振动。正如“817公开”中所指出的，共振频率与该过程所达到的交联度有关，并且可以用作交联度的指标。例如，在交联之前，可以从基线共振频率开始改变共振频率。因此，“817公开”指示，控制系统可以控制用于交联的光源的操作，其操作完全或部分基于交联期间监测到的共振频率。在某些实施例中，“817公开”指示，通过施加强大的超声能量的激励脉冲，也称为“推动脉冲”，监测施加机械力到角膜后振动的频率或周期。“817公开”进一步指示，通过施加监测超声确定角膜的共振频率或周期和确定从角膜反射的超声的多普勒频移的最大值或最小值之间的间隔。
在本发明的另一个实施例中，如上文参考图1所述的，结构30被放置在眼睛上，并且，结构与角膜之间的空间62被如上所述的液体填充。为了测量角膜的共振频率，控制电路60命令驱动电路58将一系列推动脉冲驱动信号施加到换能器47。每个推动脉冲的驱动信号包括通常处于MHz频率范围的超声频率的交替载波信号。该载波信号在调制频率下由调制信号调幅，该调制频率在与角膜的共振频率范围相对应的范围内，角膜的共振频率范围通常低于1KHz，最典型地低于400Hz。图5A示意性地描述了利用调制信号102a调幅的载波信号100。在这个图中，载波信号和调制信号的频率不是按比例绘制的。载波信号从零振幅变化到峰值振幅(Apeak)，并且这种变化在调制频率下发生。图5B描述了利用高于频率102a的调制频率102b调制的载波信号100。图5C示出了由另一更高的调制频率102c调制的相同载波信号100。换能器47在载波信号频率下发射超声，在调制频率下调幅。每个推动脉冲的驱动信号在单一调制频率下进行调幅。控制电路改变调制频率，使得不同的推动脉冲具有不同的调制频率。理想地，在一系列推动脉冲中的所有推动脉冲具有相同的峰值振幅(Apeak)。
当超声冲击角膜时，它在后侧方向向角膜施加力。该力随着超声波在推动脉冲中的振幅而变化，因此该力在这里变化。这种变化的力激励了角膜的振动。如果推动脉冲的调制频率接近于角膜的共振频率，则由推动脉冲激励的角膜的振动幅度将更大，如果该调制频率远离角膜的共振频率，则由推动脉冲激励的角膜的振动幅度将更小。
控制电路还致动驱动电路58和换能器47，以发射监测超声并监测从角膜反射的超声。例如，在连续的推动脉冲之间的每个间隔期间，监测超声可作为一系列监测脉冲发射。从角膜反射的超声冲击换能器，使换能器产生表示反射的超声的信号。来自每个监测脉冲的反射超声具有与监测超声的频率相对应的频率，加上或减去由角膜朝向或远离换能器的运动引起的多普勒频移。多普勒频移与该运动在监测脉冲冲击角膜的瞬间的速度(被称为反弹速度)成正比。在推动脉冲之后的任何监测脉冲所观测到的多普勒频移的最大幅度表示该推动脉冲产生的最大反弹速度。该控制电路比较在一系列推动脉冲之间由各种推动脉冲产生的最大反弹速度，并选择产生最大反弹速度的推动脉冲。在该推动脉冲期间施加的调制频率被视为角膜的共振频率的估计。换句话说，在本实施例中，控制电路在一定频率范围内改变施加到角膜上的力的调制频率，并基于该范围内的各种频率引起的反弹速度来估计共振频率。以这种方式确定的共振频率将随着交联度的不同而变化，因此可以作为交联度的指标。因此，控制电路可以在角膜照射之前确定共振频率的基线值，并且可以在照射和交联过程中重复该确定以获得附加值。再者，控制电路可以全部或部分响应于共振频率来控制光源的操作。
典型地，角膜表现出多个共振频率。如Acka等人在光学相干断层扫描观察声诱发的角膜振动模式(“Observation of sound-induced corneal vibrational modes byOptical coherence tomography”)，生物医学光学快报第6卷，第9期(2015)，第3313-19页(“Acka等”)中所述，其公开内容在此通过引用方式并入本文，这些模式包括基本模式或[0,1]模式；[0,2]模式和[0,3]模式。这些模式具有不同的共振频率。一个或多个共振频率可以用作控制照射过程的指标。用于确定每个共振频率的一系列推动脉冲将包括具有一定调制频率范围的推动脉冲，该范围包含共振频率的期望值。
