CN109045019A - 2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮在制备蛋白质n-乙酰葡萄糖胺修饰抑制剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了2，3，2”，3”‑四氢金连木黄酮在制备蛋白质N‑乙酰葡萄糖胺修饰抑制剂中的应用，2，3，2”，3”‑四氢金连木黄酮作用受体为N‑乙酰葡萄糖胺转移酶；2，3，2”，3”‑四氢金连木黄酮通过与UDP结合口袋内His920，Thr922,Thr921和Lys842形成氢键，进而占据N‑乙酰葡萄糖胺转移酶的UDP结合口袋，抑制N‑乙酰葡萄糖胺转移酶活性。通过体外及细胞内的OGT抑制活性分析发现，2，3，2”，3”‑四氢金连木黄酮具有较好的OGT抑制活性，能够有效抑制蛋白质的O‑GlcNAc修饰。同时2，3，2”，3”‑四氢金连木黄酮不会影响细胞内蛋白质的其他糖基化修饰，说明2，3，2”，3”‑四氢金连木黄酮是特异性OGT抑制剂。

Description

2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮在制备蛋白质N-乙酰葡萄糖胺修 饰抑制剂中的应用
技术领域
本发明涉及2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮的新应用，具体涉及2，3，2”， 3”-四氢金连木黄酮在制备蛋白质N-乙酰葡萄糖胺修饰抑制剂中的应用，其对 N-乙酰葡萄糖胺转移酶(OGT)的抑制作用。
背景技术
N-乙酰葡萄糖胺修饰(O-GlcNAc修饰)是一种普遍存在于胞内的蛋白质翻译后修饰，这种单糖修饰能够调节细胞质，线粒体和细胞核内多种蛋白质的功能。研究表明，O-GlcNAc糖基化修饰与几乎所有重大疾病和重要的生理病理过程相关。目前，细胞内已发现超过3000种蛋白能够发生O-GlcNAc修饰。
N-乙酰葡萄糖胺转移酶(OGT)通过将底物糖供体尿嘧啶二磷酸-N-乙酰葡糖胺(UDP-GlcNAc)上的N-乙酰葡萄糖胺部分，转移到底物蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基上，调控蛋白质的O-GlcNAc修饰。OGT存在于几乎所有的哺乳动物细胞内。OGT基因在生物体内组成型表达，敲除OGT基因都会导致生物体正常生理功能的变化，引起死亡。目前OGT与底物糖功能的共结晶已经得到解析，对其活性口袋与底物作用的氨基酸残基也得到了确认。既然OGT的活性与包括神经退行性疾病、糖尿病、癌症等一系列疾病的发生发展密切相关，那么通过化学手段抑制OGT活性，将有望调节这些生理过程。
2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮是一种天然产物，是黄酮类化合物，化学名为：2-[4-[5－(5,7-二羟基-4-氧代-2,3－二氢铬代-2-基)-2-羟基苯氧基]苯基]-5,7- 二羟基-2,3-二氢铬烯-4-酮，结构式如下：
2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮是一种黄酮类化合物,自然界广泛存在于卷柏属植物中。已报道的生物活性包括抗炎、抗肿瘤、抗辐射、清除自由基和神经保护等，但其分子机制不明。
发明内容
本发明旨在提供2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮在制备OGT抑制剂，抑制蛋白质O-GlcNAc修饰中的应用。
2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮在制备蛋白质N-乙酰葡萄糖胺修饰抑制剂中的应用，2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮作用受体为N-乙酰葡萄糖胺转移酶； 2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮通过占据N-乙酰葡萄糖胺转移酶的UDP结合口袋抑制其活性。
进一步地，2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮通过与UDP结合口袋中的His920， Thr922，Lys842和Thr921形成氢键，以竞争性抑制方式占据N-乙酰葡萄糖胺转移酶的UDP结合口袋，抑制N-乙酰葡萄糖胺转移酶活性。
本发明的有益效果为：通过体外及细胞内的OGT抑制活性分析发现，2，3， 2”，3”-四氢金连木黄酮具有较好的OGT抑制活性，能够有效抑制蛋白质的 O-GlcNAc修饰。同时2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮不会影响细胞内蛋白质的其他糖基化修饰，说明2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮是特异性OGT抑制剂。
附图说明
图1是UDP荧光法检测不同浓度的2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮在体外对OGT活性的抑制效果，进一步计算获得IC50值。
