CN109021228A - 一种多臂型peg化尿苷三乙酸酯衍生物及其制备 - Google Patents

一种多臂型peg化尿苷三乙酸酯衍生物及其制备 Download PDF

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Abstract

本发明利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和八臂PEG与尿苷三乙酸酯连接起来。多臂PEG负载的尿苷三乙酸酯的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个尿苷三乙酸酯残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。

Description

一种多臂型PEG化尿苷三乙酸酯衍生物及其制备
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型PEG化尿苷三乙酸酯衍生物及其制备及其制备方法及其在制备治疗遗传性乳清酸尿症中的应用。
背景技术
2015年9月4日FDA批准由Wellstat生物制药公司研发的尿苷三乙酸酯上市(商品名为Xuriden)，用于治疗遗传性乳清酸尿症。该药为口服颗粒剂，可与食物或牛奶混在一起服用，每天服用一次。尿苷三乙酸酯的中文化学名称:2'，3'，5'-三-O-乙酰尿苷；英文化学名称:2'，3'，5'-Tri-O-acetyluridine；分子式:C15H18N2O9；CAS登记号: 4105-38-8。结构如下所示：
遗传性乳清酸尿症是一种隐性基因遗传病。患者体内缺少正常乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸核苷酸脱羧酶，不能将乳清酸转化为合成核糖核酸所必需的尿苷，使乳清酸大量蓄积于血液和尿液中。乳清酸结晶形成物堵塞尿道可引发患者尿道堵塞、发育停滞和生长迟缓。尿苷三乙酸酯的使用，旨在替代尿苷，经口服吸收后，在患者体内代谢为尿苷发挥作用。口服尿苷三乙酸酯可以提高体内外源性尿苷浓度，通过负反馈调节减少患者体内乳清酸的合成。
有关uridine triacetate的专利有WO 2005122767、WO2005123115、WO1990003381和WO 1996040165，这些专利分别对其药学应用和合成方法进行了专利保护。目前没有单独申请中国专利对uridine triacetate进行保护。FDA因用于治疗一种罕见疾病而授予该药物孤儿药资格。在uridine triacetate获得批准之前，患有遗传性乳清酸尿症这种罕见病的患者没有获得批准的治疗选择。uridine triacetate的获批也凸显了FDA让罕见病患者获取治疗药物的承诺。
目前尿苷三乙酸酯这种孤儿药的剂型单一，而且由于尿苷三乙酸酯结构中含有三个乙酸酯键，通过口服方式给药很容易被人体胃酸大量水解掉，还未达到病灶就被代谢掉了，失去药效，所以需要长期给药，增加剂量，如此一来势必会增加用药成本，影响治疗效果。
聚乙二醇分子中既有醚链，又有羟基，故具有独特的溶解性能，生物相容性好，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。而普通的直链PEG只有两个末端修饰基团，与小分子药物进行连接时，故载量很有限，而多臂型的PEG具有超过2个可修饰的末端。多臂PEG链能够与多个药物相连，药物的负载率大大提高。
发明内容
为了解决上述问题，本研究利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和八臂PEG与尿苷三乙酸酯连接起来。多臂PEG负载的尿苷三乙酸酯的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个尿苷三乙酸酯残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。
本发明提供一种多臂PEG化尿苷三乙酸酯衍生物及其制备方法及其在治疗遗传性乳清酸尿症方面的应用，该PEG化尿苷三乙酸酯衍生物在体内循环半衰期长，且降低了给药频次，从而降低了成本，经过多臂PEG修饰的尿苷三乙酸酯水溶性好，能够制备成注射液，避免了口服过程中胃酸对于尿苷三乙酸酯的分解过程。
一种多臂PEG化尿苷三乙酸酯衍生物，其结构式为：
其中，n为分支数，n为1-3的整数。m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。
进一步的，所述多臂PEG化尿苷三乙酸酯衍生物具有结构，即4Arm-PEGm-尿苷三乙酸酯(IV) 结构式如下：
6Arm-PEGm-尿苷三乙酸酯(IV)结构式如下：
8Arm-PEGm-尿苷三乙酸酯(IV)结构式如下：
其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。
进一步的，其合成路线如图1所示，
其中，步骤中尿苷三乙酸酯在DMF或者甲苯或者吡啶有机溶剂中，在有机碱四甲基氢氧化铵或者DMAP或者，N-甲基吗啉的催化作用下与多臂PEG(4or 6or 8)-Arm-PEGm-OMs-I 加热到50-70℃反应12-36h得到PEG化的尿苷三乙酸酯衍生物(4or 6or 8)-Arm-PEGm-尿苷三乙酸酯-II。
本发明具有以下有益效果：
1.多臂PEG修饰后的尿苷三乙酸酯，其药物水溶性增强，半衰期延长，降低了药物的毒副作用，并同时增加了药物活性；药物的负载率大大提高，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。
2.本发明提供的一种多臂PEG化尿苷三乙酸酯衍生物及其制备方法及其在治疗遗传性乳清酸尿症方面的应用，该PEG化尿苷三乙酸酯衍生物在体内循环半衰期长，且降低了给药频次，从而降低了成本，经过多臂PEG修饰的尿苷三乙酸酯水溶性好，能够制备成注射液，避免了口服过程中胃酸对于尿苷三乙酸酯的分解过程。
附图说明
图1是多臂型PEG化尿苷三乙酸酯衍生物的制备工艺流程。
具体实施方式
下面结合实施例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
实施例1：
4arm-PEG24-尿苷三乙酸酯-II的制备