需要有限时间来发射用于确定共振频率的各种推动脉冲和监测脉冲。理论上，角膜的特性可能随着交联的持续而在这段时间内发生变化。然而，这几乎没有什么实际效果。通常，交联过程发生在几十分钟的时间内，而确定共振频率所需的时间通常只有几分之一秒。因此，在确定共振频率所需的时间内，角膜特性的任何变化都是微不足道的。结构和眼睛之间的距离相对较小，通常约为1mm或更小，导致超声在结构和角膜之间通过的飞行时间非常短，并且促进在推动脉冲之间的每个间隔期间施加许多监测脉冲。在另一个变型中，这一系列推动脉冲可以包括具有相同调制频率的多个推动脉冲，并且采样间隔可以包括具有相同调制频率的推动脉冲之间的多个间隔。监测脉冲和推动脉冲之间的时序关系可以针对这些不同的间隔而变化。这允许在前述推动脉冲结束后多次采集速度数据、位置数据或两者都采集。
在另一个实施例中，如上所述，角膜由一系列具有不同调制频率的推动脉冲激励。再者，控制电路致动驱动电路和换能器以发射一系列如上所述的监测超声脉冲，使得来自角膜的反射超声冲击到换能器上，并且换能器响应于反射的脉冲产生电信号。控制电路监测反射脉冲的到达时间，以便确定每个反射脉冲的飞行时间，从而确定在脉冲被反射的瞬间角膜表面相对于设备30上的参考位置的位置。例如，在使用来自角膜前表面的反射时，系统利用每个监测脉冲重复测量D1′，如上文讨论的。在另一变型中，系统可以重复测量后距离D3′。控制电路在施加推动脉冲之前使用一个或多个监测脉冲进行静止位置测量，以及在推动脉冲之间的每个间隔期间进行一系列测量。该控制系统将推动脉冲之间的采样间隔期间的测量与静止位置的测量进行比较，以便在每个推动脉冲之后的间隔期间的一系列时间确定角膜从静止位置开始进行的位移。控制电路确定角膜的最大位移，并选择产生最大位移的推脉冲的调制频率作为角膜共振频率的最佳估计。在另一变型中，监测脉冲可用于在静止时和在施加推动脉冲之后测量如上所述的角膜厚度D2′。通过比较施加推动脉冲后测量的厚度和静止时测量的厚度，控制系统可以确定由推动脉冲引起的压缩。该压缩可以用作交联度的另一个指标。
上述的实施例可以以多种方式变化。例如，激励角膜的力不需要通过超声推动脉冲施加，并且角膜的位移或速度除了通过超声监测脉冲测量以外，可以通过技术如光学技术测量。在一个这样的方法中，激励角膜的力可以由可听范围内的声波施加，并且这种声波的频率可以向包含预期的角膜共振频率的频率范围扩展。这种声波可以由远离眼睛的源提供，并且可以通过空气传输到眼睛。然而，所需的声波在低可听频率范围内，并且通常必须相当大声(例如，大约100dB)才能有效地激励。通过活体病人附近的环境空气传输这些波通常是不可取的。在这个方法的变型中，使用参量阵来产生频率高于可听范围但足够低以在空气中传播的超声波，并且引导这些波穿过空气，使得它们在角膜的前表面处或附近彼此结合以形成激励角膜所需的可听频率声波。这种方法允许通过远离眼睛的设备来激励角膜，而不使患者和医务人员暴露于不良的嘈杂声级。通过调整超声波的频率，可听波的频率，从而可改变施加到角膜上的力的频率。
如上面所讨论的，超声监测脉冲可以用于监测施加推动脉冲后角膜的瞬时位置或瞬时速度。对于利用多普勒效应进行速度测量，通常希望使用由以固定频率交变信号的数个周期驱动换能器而产生的监测脉冲。由此产生的窄频带音调提供精确的频域分辨率，这是解决小的多普勒频移所需的。对于位置测量，监测脉冲最好是非常宽的频带，这意味着它们在时间上非常短。这允许精确的时域位置上的(由飞行时间确定)分辨率。这些类型的脉冲通常由一个单一的、非常快速的电压尖峰激励的阻尼超声换能器产生。