图2是免疫印迹法检测Nup62蛋白(已被确认能够进行多位点O-GlcNAc糖基化修饰的蛋白)的O-GlcNAc修饰以及分子量的变化情况。
图3是2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮与OGT蛋白结合的Autodock结果示意图。
图4是UDP-OGT的结合模式图。
图5是不同浓度2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮处理COS7细胞，利用 Westernblot检测细胞内蛋白质的O-GlcNAc糖基化改变。
图6是浓度固定，作用时间不同的2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮处理COS7 细胞，利用Westernblot检测细胞内蛋白质的O-GlcNAc糖基化改变。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述实施例中，如无特殊说明，所使用的实验方法均为常规方法，所用材料、试剂等均可从化学试剂公司购买。
实施例1：通过UDP发光法检测2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮在体外对OGT 的抑制活性。
合成一个带有17个氨基酸的CKII3K肽段(氨基酸： KKKYPGGSTPVSSANMM)，采用UDP发光法在无细胞体系中检测OGT抑制剂活性。UDP发光法实验：用于该实验的UDP-Glo糖基转移酶活性检测试剂盒从Promega(目录号V6961)购买，实验步骤主要按照UDP-Glo实验产品说明书要求进行。
1.UDP发光法检测不同浓度的2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮在体外对OGT 活性的抑制效果：测定IC50值的2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮作用浓度分别为0.025、0.076、0.23、0.69、2.1、6.2、18.5、56、167、500μM。实验中使用白色384孔板，利用荧光酶标仪检测。该实验以125μM CKII3K肽段为OGT受体，细胞外实验体系包含以下组分：pH7.4条件下，300nM大肠杆菌表达的His标签的OGT 蛋白，125μM的CKII3K肽段，对应浓度的2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮和100 μM的UDP-GlcNAc溶解在1×OGT反应缓冲液中。按照UDP-Glo试剂盒说明书要求，该反应体系在常温下孵育1小时后，加入等体积的UDP-Glo核苷酸检测试剂，混匀后在室温下孵育1小时。利用荧光酶标仪读取荧光发光值，数据由Microsoft Excel和Prism 6(Graphpad)软件分析，用蛋白抑制率对化合物剂量对数作图求出 IC50值。
结果如附图1所示(数据表示为平均值±s.e.m.，n＝3)，随着2，3，2”，3”- 四氢金连木黄酮浓度的增加，OGT酶活性出现相应的降低，这说明2，3，2”，3”- 四氢金连木黄酮以浓度依赖方式在胞外抑制OGT的糖基转移酶活性，经计算其 IC50值为48.1μM。
2.使用50μmol/L的2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮作用于Nup62蛋白为底物的OGT无细胞反应体系，以50μmol/L的ST045849作为阳性对照。利用免疫印迹法检测Nup62蛋白的O-GlcNAc修饰以及分子量的变化情况。O-GlcNAc修饰的特异性抗体免疫印迹检测结果表明，2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮分子能够有效抑制OGT蛋白对Nup62蛋白的O-GlcNAc修饰，并且2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮分子处理的反应组Nup62蛋白表现出较快的电泳迁移速度，证明Nup62 的分子量变小，从另一角度佐证2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮分子具有OGT抑制活性.这一结果与阳性对照ST045849处理组类似。
结果如附图2所示(数据表示为平均值±s.e.m.，n＝3)，结果说明2，3，2”， 3”-四氢金连木黄酮能够在体外有效抑制OGT的糖基转移酶活性。
实施例2：使用Autodock软件模拟计算2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮与OGT 蛋白的结合模式。