将10mmol尿苷三乙酸酯溶于50ml DMF中，加入5mmol的四甲基氢氧化铵，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的4arm-PEG24-NH2，反应在40℃进行36小时。TLC跟踪检测尿苷三乙酸酯反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到4arm-PEG24-尿苷三乙酸酯-II。收率：83％。核磁数据如下：1H NMR spectrum(CDCl3),δ,ppm:0.95t(3H,CH3CH2, J＝7.3Hz),1.31-1.44m(2H,CH3CH2),1.57-1.68m(2H,CH2C2H5)；2.08s,2.11 s,and 2.12s(3H each,COCH3)；3.579～3.540(m，384H),3.90t(2H,NCH2,J＝ 7.5Hz),4.16d.d(1H,OCH2,J＝11.5,5.1Hz),4.35-4.37d.d.d(1H,4-H,J＝5.8, 5.2,3.7Hz),4.39d.d(1H,OCH2),5.43d.d(1H,3-H,J＝5.8,5.6Hz),5.64d.d (1H,2-H,J＝5.6,3.4Hz),6.31d.d(1H,1-H,J＝3.4Hz),7.46s(1H,6′-H).
实施例2：
4arm-PEG124-尿苷三乙酸酯-II的制备
将10mmol尿苷三乙酸酯溶于50ml甲苯中，加入10mmol的DMAP，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的4arm-PEG124-NH2，反应在50℃进行24小时。TLC跟踪检测尿苷三乙酸酯反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到4arm-PEG124-尿苷三乙酸酯-II。收率： 81.2％。核磁数据如下：1H NMR spectrum(CDCl3),δ,ppm:0.95t(3H,CH3CH2,J＝ 7.3Hz),1.31-1.44m(2H,CH3CH2),1.57-1.68m(2H,CH2C2H5)；2.08s,2.11s,and 2.12s(3H each,COCH3)；3.579～3.540(m，384H),3.90t(2H,NCH2,J＝7.5Hz), 4.16d.d(1H,OCH2,J＝11.5,5.1Hz),4.35-4.37d.d.d(1H,4-H,J＝5.8,5.2, 3.7Hz),4.39d.d(1H,OCH2),5.43d.d(1H,3-H,J＝5.8,5.6Hz),5.64d.d(1H, 2-H,J＝5.6,3.4Hz),6.31d.d(1H,1-H,J＝3.4Hz),7.46s(1H,6′-H).
实施例3：
4arm-PEG240-尿苷三乙酸酯-II的制备
将12mmol尿苷三乙酸酯溶于50ml吡啶中，加入12mmol的N-甲基吗啉，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的4arm-PEG240-NH2，反应在60℃进行20小时。TLC跟踪检测尿苷三乙酸酯反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到4arm-PEG240-尿苷三乙酸酯-II。收率：83.5％。核磁数据如下：1H NMR spectrum(CDCl3),δ,ppm:0.95t(3H,CH3CH2, J＝7.3Hz),1.31-1.44m(2H,CH3CH2),1.57-1.68m(2H,CH2C2H5)；2.08s,2.11 s,and 2.12s(3H each,COCH3)；3.579～3.540(m，384H),3.90t(2H,NCH2,J＝ 7.5Hz),4.16d.d(1H,OCH2,J＝11.5,5.1Hz),4.35-4.37d.d.d(1H,4-H,J＝5.8, 5.2,3.7Hz),4.39d.d(1H,OCH2),5.43d.d(1H,3-H,J＝5.8,5.6Hz),5.64d.d (1H,2-H,J＝5.6,3.4Hz),6.31d.d(1H,1-H,J＝3.4Hz),7.46s(1H,6′-H).
实施例4：
6arm-PEG24-尿苷三乙酸酯-II的制备
将14mmol尿苷三乙酸酯溶于50ml DMF中，加入14mmol的四甲基氢氧化铵，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的6arm-PEG24-NH2，反应在40℃进行16小时。TLC跟踪检测尿苷三乙酸酯反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到的6arm-PEG24-尿苷三乙酸酯-II。收率：84.2％。核磁数据如下：1H NMR spectrum(CDCl3),δ,ppm:0.95t(3H,CH3CH2, J＝7.3Hz),1.31-1.44m(2H,CH3CH2),1.57-1.68m(2H,CH2C2H5)；2.08s,2.11 s,and 2.12s(3Heach,COCH3)；3.579～3.540(m，384H),3.90t(2H,NCH2,J＝ 7.5Hz),4.16d.d(1H,OCH2,J＝11.5,5.1Hz),4.35-4.37d.d.d(1H,4-H,J＝5.8, 5.2,3.7Hz),4.39d.d(1H,OCH2),5.43d.d(1H,3-H,J＝5.8,5.6Hz),5.64d.d (1H,2-H,J＝5.6,3.4Hz),6.31d.d(1H,1-H,J＝3.4Hz),7.46s(1H,6′-H).
实施例5：
6arm-PEG120-尿苷三乙酸酯-II的制备