在另一变型中，该系统能够获得角膜的瞬时位置和瞬时速度。一种方法是使用相同的监测脉冲来进行这两种测量。监测脉冲的带宽最好在多普勒频移分辨率所需的窄频带和距离分辨率所需的宽频带之间得到平衡。在另一变型中，只有由角膜反射的脉冲的前缘被用于位置检测，这可以允许对这种“组合”监测脉冲使用比其他情况下可用于位置测量的更窄的频带。另一种在推动脉冲之间的单个周期内采集速度和位置数据的方法是使用两种不同类型的监测脉冲，即宽频带位置测量脉冲和窄频带多普勒速度测量脉冲。通过传递这两种在时间上彼此非常接近的监测脉冲，角膜的测量位置与脉冲从角膜表面反弹时角膜所在的位置之间的误差将变得非常小。因为设备30将换能器定位在靠近角膜的位置，所以有利于接连使用监测脉冲。
在上文所讨论的实施例中，在推动脉冲之间的间隔期间获得的瞬时角膜位置或速度数据用于确定角膜的共振频率。然而，这些数据可以以其他方式使用。例如，利用瞬时位置和瞬时速度允许控制系统在施加推动脉冲之后构造位置和速度随时间的图。这样的图标识了随交联而变化的角膜特性，因此可以用作交联度的指标，以控制照射过程。在照射和交联之前可以获得基线图，在照射步骤期间可以获得附加图。再者，当附加图的变化表明出现了所需的交联度时，可以终止照射步骤。
在另一个实施例中，角膜位移响应于推动脉冲的大小，或者角膜反弹速度响应于推动脉冲的大小，可以用作交联度的指标。例如，随着角膜弹性模量的增加，角膜会变硬，所以一个给定的力将导致较少的位移。由推动脉冲引起的角膜位移的简化表示由下面的方程式6给出：
(方程式6) F＝kx
其中，F是向后方向的作用力，k是弹簧常数，x是由推动脉冲引起的位移。角膜弹性模量的增大使弹性常数k增大。利用该模型，如果照射前和照射期间对角膜施加相同的力F，则可以通过将照射期间的位移x与照射前的基线位移进行比较，来确定弹簧常数k的变化。
然而，即使在照射前和照射期间以相同的振幅和调制频率施加超声推动脉冲的情况下，对角膜的力F也会改变，因为角膜特性的变化引起角膜对超声的反射和衰减的变化。由推动脉冲施加的力F由下面的方程式7表示：
(方程式7) F＝FP+FA
其中，FP表示由牛顿第三定律支配的辐射压力，由于反射的脉冲从角膜反弹，FA表示角膜内衰减引起的力。FA由下面的方程式给出：
(方程式8) FA＝2aI/c
其中，a是组织中的衰减，I是声场的强度，c是组织中声速。当超声在角膜表面的反射增加时，由给定的脉冲施加到角膜的力将增加。此外，随着超声通过角膜的衰减改变，由给定的推脉冲施加的力将改变。
为了评估反射在造成辐射压力分量F′的表面的变化，必须确定角膜的声阻抗，因为声阻抗的不匹配导致传播波的反射。声阻抗(Z)是密度(ρ)和声速(c)的乘积，即Z＝ρc。如上文参考图1和图2所讨论的，可以在照射期间测量角膜厚度。可以假定，由于交联引起的角膜变薄，角膜尺寸仅在厚度方向上变化，并且角膜体积的变化可以单独基于厚度的变化来计算。或者，除了厚度变化之外，角膜位置的变化，例如根据上文参考图2所述的D1′的变化所测量的变化，该变化表示角膜圆顶的扁率，可以被用于更精确地计算角膜的体积变化，以便考虑角膜在横向于轴线方向上尺寸的变化。由于在交联过程中角膜的质量没有明显变化，因此可以根据体积的变化来计算角膜的密度。如上文所讨论的，角膜中的声速(c)可基于穿过角膜的飞行时间和已知的角膜厚度来确定。如果需要的话，可以对角膜基质进行同样的计算。计算出的声速和密度可以用来计算角膜在照射期间的声阻抗，指定为Z′。照射前角膜的声阻抗Z可以基于类似的测量值来确定，也可以从正常角膜组织的物理常数的公布值得到。角膜和与角膜前表面接触的液体之间的界面处的反射系数可以在照射之前(R)和照射之后(R′)，通过下面的方程式9和方程式10计算，其中“Zwater”表示位于结构30和眼睛之间的液体的声阻抗，该液体的声阻抗通常与水的声阻抗接近。
(方程式9)
(方程式10)
如果已知在边界处的反射的差值，就可得知辐射压力对推动力的贡献的变化。这会随着照射和交联进行而增加，因为角膜中的声速越高，密度越高，产生的声阻抗越高。由于角膜的阻抗已经高于其前面的水的阻抗，Z的增大增加了反射的大小，从而增加了更多的推力。
