CN109054050A - 一种自修复电活性水凝胶及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种自修复电活性水凝胶及其应用。本发明提供的一种自修复电活性水凝胶，由电活性高分子与交联剂相互作用形成。所述的电活性高分子为水溶性高分子，其主链或者侧链上含有导电高分子低聚体。所述的电活性高分子与交联剂的相互作用为物理型非共价键和化学共价键中的一种或两种。所述的物理型非共价键为氢键、疏水相互作用、静电作用、π‑π堆叠、主客体作用或超分子作用。所述的化学共价键为酰腙键、亚胺键、双硫键、硼酸酯、三硫酯和DA可逆共价键基团中的一种或多种。本发明的自修复电活性水凝胶具有良好的电活性、生物相容性和自修复性质，在生物医学领域，如药物载送、组织工程等领域有很大的应用空间。

Description

一种自修复电活性水凝胶及其应用

技术领域

本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种自修复电活性水凝胶及其应用。

背景技术

自修复是活体组织的基本性能之一，生物组织受损之后会发生高效而复杂的自愈合过程，并可承受反复的伤害。将自修复这一特点引入生物医用水凝胶，具有重要的仿生意义，自修复水凝胶能够更好的满足可注射水凝胶的要求，在注射过程中被破坏的结构可在生物体内重建。自修复水凝胶作为三维细胞培养载体有着独特的优势，能够更好地模拟细胞生存环境，有助于细胞间的接触信息传递，实现多种、多层细胞的共培养等。

另外，电信号对细胞或生物体的行为影响催生了导电生物材料的发展，针对材料进行不同分子结构设计，通过掺杂、复合或者接枝的方法将电活性基团引入到材料中，在保留了高分子材料的性能同时，还赋予了材料独特的电活性。生物体内反应都与电子传递有关，细胞对电信号具有敏感性，引入电活性可以调控细胞行为，包括粘附、迁移、增殖和分化，因此电活性生物医用高分子材料在生物传感、药物控释、组织工程等领域得到广泛研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种自修复电活性水凝胶及其应用，本发明的自修复电活性水凝胶具有良好的电活性、生物相容性和自修复性质，在生物医学领域，如药物载送、组织工程等领域有很大的应用空间。

为了实现上述目的，本发明的技术方案具体如下：

一种自修复电活性水凝胶，是由电活性高分子与交联剂相互作用形成的。

在上述技术方案中，所述的电活性高分子为水溶性高分子，其主链或者侧链上含有导电高分子低聚体。

在上述技术方案中，所述的导电高分子低聚体包括苯胺低聚体、噻吩低聚体和吡咯低聚体中的一种或多种。

在上述技术方案中，所述的苯胺低聚体为以下两种结构中的一种或两种：

其中，m、n为整数，1≤m≤15，1≤n≤15。

在上述技术方案中，所述的电活性高分子与交联剂的相互作用为物理型非共价键和化学共价键中的一种或两种。

在上述技术方案中，所述的物理型非共价键为氢键、疏水相互作用、静电作用、π-π堆叠、主客体作用或超分子作用。

在上述技术方案中，所述的化学共价键为酰腙键、亚胺键、双硫键、硼酸酯、三硫酯和DA可逆共价键基团中的一种或多种，其结构分别如下：

在上述技术方案中，所述的电活性高分子为氧化葡聚糖-苯胺四聚体，所述的交联剂为酰肼基化F127；

所述的氧化葡聚糖-苯胺四聚体中的醛基与所述的酰肼基化F127中的酰肼基的摩尔比为1:1。

在上述技术方案中，所述的酰肼基化F127是由下述方法制备得到：

步骤1、将25.38g F127与0.8mL丙炔酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入0.08g三乙烯二胺，充分搅拌溶解后，在室温下反应24h，在乙醚中沉降得到白色固体A；

步骤2、将8.85g步骤1得到的白色固体A溶于20mL甲醇中，加入1.50g钯碳，通入氢气还原，反应24h后过滤除去剩余钯碳，滤液蒸干得到白色固体B；

步骤3、将7.05g步骤2得到的白色固体B溶于40mL甲醇中，加入5mL质量分数为80％的水合肼，在80℃下回流24h，产物在乙醚中沉降，得到白色固体C，即为目标产物酰肼基化F127。

本发明还提供一种自修复电活性水凝胶的应用，该自修复电活性水凝胶可用于生物医学领域，尤其是药物载送、组织工程等领域。

本发明的有益效果是：

本发明提供的一种自修复电活性水凝胶，由电活性高分子与交联剂相互作用形成。本发明的自修复电活性水凝胶具有良好的电活性、生物相容性和自修复性质，在生物医学领域，如药物载送、组织工程等领域有很大的应用空间。

