CN108959846A - 一种计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种计算机辅助先导药物局部优化设计的解决方案，即亲和自由能分解算法；该算法将先导药物的亲和自由能分解为先导药物和靶标蛋白的若干结构组件的能量或熵的贡献，以及所述若干结构组件之间相互作用力的能量或熵的贡献；通过该亲和自由能分解算法，不同的影响先导药物亲和能力的因素优化方案可以直接一起对比评估，从而快速找出最佳的优化设计方案；该算法可通过计算机运行，模拟药物研制替代试错实验过程，可有效降低先导药物的优化设计的成本和时间。

Description

一种计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法

技术领域

本发明属于生物医药领域，尤其涉及药物设计领域，可用于分析优化设计先导药物。

背景技术

先导药物的优化目前只能采用试错法，通过反复的化学合成和测试来进行。单纯使用这种试错法来优化先导药物需要做大量的化学合成和测试工作，在时间和金钱上的投入是非常大的。按照这种传统的对先导药物的筛选模式，要获得一个成为新药的先导药物，平均需投入2.6亿美元。而自由能计算在生物分子模拟中有着重要的应用，可以用于指导先导药物优化过程中化合物与靶标蛋白的识别与结合。

发明内容

本发明为了克服现有技术存在的缺陷与不足，公开了一种计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法，通过计算机运行该算法，模拟药物研制替代试错实验过程，可有效降低先导药物的优化设计的成本和时间。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法，所述算法将先导药物的亲和自由能分解为先导药物和靶标蛋白的若干结构组件的能量或熵的贡献，以及所述若干结构组件之间相互作用力的能量或熵的贡献。

该计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法具体包括以下步骤：

(1)利用通式(I)计算先导药物、靶标蛋白、先导药物和靶标蛋白的结合物之间的亲和自由能；

ΔG^o＝Δ<U>+Δ<W>-TΔS^o (I)

其中，通式(I)中的角括号表示玻尔兹曼平均；等式左边ΔG^o表示亲和自由能；等式右边，Δ<U>表示亲和作用时平均分子势能变化、Δ<W>表示平均溶剂化能的变化、TΔS^o构型熵的变化，构型熵即为与先导药物和蛋白靶标的运动相关的熵；

(2)利用通式(II)将步骤(1)中的所述平均分子势能分解为三个部分；

ΔU＝ΔU_P+ΔU_L+ΔU_PL (II)

其中，通式(II)中的下标P、L、PL分别代表自由态蛋白靶标、自由态先导药物以及蛋白靶标和先导药物的结合态；平均溶剂化能和构型熵的变化有相似的分解过程；

(3)将通式(II)中的各项平均分子势能在基于原子或基团的情况下进一步分解键价分子势能或非键价分子势能；

以非键价分子势能中的LJ范德华力为例：

若分解基于原子，原子i的LJ范德华力的分解得到通式(III)；

通式(III)中，原子i亲和作用时的LJ范德华力表示为原子i与体系内所有其他原子(j)之间在结合态(Bound)与自由态(Free)的作用力差值；

若分解基于基团，基团g的LJ范德华力的分解得到通式(IV)；

通式(IV)中，第一项求和表示在基团g中的所有成对原子(i，j)之间在结合态(Bound)与自由态(Free)的作用力差值的总和；第二项求和表示在基团g中的原子i与不在基团g中的原子j之间在结合态(Bound)与自由态(Free)的作用力差值的总和；因此，第一项求和可捕捉到基团内的变化，第二项求和可捕捉到基团之间的变化；

(4)利用步骤(1)(2)(3)中的亲和自由能分解算法可计算出先导药物上结构组件与靶标蛋白之间的自由能，通过在数据库中查找可替代基团；计算可替代基团与靶标蛋白之间的自由能，从数据库中快速筛选出最佳的替代基团，优化得到新的先导药物。

通式(I)中，亲和作用时平均分子势能的变化是根据CN201710652094中公开的快速准确计算蛋白酶与药物分子之间亲和自由能的算法来计算得出；平均溶剂化能的变化通过对表面可接触面积(Solvent Accessible Surface Area，SASA)以及PB溶剂化模型估计得出；构型熵的变化通过全原子的简正波分析法(Normal Mode Analysis，NMA)得出。

平均溶剂化能的分解计算也是基于原子或者基于基团的情况下得到的，在基于原子的情况下，假设体系内只有原子i带有电荷，所有其他原子均为0电荷，这样就得到原子i对于任意一个原子j的溶剂化电势则原子i的溶剂化能如通式(V)：

该算法的步骤(3)中，键价分子势能包括键长、键角或二面角；非键价分子势能包括LJ范德华力或库伦静电力等；它们计算的方法与举例说明的LJ范德华力的计算方法相似，均可以在基于原子或者基于基团的情况下进行分解计算。