为了评估推力(FA)的衰减的辐射力分量的变化，必须考虑交联导致的角膜内衰减的变化。这可以利用从角膜的后表面反射的超声的振幅来完成。再次做出基本假设，假定系统的几何结构保持基本不变(即，入射波在角膜上的角度在CXL治疗之前和整个过程中大致正常且不变)，现在在角膜的前表面和后表面已知的反射系数可以用于预测从后表面返回的回波的预期振幅。假定入射的超声平面波和半球形角膜表面，通过简单几何结构，可以另外补偿因对D1和D3作出的非厚度相关变化而导致的曲率变化所引起的系统几何形状上的任何微小差异。考虑到透射和反射的差异，CXL前后这些回波振幅之间的任何仅存差异都归因于组织中衰减的增加。
CXL开始后通过推动脉冲施加到角膜上的推力F′，相对于基线推力F现在是已知的。因推动脉冲引起的角膜的偏移中的任何测量变化都标准化为实际施加的力，从而产生偏移测量，该偏移测量是角膜材料特性的直接指标。同样的方法可以用于反弹速度测量的标准化。
在上文所讨论的实施例中，角膜的一个或多个测量参数，或者角膜结构例如基质的一个或多个测量参数，被用作角膜材料特性的指标，以及因此被用作交联度的指标，并且被控制系统用于控制光源的操作。在照射之前确定的基线响应是原始材料性能的指标，而每个附加响应是每次照射期间材料性能的指标。照射期间确定的指标与原始或基线指标的比较表示了材料性能的变化，从而表示已发生的交联度。没有必要确定材料的实际特性。此外，在将相同的换能器或安置在眼睛上的相同结构上安装的换能器用于基线和附加测量的情况下，相同的误差将影响基线和附加测量。因此，在基线和附加指标之间的比较中，这些误差将基本上被取消。
在上文讨论的实施例中，交联度的各种指标已分别被提及。然而，两个或多个不同指标可以彼此组合使用，以提供可以以相同方式使用的组合指标。
本发明的另一个实施例利用角膜的测量参数，结合眼睛的有限元模型，以控制交联期间光源的操作。如本领域所知，眼睛的有限元模型(FEM)在定义真实角膜或眼睛整体的二维切片或三维实体模型的网格构型中的各个离散点处使用已知的或假定的基本材料特性，例如弹性模量、密度等。然后该模型用于模拟角膜在交联过程之后的几周内所期望呈现的形状，作为对交联过程中期望发生的基本材料特性变化的响应。可以改变基本材料特性的预期变化，从而达到在交联后将产生期望的角膜形状的材料特性。
根据本发明的这一方面的方法的一个例子，使用三维有限元模型(FEM)方法。利用手术前确定的离散点的网络，通过使用标准的角膜地形测量系统测量角膜地形(前表面和后表面)，对待治疗角膜的形状进行建模。然后，使用FEM中常用的、本领域技术人员所熟知的方法在模拟中“网格化”该形状，从而创建角膜的三维表示。然后将假定的角膜组织的基本材料特性分配给这个网格。一些有限元方法模拟整个眼球，但是为了节省计算时间，通常只对角膜建模，并且通过假定角膜的有限元模型中常用的标准状态来定义巩膜角膜界面处的边界状态。
可选地，待交联的真实角膜受到一个或多个刺激，并且测量角膜对这些刺激的响应，以提供收集角膜对这些刺激的测量的“基线”响应。例如，刺激可以包括使用声波或一个或多个超声推动脉冲向角膜施加力，并测量角膜的响应，如上文所述或如“817公开”中所描述。该步骤可以使用如上所述的结构执行，但不照射眼睛。角膜的有限元模型(FEM)被用来模拟角膜对相同刺激的响应，以提供模式化的基线响应。模式化的基线响应可以根据实际测量的基线响应来评估。有限元模型(FEM)假定的基本材料特性和边界状态可以在健康人眼组织的标准差限定的范围内进行调整，直到模式化的响应符合测量的基线。这有助于确保模型更准确地表示待治疗的眼睛。