将14mmol尿苷三乙酸酯溶于50ml甲苯中，加入14mmol的DMAP，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的6arm-PEG120-NH2，反应在60℃进行36小时。TLC跟踪检测尿苷三乙酸酯反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到6arm-PEG120-尿苷三乙酸酯-II。收率： 90.4％。核磁数据如下：1H NMR spectrum(CDCl3),δ,ppm:0.95t(3H,CH3CH2,J＝ 7.3Hz),1.31-1.44m(2H,CH3CH2),1.57-1.68m(2H,CH2C2H5)；2.08s,2.11s,and 2.12s(3H each,COCH3)；3.579～3.540(m，384H),3.90t(2H,NCH2,J＝7.5Hz), 4.16d.d(1H,OCH2,J＝11.5,5.1Hz),4.35-4.37d.d.d(1H,4-H,J＝5.8,5.2, 3.7Hz),4.39d.d(1H,OCH2),5.43d.d(1H,3-H,J＝5.8,5.6Hz),5.64d.d(1H, 2-H,J＝5.6,3.4Hz),6.31d.d(1H,1-H,J＝3.4Hz),7.46s(1H,6′-H).
实施例6：
6arm-PEG240-尿苷三乙酸酯-II的制备
将10mmol尿苷三乙酸酯溶于50ml吡啶中，加入N-甲基吗啉，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的6arm-PEG240-NH2，反应在30℃进行36小时。TLC跟踪检测尿苷三乙酸酯反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到6arm-PEG240-尿苷三乙酸酯-II。收率：84.6％。核磁数据如下：1H NMR spectrum(CDCl3),δ,ppm:0.95t(3H,CH3CH2,J＝7.3Hz), 1.31-1.44m(2H,CH3CH2),1.57-1.68m(2H,CH2C2H5)；2.08s,2.11s,and 2.12s (3H each,COCH3)；3.579～3.540(m，384H),3.90t(2H,NCH2,J＝7.5Hz),4.16 d.d(1H,OCH2,J＝11.5,5.1Hz),4.35-4.37d.d.d(1H,4-H,J＝5.8,5.2,3.7Hz), 4.39d.d(1H,OCH2),5.43d.d(1H,3-H,J＝5.8,5.6Hz),5.64d.d(1H,2-H,J ＝5.6,3.4Hz),6.31d.d(1H,1-H,J＝3.4Hz),7.46s(1H,6′-H).
实施例7：
8arm-PEG20-尿苷三乙酸酯-II的制备
将20mmol尿苷三乙酸酯溶于50ml DMF中，加入20mmol的四甲基氢氧化铵，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的8arm-PEG20-NH2，反应在55℃进行32小时。TLC跟踪检测尿苷三乙酸酯反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到8arm-PEG20-尿苷三乙酸酯-II。收率：91.8％。核磁数据如下：1H NMR spectrum(CDCl3),δ,ppm:0.95t(3H,CH3CH2, J＝7.3Hz),1.31-1.44m(2H,CH3CH2),1.57-1.68m(2H,CH2C2H5)；2.08s,2.11 s,and 2.12s(3Heach,COCH3)；3.579～3.540(m，384H),3.90t(2H,NCH2,J＝ 7.5Hz),4.16d.d(1H,OCH2,J＝11.5,5.1Hz),4.35-4.37d.d.d(1H,4-H,J＝5.8, 5.2,3.7Hz),4.39d.d(1H,OCH2),5.43d.d(1H,3-H,J＝5.8,5.6Hz),5.64d.d (1H,2-H,J＝5.6,3.4Hz),6.31d.d(1H,1-H,J＝3.4Hz),7.46s(1H,6′-H).
实施例8：
8arm-PEG120-尿苷三乙酸酯-II的制备
将22mmol尿苷三乙酸酯溶于50ml甲苯中，加入22mmol的DMAP，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的8arm-PEG120-NH2，反应在70℃进行24小时。TLC跟踪检测尿苷三乙酸酯反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到8arm-PEG120-尿苷三乙酸酯-II。收率： 80.2％。核磁数据如下：1H NMR spectrum(CDCl3),δ,ppm:0.95t(3H,CH3CH2,J＝ 7.3Hz),1.31-1.44m(2H,CH3CH2),1.57-1.68m(2H,CH2C2H5)；2.08s,2.11s,and 2.12s(3H each,COCH3)；3.579～3.540(m，384H),3.90t(2H,NCH2,J＝7.5Hz), 4.16d.d(1H,OCH2,J＝11.5,5.1Hz),4.35-4.37d.d.d(1H,4-H,J＝5.8,5.2, 3.7Hz),4.39d.d(1H,OCH2),5.43d.d(1H,3-H,J＝5.8,5.6Hz),5.64d.d(1H, 2-H,J＝5.6,3.4Hz),6.31d.d(1H,1-H,J＝3.4Hz),7.46s(1H,6′-H).
实施例9：
8arm-PEG240-尿苷三乙酸酯-II的制备
将24mmol尿苷三乙酸酯溶于50ml吡啶中，加入24mmol的N-甲基吗啉，25℃下搅拌2h。往反应中加入2mmol的8arm-PEG120-NH2，反应在50℃进行18小时。TLC跟踪检测尿苷三乙酸酯反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到8arm-PEG240-尿苷三乙酸酯-II。收率：88.8％。核磁数据如下：1H NMR spectrum(CDCl3),δ,ppm:0.95t(3H,CH3CH2, J＝7.3Hz),1.31-1.44m(2H,CH3CH2),1.57-1.68m(2H,CH2C2H5)；2.08s,2.11 s,and 2.12s(3H each,COCH3)；3.579～3.540(m，384H),3.90t(2H,NCH2,J＝ 7.5Hz),4.16d.d(1H,OCH2,J＝11.5,5.1Hz),4.35-4.37d.d.d(1H,4-H,J＝5.8, 5.2,3.7Hz),4.39d.d(1H,OCH2),5.43d.d(1H,3-H,J＝5.8,5.6Hz),5.64d.d (1H,2-H,J＝5.6,3.4Hz),6.31d.d(1H,1-H,J＝3.4Hz),7.46s(1H,6′-H).