OGT(PDB:3PE3)蛋白结构由蛋白质数据库Protein Data Bank(PDB)中获得。化合物的三维结构利用Chembio3D Ultra 11.0进行能量优化获得最优构象。使用AutoDockTools软件对蛋白文件和小分子配体(2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮)进行预处理，并使用AutoDock4.0软件的Lamarckian Genetic Algorithm(GA) 算法进行分子对接计算，对接结果用AutoDockTools软件显示。在分子对接过程中，收集100个构象，考虑溶剂化效应，介电常数取基于距离的模式，与网格计算有关的其它参数取为默认值。配体每次允许移动最大距离为0.5nm；最大角度为180.00度；对小分子中需要自由旋转的化学键均匀许自由旋转；优化时极小化 1000步。在此基础上综合考虑复合物能量与结构因素确定2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮与OGT蛋白的结合模式。
结果如附图3所示，2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮可以很好的模拟天然底物UDP与OGT蛋白形成相互作用，模拟UDP的磷酸基团的His558，Thr560, Thr922和Lys842形成氢键。综上所述，2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮可以很好的占据OGT蛋白的UDP结合口袋，抑制OGT蛋白的糖基转移酶活性。
实施例3：通过Westernblot法检测2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮在细胞内对OGT 的抑制活性。
1.利用不同浓度2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮处理COS7细胞，利用 Westernblot检测细胞内蛋白质的O-GlcNAc糖基化改变：4小时葡萄糖饥饿后，将 COS7细胞接种于6孔培养板培养(2×105个/孔)，分别加入溶于终浓度为0、20、 50、100、150mM的2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮。药物作用24小时后收集细胞样品，以1×106/50μl细胞裂解液(6M尿素、2M硫脲、65mM DTT、4％CHAPS、 40mM Trisbase)低温裂解，离心，取蛋白上清，按照1：1体积比混合2×样品缓冲，100℃煮沸样品10分钟，10％SDS-PAGE电泳并转膜，使用O-GlcNAc修饰抗体(CTD110.6，CST公司)检测目的蛋白，ECL显色法检测目的蛋白在细胞中的表达量(附图4)。从图中可以看出，随着2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮作用浓度升高，细胞内蛋白质的O-GlcNAc修饰水平降低，说明2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮可以在细胞内以浓度依赖方式抑制OGT活性，并降低细胞内蛋白质的 O-GlcNAc修饰水平。
2.浓度固定，作用时间不同的2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮处理COS7细胞，利用Westernblot检测细胞内蛋白质的O-GlcNAc糖基化改变：将COS7细胞接种于6孔培养板(2×105个/孔)，加入终浓度为50mM的2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮，药物作用时间分别为0、6、12、24小时，收集细胞样品后，以1×106/50μl 细胞裂解液(6M尿素、2M硫脲、65mM DTT、4％CHAPS、40mM Trisbase) 低温裂解，离心，取蛋白上清，按照1：1体积比混合2×样品缓冲，100℃煮沸样品10分钟，10％SDS-PAGE电泳并转膜，使用O-GlcNAc修饰抗体(RL2，Abcam 公司)检测目的蛋白，ECL显色法检测目的蛋白在细胞中的表达量(附图5)。使用GAPDH蛋白为内参。从图中可以看出，随着2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮作用时间延长，细胞内蛋白质的O-GlcNAc修饰水平降低，说明2，3，2”，3”- 四氢金连木黄酮可以在细胞内以时间依赖方式抑制OGT活性，并降低细胞内蛋白质的O-GlcNAc修饰水平。

Claims (2)

1.2，3，2"，3"-四氢金连木黄酮在制备蛋白质N-乙酰葡萄糖胺修饰抑制剂中的应用，其特征在于，2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮作用受体为N-乙酰葡萄糖胺转移酶；2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮通过占据N-乙酰葡萄糖胺转移酶的UDP结合口袋抑制其活性。
2.根据权利1所述的2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮在制备蛋白质N-乙酰葡萄糖胺修饰抑制剂中的应用，其特征在于，2，3，2”，3”-四氢金连木黄酮通过与UDP结合口袋中的His920、Thr922、Lys842和Thr921形成氢键，进而占据N-乙酰葡萄糖胺转移酶的UDP结合口袋，抑制N-乙酰葡萄糖胺转移酶活性。
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