有限元模型(FEM)用于通过区分交联作用下的角膜硬化量进行迭代。有限元模型(FEM)还可用于通过待照射角膜区不同的大小和形状，即不同的孔径大小和形状，进行迭代。通过改变FEM中的基本材料特性，在角膜交联所能达到的特性范围内，调整硬化量。基于模拟孔径大小和形状来调节发生这种硬化的区域。具有调整的参数的模型用于预测将由每组模拟参数所产生的最终角膜形状。一旦选择一组后交联材料特性和将产生最佳的治疗后角膜形状的照射区，则利用待治疗区域中的基本材料特性使用该模型来模拟角膜对刺激的响应，以提供模拟的治疗后的响应。例如，该模拟可以表明，当眼睛经过治疗以达到选定的基本材料特性时，角膜将根据具有预定振幅和调制频率的超声推动脉冲，移动经过距离x*。
模拟的治疗后响应成为控制点，可用于确定在治疗期间何时终止照射。在治疗期间，向眼睛施加与用于获得模拟的治疗后响应的模拟刺激相对应的真实刺激，并且测量角膜对这种刺激的真实响应。当测量的响应与模拟的响应匹配时，终止照射步骤。在上面给出的例子中，当具有预定振幅和调制频率的所用真实推动脉冲的位移的测量值表明位移等于x*时，可以终止照射步骤。
下面的段落进一步说明了本发明的各个方面：
一种角膜交联方法，包括：
(a)在交联剂的存在下，照射具有明亮角膜的活体受检者的眼睛中的角膜，以诱导角膜中的交联；以及
(b)通过如下方式确定角膜的响应：
(i)重复地向角膜施加激励超声能量脉冲，以致每个脉冲瞬间使角膜变形；
(ii)在超声激励能量脉冲之间的监测间隔期间，向角膜施加监测超声能量；
(iii)检测从角膜反射的监测超声能量，并产生表示反射的监测超声能量的信号；以及
(iv)基于所述信号确定表示至少一个参数的值，该参数选自由如下内容组成的组：(a)角膜的反弹速度；(b)角膜从静止位置的位移，和(c)角膜的压缩；
(c)至少部分地基于步骤(b)中所确定的值来控制照射步骤。
如段落【0062】所述的方法，还包括重复确定步骤，以在照射步骤开始之前提供基线值和在照射步骤期间提供一个或多个附加值，并将附加值与基线响应进行比较，至少部分地基于比较的结果来执行控制辐射的步骤。
如段落【0063】所述的方法，其中，使用一个或多个换能器执行确定步骤的每次重复，该换能器安装在一个安置在眼睛前表面的结构上。
如段落【0062】所述的方法，其中，所述值表示角膜的反弹速度，并且确定该值的步骤包括确定反射的监测超声能量的多普勒频移。
如段落【0065】所述的方法，其中，确定多普勒频移的步骤包括，在激励超声能量脉冲之后的多个不同延迟时间以离散脉冲串的形式施加监测超声能量，并确定由每个脉冲串产生的反射超声能量的多普勒频移，并确定针对在每个监测间隔期间发射的脉冲串而确定的多普勒频移的最大范围。
如段落【0066】所述的方法，其中，每个监测间隔包含激励超声能量脉冲之间的多个间隔。
如段落【0062】所述的方法，其中，所述值表示角膜从静止位置的位移，并且确定所述值的步骤包括：
(a)当角膜处于静止位置时，确定监测超声能量在参考位置和角膜表面之间的静止位置飞行时间，该静止位置飞行时间不受激励超声能量的影响；
(b)在施加激励超声能量后不久，确定监测超声能量在参考位置和角膜表面之间的变形位置飞行时间；以及
(c)确定静止位置飞行时间与变形位置飞行时间之间的差值。
如段落【0068】所述的方法，其中，参考位置是受检者眼睛的晶状体表面。
如段落【0068】所述的方法，其中，参考位置是位于安置在眼睛前表面的结构上的位置。
一种角膜交联系统，包括：
(a)适于照射受检者的眼睛的角膜的光源；
(b)一个或多个超声换能器；
(c)连接到一个或多个换能器的驱动电路，该驱动电路可操作，用于致动一个或多个换能器，以：
(i)重复地向角膜施加激励超声能量脉冲，以致每个脉冲瞬间使角膜变形；
(ii)在超声能量脉冲之间的间隔期间，向角膜施加监测超声能量；以及
(iii)检测从角膜反射的监测超声能量，并产生表示反射的监测超声能量的信号；以及
(d)连接到驱动电路和光源的控制电路，该控制电路可操作用于
(i)基于所述信号，确定表示至少一个参数的值，该参数选自由如下内容组成的组：角膜的反弹速度；角膜从静止位置的位移，和角膜的压缩；以及