Claims (7)

1.一种多臂PEG化尿苷三乙酸酯衍生物，其结构式为：
，
其中，n为分支数，n为1-3的整数，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。
2.根据权利要求1所述的一种多臂PEG化尿苷三乙酸酯衍生物，当n＝1时，其具有四臂结构，4Arm-PEGm-尿苷三乙酸酯(IV)结构式如下：
其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。
3.根据权利要求1所述的一种PEG化尿苷三乙酸酯衍生物，其特征在于当n＝2时，其具有六臂结构，6Arm-PEGm-尿苷三乙酸酯(IV)结构式如下：
其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。
4.根据权利要求1所述的一种PEG化尿苷三乙酸酯衍生物，其特征在于当n＝3时，其具有多臂结构，8Arm-PEGm-尿苷三乙酸酯(IV)结构式如下：
其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。
5.制备如权利要求1所述的一种多臂PEG化尿苷三乙酸酯衍生物的方法，其特征在于，其合成路线为：
其中，步骤中尿苷三乙酸酯在有机溶剂中，在有机碱催化作用下与多臂PEG(4or 6or8)-Arm-PEGm-OMs-I反应得到PEG化的尿苷三乙酸酯衍生物(4or 6or 8)-Arm-PEGm-尿苷三乙酸酯-II。
6.根据权利要求5所述的一种多臂PEG化尿苷三乙酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤用到的有机溶剂为是以DMF或者甲苯或者吡啶为溶剂的条件下于40-70℃的反应温度，12-36h的反应时间下进行的,所述有机碱为四甲基氢氧化铵或者DMAP或者N-甲基吗啉。
7.根据权利要求1-4任一项所述的一种多臂PEG化尿苷三乙酸酯衍生物，其特征在于，所述多臂PEG化尿苷三乙酸酯衍生物用于制备抗遗传性乳清酸尿症的应用。
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