基于本发明的技术方案，根据实际情况可以将靶标蛋白和先导药物的亲和自由能分解成用户定义的靶标蛋白和先导药物的各个组件的自由能的贡献，并且每个组件的自由能的贡献可分成自身部分和与其他组件相互作用的部分，计算这些贡献在自由态和结合态的数值，可得出先导药物和蛋白靶标结合时各组件贡献的变化。

本发明可以将亲和自由能分解成先导药物分子结构的组成部分(例如，基本骨架和各个官能团)的贡献，以及靶标蛋白分子结构的组成部分(例如，不同氨基酸剩基的侧链)的贡献；也可以将亲和自由能分解成各种能量(例如，范德华力、库仑力和氢键等)；本发明的亲和自由能分解算法的误差可控制在1％以内，取得分析结果该领域研究人员一目了然，对优化设计高效的先导药物有极大的帮助，不仅减少大量进行实验的人力物力，而且可有效降低先导药物的研发成本。

附图说明

图1为亲和自由能分解算法分解示意图

图2为需优化先导药物

图3为需优化先导药物的备选改进方案

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明进行进一步说明。

实施例1

如图1所示，代表先导药物分子的矩形被分解成基本骨架(Scaffold)和R基团(R)，蛋白分子(Prot)为一个整体。在这个类似矩阵的图形中，整个亲和自由能被分结成如下部分：R基团、基本骨架、蛋白分子、配体和蛋白分子的作用(Lig-Prot)和R基团和配体骨架的作用(R-Scaff)；其中，所有来自组件自身的贡献都在矩阵的对角线上，对角线以外的是组件之间的相互作用，整个矩阵具有对称性。

实施例2

如图2所示，以该需优化的先导药物为例运行本发明的亲和自由能分解算法，算法可设计出对某蛋白靶标有高度选择性(比同一蛋白家族的其他蛋白的亲和力强10倍以上)，并且保持该先导药物的药理性能的新型药物分子。

首先，将该先导药物分解成如图2所示的基本骨架和三个官能团的四个部分，利用本发明的算法分析它们对目标蛋白亲和力的贡献，即基于基团的亲和自由能分解算法计算出三个官能团R1、R2、R3对目标蛋白的亲和自由能；然后，通过官能团数据库对这三个官能团分别替换，尝试不同的官能团，并利用基于基团的亲和自由能分解算法计算出新的官能团对目标蛋白的亲和自由能，并依据它们的自由能进行排序选择最佳的官能团。

通过该方法得到了三个具有高度选择性的新化合物，如图3所示，最后一种化合物在进一步优选后进入了临床前实验。

以上所述仅表达了本发明的优选实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形、改进及替代，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (4)

1.一种计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法，其特征在于，所述算法将先导药物的亲和自由能分解为先导药物和靶标蛋白的若干结构组件的能量或熵的贡献，以及所述若干结构组件之间相互作用力的能量或熵的贡献。

2.一种计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法，其特征在于，所述算法具体包括以下步骤：

(1)利用通式(I)计算先导药物、靶标蛋白、先导药物和靶标蛋白的结合物之间的亲和自由能；

ΔG^o＝Δ<U>+Δ<W>-TΔS^o (I)

其中，通式(I)中的角括号表示玻尔兹曼平均；等式左边ΔG^o表示亲和自由能；等式右边，Δ<U>表示亲和作用时平均分子势能变化、Δ<W>表示平均溶剂化能的变化、TΔS^o构型熵的变化；

(2)利用通式(II)将步骤(1)中的所述平均分子势能分解为三个部分；

ΔU＝ΔU_P+ΔU_L+ΔU_PL (II)

其中，通式(II)中的下标P、L、PL分别代表自由态蛋白靶标、自由态先导药物以及蛋白靶标和先导药物的结合态；

(3)将通式(II)中的各项平均分子势能在基于原子或基团的情况下进一步分解键价分子势能或非键价分子势能；

若分解基于原子，原子i的LJ范德华力的分解得到通式(III)；

若分解基于基团，基团g的LJ范德华力的分解得到通式(IV)；

(4)利用步骤(1)(2)(3)中的亲和自由能分解算法可计算出先导药物上结构组件与靶标蛋白之间的自由能，通过在数据库中查找可替代基团；计算可替代基团与靶标蛋白之间的自由能，从数据库中快速筛选出最佳的替代基团，优化得到新的先导药物。

3.根据权利要求2所述的一种计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法，其特征在于，步骤(1)中的通式(I)的平均溶剂化能的变化通过对表面可接触面积估计以及PB溶剂化模型计算；构型熵的变化通过全原子的简正波分析法计算。

4.根据权利要求2所述的一种计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法，其特征在于，步骤(3)中的键价分子势能包括键长、键角或二面角；非键价分子势能包括LJ范德华力或库伦静电力。