(ii)至少部分地基于该值，控制光源的操作。
如段落【0071】所述的系统，还包括适于安置在眼睛的前表面上，并将来自光源的光传播到角膜的结构，一个或多个超声换能器安装在该结构上。
如段落【0071】所述的系统，其中，控制电路可操作，用于基于所述信号通过确定角膜相对于参考位置的位置来确定角膜从静止位置的变形。
如段落【0073】所述的系统，其中，参考位置是眼睛的位于角膜后方的元件。
如段落【0071】所述的系统，其中，控制电路可操作，用于：
(a)在光源照射眼睛之前确定参数的基线值，以及在光源开始照射时确定该参数的一个或多个附加值，并且将每个附加值与基线值进行比较，以确定参数的变化；以及
(b)响应于附加响应和基线响应之间的比较结果指示响应上的变化超过预定阈值，终止照射。
如段落【0075】所述的系统，其中，所述阈值是基线响应的函数。
一种角膜交联方法，包括：
(a)用光照射活体受检者眼睛中的角膜，以诱导角膜中胶原的交联；以及
(b)通过如下内容确定角膜的共振频率：
(i)向角膜施加在调制频率下调幅的激励超声能量；
(ii)改变调制频率；以及
(iii)监测在不同调制频率下由激励超声能量诱导的角膜响应，并将这些响应彼此进行比较，以确定最接近于角膜的共振频率的调制频率；以及
(c)至少部分地基于步骤(b)中所确定的调制频率来控制照射步骤。
如段落【0077】所述的方法，其中，施加激励超声能量的步骤包括，在脉冲之间的间隔将调幅的激励超声能量的离散脉冲引向角膜，执行改变调制频率的步骤，使得不同脉冲中的能量在不同频率下进行振幅调制。
如段落【0078】所述的方法，其中，监测角膜响应的步骤包括，向角膜施加监测超声能量，并检测在激励超声能量的脉冲之间的间隔期间从角膜反射的监测超声能量。
一种角膜交联系统，包括：
(a)适于照射受检者眼睛的角膜的光源；
(b)在调制频率下向角膜施加力的工具；
(c)监测角膜对力的响应的工具；
(d)连接到施力工具、监测工具和光源的控制电路，该控制电路可操作，用于改变调制频率，比较在不同调制频率下由力引起的角膜的响应，确定最接近于角膜共振频率的调制频率，并且至少部分地基于调制频率来控制光源的操作。
如段落【0080】所述的系统，其中，施加力的工具包括适于安置在受检者眼睛上的设备、安装在该设备上的一个或多个超声换能器、以及驱动电路，驱动电路可操作用于以超声频率下的载波信号和在调制频率下的调幅载波信号驱动一个或多个换能器。
如段落【0081】所述的系统，其中，施加力的工具包括超声换能器的参量阵，所述超声换能器的参量阵可操作用于使在多个超声频率下的超声波通过环境空气朝向受检者的眼睛，使得超声波在眼睛处或眼睛附近相互结合，以在调制频率下产生声波。
一种控制角膜交联的方法，包括以下步骤：
(a)在预治疗条件下提供患者眼睛的有限元模型；
(b)使用有限元模型，确定患者眼睛角膜的期望的治疗后物理特性，这将使角膜达到期望的形状；
(c)使用有限元模型，对于具有所需治疗后物理特性的角膜，确定角膜对刺激的可测量响应的预测值；
(d)在交联剂的存在下，通过向角膜施加辐射能来治疗角膜以实现交联；以及
(e)在治疗步骤开始后，向角膜施加刺激并测量角膜对该刺激的响应；以及
(f)当在治疗步骤中测量的响应达到预测值时终止治疗步骤。
如段落【0083】所述的方法，其中，建立有限元模型的步骤包括，在治疗步骤之前测量患者眼睛对刺激的响应，并选择在有限元模型中使用的角膜的预治疗物理特性，使得模型的预测响应与治疗步骤之前测量的响应相匹配。
如段落【0084】所述的方法，其中，施加刺激的步骤包括向角膜施加力。
如段落【0085】所述的方法，其中，向角膜施加力的步骤包括将一个或多个激励超声能量的推动脉冲引导到角膜。
一种角膜交联系统，包括：
(a)适于照射受检者眼睛的角膜的光源；
(b)向角膜施加力的工具；
(c)测量角膜对力的响应的工具；