附图说明

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。

图1为交联剂酰肼基化F127的制备反应流程图。

图2为F127、双键化F127、酰肼基化F127的核磁共振氢谱。

图3为实施例6制备的自修复电活性水凝胶I的照片。

具体实施方式

下面结合附图对本发明做以详细说明。

本发明提供一种自修复电活性水凝胶，是由电活性高分子与交联剂相互作用形成的，其相互作用为物理型非共价键和化学共价键中的一种或两种。

优选的是：所述的电活性高分子为水溶性高分子，其主链或者侧链上含有导电高分子低聚体，所述的导电高分子低聚体包括苯胺低聚体、噻吩低聚体和吡咯低聚体中的一种或多种。

优选的是：所述的苯胺低聚体为以下两种结构中的一种或两种：

其中，m、n为整数，1≤m≤15，1≤n≤15。

所述的物理型非共价键为氢键、疏水相互作用、静电作用、π-π堆叠、主客体作用或超分子作用。

所述的化学共价键为酰腙键、亚胺键、双硫键、硼酸酯、三硫酯和DA可逆共价键基团中的一种或多种，其结构分别如下：

最优选的是：所述的电活性高分子为氧化葡聚糖-苯胺四聚体，所述的交联剂为酰肼基化F127；所述的氧化葡聚糖-苯胺四聚体中的醛基与所述的酰肼基化F127中的酰肼基的摩尔比为1:1。

优选的是：所述的酰肼基化F127是由下述方法制备得到：

步骤1、将25.38g F127与0.8mL丙炔酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入0.08g三乙烯二胺，充分搅拌溶解后，在室温下反应24h，在乙醚中沉降得到白色固体A；

步骤2、将8.85g步骤1得到的白色固体A溶于20mL甲醇中，加入1.50g钯碳，通入氢气还原，反应24h后过滤除去剩余钯碳，滤液蒸干得到白色固体B；

步骤3、将7.05g步骤2得到的白色固体B溶于40mL甲醇中，加入5mL质量分数为80％的水合肼，在80℃下回流24h，产物在乙醚中沉降，得到白色固体C，即为目标产物酰肼基化F127。

本发明还提供一种自修复电活性水凝胶的应用，该自修复电活性水凝胶可用于生物医学领域，尤其是药物载送、组织工程等领域。

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的自修复电活性水凝胶进行更加详细的描述，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

实施例1：苯胺四聚体(TA)的制备

将3.68g(0.02mol)N-苯基-1，4-苯二胺溶解于100mL丙酮、100mL水和25mL浓盐酸的混合溶剂中。然后在冰浴下，将溶于50mL 1M盐酸的过硫酸铵4.56g(0.02mol)缓慢滴加，滴完后继续反应3h，并将过滤得到的沉淀依次用0.6M盐酸和丙酮洗涤至滤液变清，固体用0.5M的氨水反掺杂，过滤后用去离子水反复洗涤至中性，将产物冷冻干燥，得到紫色固体粉末2.83g。

实施例2：羧基封端的苯胺四聚体(CTA)的制备

通氮气下将1.46g实施例1制备的苯胺四聚体溶于300mL二氯甲烷中，再向其中加入1.98g丁二酸酐的二氯甲烷溶液150mL，黑色固体逐渐析出，继续搅拌5小时，反应结束后抽滤，用去离子水反复洗，最后用索氏提取器抽提至无色，真空干燥48小时，得到1.21g产物。

实施例3：不同氧化度的氧化葡聚糖(ODex)的制备

将10g葡聚糖(M_w＝70000)用200mL二次蒸馏水充分溶解，加入6.65g高碘酸钠(NaIO₄)，蔽光室温反应1.5h，装入透析袋中，在去离子水中透析72h，得到氧化度为50.6％的氧化葡聚糖，其氧化度通过盐酸羟胺法测定。氧化葡聚糖中醛基与盐酸羟胺反应，生成化合物肟的同时释放一分子盐酸，通过酸碱滴定测定pH值可以间接测出氧化葡聚糖的氧化度。

将上述实施例中的高碘酸钠(NaIO₄)的质量分别替换为4.44g和3.33g，其余同上述实施例，可得到氧化度分别为34.5％和24.3％的氧化葡聚糖。

实施例4：氧化葡聚糖-苯胺四聚体(ODex-TA)的制备

将2.16g实施例3制备的氧化度为34.5％的氧化葡聚糖溶于30mL DMSO中，搅拌下充分溶解后，再加入1.19g实施例2制备的CTA，溶解后加入0.96g EDC和0.04g DMAP，反应48小时，产物用去离子水透析3天，透析液过滤后除去沉淀，滤液冻干即得产物ODex-TA1.85g。

将上述实施例中的氧化度为34.5％的氧化葡聚糖分别替换为氧化度为50.6％和24.3％的氧化葡聚糖，其余同上述实施例，可得到上述两种氧化度的ODex-TA。

将制备得到的不同氧化度的ODex-TA分别配成浓度为200mg/mL的水溶液备用。

实施例5：酰肼基化F127的制备

将25.38g F127与0.8mL丙炔酸甲酯(DABCO)溶于二氯甲烷中，加入0.08g三乙烯二胺，充分搅拌溶解后，在室温下反应24h，在乙醚中沉降得到白色固体A。将8.85g得到的白色固体A溶于20mL甲醇中，加入1.50g钯碳，通入氢气还原，反应24h后过滤除去剩余钯碳，滤液蒸干得到白色固体B。将7.05g白色固体B溶于40mL甲醇中，加入5mL水合肼(80％)，在80℃下回流24h，产物在乙醚中沉降，得到白色固体C，即为目标产物酰肼基化F127。合成路线如图1所示，图中x为106，y为70。