(d)与施力工具、监测工具和光源连接的控制电路，控制电路在内部存储了一值，对于具有治疗后材料特性的角膜，该值表示角膜对力的预测的治疗后响应，即控制电路被操作，用于重复地致动所述施力工具，以将力施加到角膜，并在光源开始操作之后从测量工具接收测量的响应，将测量的响应与存储值进行比较，并且当所述比较表明测量的响应对应于存储值时终止光源的操作。
一种角膜交联方法，包括：
(a)在交联剂的存在下，用光照射活体受检者的眼睛中的角膜，以诱导角膜中的交联；以及
(b)通过向角膜施加超声能量并监控监测超声能量在参考位置和角膜结构之间的飞行时间，来确定角膜结构相对于参考位置的位置；
(c)重复上述确定步骤，以在照射步骤开始之前提供基线位置，以及在照射步骤期间提供一个或多个附加位置；
(d)将每个附加位置与基线位置进行比较，以提供差值；以及
(e)至少部分地基于所述差值来控制照射步骤。
如段落【0088】所述的方法，其中，控制步骤包括响应于差值超过阈值而终止照射步骤。
如段落【0088】所述的方法，其中，参考位置是眼睛的位于角膜后方的结构。
如段落【0090】所述的方法，其中，角膜结构是后表面，并且参考位置是受检者的眼睛的晶状体表面。
如段落【0091】所述的方法，其中，参考位置是安置在眼睛前表面上的设备的元件。
一种监测活体受检者角膜结构的厚度的方法，包括以下步骤：
(a)通过测量位于角膜结构前方的参考位置和角膜结构的前表面之间超声的前飞行时间来确定前距离；
(b)通过测量眼睛的位于角膜结构后方的元件和角膜结构的后表面之间超声的后飞行时间来确定后距离；
(c)从参考位置和眼睛的元件之间的参考距离减去前距离和后距离，以得到厚度。
如段落【0093】所述的方法，还包括：
(d)在交联剂存在下用光照射角膜以诱导角膜交联；以及
(e)在照射步骤期间在测量时间内重复步骤(a)、(b)和(c)，以确定在测量时间的角膜厚度；以及
(f)至少部分地基于步骤(c)中确定的厚度来控制照射步骤。
如段落【0094】所述的方法，还包括，通过在照射步骤之前执行步骤(a)和(b)来确定照射步骤之前的参考距离，通过测量在照射步骤之前在角膜结构的前表面和后表面之间超声的飞行时间来确定角膜结构的厚度，以及将前距离、后差值和厚度相加，以产生参考差值。
如段落【0094】所述的方法，其中，所述参考位置是安置在眼睛前表面上的设备的元件的位置。
如段落【0094】所述的方法，还包括，通过在照射步骤期间在测量时间确定超声经过角膜结构的飞行时间，并用在测量时间角膜结构的厚度除以在测量时间超声经过角膜结构的飞行时间，从而在测量时间确定角膜结构中的声速。
如段落【0097】所述的方法，其中，控制照射步骤的步骤包括，至少部分地基于测量时角膜结构中的声速来控制照射步骤。
如段落【0097】所述的方法，其中，角膜结构至少包括一部分角膜基质。
一种角膜交联方法，包括：
(a)在交联剂的存在下，通过向角膜施加辐射量能来治疗角膜，从而实现交联，并在角膜内形成分界表面；
(b)在治疗步骤期间，通过将超声引导到角膜并监测从角膜反射的超声来确定分界表面的位置；以及
(c)至少部分地基于所确定的位置来控制辐射能量施加步骤。
如段落【0100】所述的方法，其中，确定位置的步骤包括，确定角膜的自然存在表面与分界表面之间的距离。
如段落【0100】所述的方法，其中，控制辐射能量施加步骤的步骤包括，当所述位置达到预定阈值位置时终止辐射能量施加步骤。
对上述的本发明某些实施例的描述应当作为对本发明的说明而不是限制。

Claims (14)

1.一种角膜交联系统，包括：
(a)适于照射受检者眼睛的角膜的光源；
(b)一个或多个超声换能器；
(c)连接到一个或多个所述换能器的驱动电路，所述驱动电路可操作成用于：
(i)致动所述换能器，以重复地向所述角膜施加监测超声能量的脉冲；以及
(ii)获取从所述角膜返回的表示超声能量的信号；以及