图2为F127、双键化F127、酰肼基化F127的核磁共振氢谱。从谱图中可以看出双键的峰a、b分别为5.26ppm、7.21ppm，而酰肼键中的-NH-所对应的峰位c为8.98ppm，在化学位移4.21ppm左右处的宽峰d证明了-NH₂的存在。通过核磁共振氢谱可以看出，F127酰肼基化的合成路线是可行的。

实施例6：自修复电活性水凝胶的制备

将实施例5制备的酰肼基化F127配成水溶液(浓度为200mg/mL)与实施例4制备的氧化度为50.6％的ODex-TA溶液(浓度为200mg/mL)按体积比1:1混合均匀，置于直径为1.1cm的小管中，沉浸于37℃的水浴中达到平衡，形成稳定的水凝胶I，成胶时间为30s。

对制备的水凝胶拍摄照片，结果如图3所示，图3是上述实施例制备的自修复电活性水凝胶I的照片，可见其呈现凝胶形态。

将上述实施例中的氧化度为50.6％的ODex-TA分别替换为氧化度为34.5％和24.3％的ODex-TA，其余同上述实施例，分别制备得到稳定的水凝胶II和水凝胶Ⅲ，成胶时间分别为60s、150s。

在本实施例中，之所以会形成水凝胶，是由于酰肼基化F127与ODex-TA在水中发生了化学交联，交联基团为酰腙键。

实施例7：自修复电活性水凝胶的自修复性试验

分别将实施例6中制备的水凝胶I、水凝胶II、水凝胶Ⅲ放置24小时，用锋利的刀片切成2片，然后按原来切口拼在一起，放在50*50mm规格的称量瓶中，不同的时间对愈合程度进行观察，做简单的拉伸实验，并拍照记录。结果表明，水凝胶I、水凝胶II、水凝胶Ⅲ均能自修复，自修复时间为2h、5h、12h。

实施例8：自修复电活性水凝胶的体内相容性试验

分别将实施例6中制备的水凝胶I、水凝胶II、水凝胶Ⅲ通过注射器注入已麻醉后的大鼠背部皮下，1d后处死大鼠，打开背部皮肤，可以观察到蓝色的凝胶形成。21d后在注射区域附近可以观察到蓝色凝胶已基本消失，28d后凝胶完全消失，未发现注射区域皮肤表面有任何坏死，附近组织也未见病变，说明本发明的水凝胶是无毒的，具有良好的体内相容性。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种自修复电活性水凝胶，其特征在于，是由电活性高分子与交联剂相互作用形成的。

2.根据权利要求1所述的自修复电活性水凝胶，其特征在于，所述的电活性高分子为水溶性高分子，其主链或者侧链上含有导电高分子低聚体。

3.根据权利要求2所述的自修复电活性水凝胶，其特征在于，所述的导电高分子低聚体包括苯胺低聚体、噻吩低聚体和吡咯低聚体中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的自修复电活性水凝胶，其特征在于，所述的苯胺低聚体为以下两种结构中的一种或两种：

其中，m、n为整数，1≤m≤15，1≤n≤15。

5.根据权利要求1所述的自修复电活性水凝胶，其特征在于，所述的电活性高分子与交联剂的相互作用为物理型非共价键和化学共价键中的一种或两种。

6.根据权利要求5所述的自修复电活性水凝胶，其特征在于，所述的物理型非共价键为氢键、疏水相互作用、静电作用、π-π堆叠、主客体作用或超分子作用。

7.根据权利要求5所述的自修复电活性水凝胶，其特征在于，所述的化学共价键为酰腙键、亚胺键、双硫键、硼酸酯、三硫酯和DA可逆共价键基团中的一种或多种，其结构分别如下：

8.根据权利要求1所述的自修复电活性水凝胶，其特征在于，所述的电活性高分子为氧化葡聚糖-苯胺四聚体，所述的交联剂为酰肼基化F127；

所述的氧化葡聚糖-苯胺四聚体中的醛基与所述的酰肼基化F127中的酰肼基的摩尔比为1:1。

9.根据权利要求8所述的自修复电活性水凝胶，其特征在于，所述的酰肼基化F127是由下述方法制备得到：

步骤1、将25.38g F127与0.8mL丙炔酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入0.08g三乙烯二胺，充分搅拌溶解后，在室温下反应24h，在乙醚中沉降得到白色固体A；

步骤2、将8.85g步骤1得到的白色固体A溶于20mL甲醇中，加入1.50g钯碳，通入氢气还原，反应24h后过滤除去剩余钯碳，滤液蒸干得到白色固体B；

步骤3、将7.05g步骤2得到的白色固体B溶于40mL甲醇中，加入5mL质量分数为80％的水合肼，在80℃下回流24h，产物在乙醚中沉降，得到白色固体C，即为目标产物酰肼基化F127。

10.权利要求1-9任意一项所述的自修复电活性水凝胶的应用，该自修复电活性水凝胶可用于药物载送或组织工程领域。