(d)连接到所述驱动电路和所述光源的控制电路，所述控制电路可操作，以用于通过如下方式重复地确定所述角膜的结构相对于参考位置的位置：基于所述信号确定所述监测超声在所述参考位置与所述角膜的所述结构之间的飞行时间，以便在照射所述角膜的所述光源的操作之前提供基线位置，以及在所述光源的操作期间提供一个或多个附加位置。
2.如权利要求1所述的系统，其中，所述控制电路可操作成用于将所述附加位置与所述基线位置进行比较，并且至少部分地基于所述比较的结果控制所述光源的操作。
3.如权利要求1所述的系统，还包括适于安置在所述受检者眼睛上并将来自所述光源的光传播到所述眼睛的所述角膜的设备，一个或多个所述换能器安装到所述设备上。
4.如权利要求3所述的系统，其中，所述参考位置是所述设备的元件的位置。
5.如权利要求1所述的系统，其中，所述参考位置是所述眼睛的位于所述角膜后方的元件。
6.如权利要求5所述的系统，其中，所述参考位置是所述受检者的所述眼睛的晶状体表面。
7.一种角膜交联系统，包括：
(a)适于安置在活体受检者的眼睛上的设备；
(b)安装在所述设备上的一个或多个超声换能器；
(c)连接到一个或多个所述换能器的驱动电路，所述驱动电路可操作成用于：
(i)致动所述换能器，以重复地向所述眼睛施加监测超声能量的脉冲；以及
(ii)获取从所述眼睛返回的表示超声能量的信号；以及
(d)连接到所述驱动电路的控制电路，并且可操作成用于：
(i)通过测量所述设备的元件和所述角膜结构的前表面之间的超声的前飞行时间来确定前距离；
(ii)通过测量所述眼睛的位于所述角膜结构后方的元件和所述角膜结构的后表面之间的超声的后飞行时间来确定后距离；
(iii)从所述参考位置和所述眼睛的所述元件之间的参考距离减去所述前距离和后距离，以得到厚度。
8.如权利要求7所述的系统，还包括连接到所述控制电路的光源，所述设备可操作成用于将来自所述光源的光传播到所述眼睛的角膜，所述控制电路可操作成用于在所述光源的操作开始之后在测量时间确定所述前距离和后距离，并在所述测量时间确定所述角膜的厚度，以及在所述测量时间控制所述光源的操作。
9.如权利要求8所述的系统，其中，所述控制源可操作成用于通过在所述光源操作之前确定所述前距离和后距离来确定所述光源操作之前的所述参考距离，通过在所述光源操作之前测量所述角膜结构的前表面和后表面之间的超声的飞行时间来确定所述角膜结构的厚度，以及将所述前距离、后差值和厚度相加，以得到参考差值。
10.如权利要求8所述的系统，其中，所述控制电路可操作成用于通过在所述测量时间确定超声通过所述角膜结构的飞行时间，并且用在所述测量时间所述角膜结构的所述厚度除以超声在所述测量时间通过角膜结构的飞行时间，确定在所述测量时间所述角膜结构中的声速。
11.如权利要求10所述的系统，其中，所述控制电路可操作成用于至少部分地基于在所述测量时间所述角膜结构中的所述声速，控制所述光源的操作。
12.一种角膜交联系统，包括：
(a)适于照射受检者眼睛的角膜的光源；
(b)一个或多个超声换能器；
(c)连接到一个或多个所述换能器的驱动电路，所述驱动电路可操作成用于：
(i)致动所述换能器，以重复地向所述角膜施加监测超声能量的脉冲；以及
(ii)获取从所述角膜返回的表示超声能量的信号；以及
(d)连接至所述驱动电路和所述光源的控制电路，所述控制电路可操作成基于所述信号确定在由响应于基于所述光源的照射的交联形成的所述角膜的基质内形成的分界表面的位置，以及至少部分地基于所确定的位置控制辐射能施加步骤。
13.如权利要求12所述的系统，其中，所述控制电路可操作成用于通过确定所述角膜的自然存在表面与所述分界表面之间的距离，确定所述分界表面的位置。
14.如权利要求12所述的系统，其中，所述控制电路可操作成用于当所述位置达到预定阈值位置时，终止所述光源的操作。
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