CN108920903A - 基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法及系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法，包括：根据已知的MiRNA与疾病关联关系、MiRNA与LncRNA关联关系以及LncRNA与疾病关联关系的数据集构建基于三者关联关系的复杂网络；在复杂网络中找出LncRNA节点与疾病节点的共同邻居节点；基于朴素贝叶斯的概率模型计算有共同邻居节点的LncRNA节点与疾病节点相连的概率，得到LncRNA节点与疾病节点对的相似度值。本发明整合多个数据库的多个关联关系，从而在构建的复杂网络中给待预测的LncRNA节点与疾病节点建立了更多的连接，从而提高LncRNA与疾病关联关系的预测效果。

Description

基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法及系统

技术领域

本发明涉及生物信息学中的关联预测领域，尤其涉及基于朴素贝叶斯的LncRNA(Long Noncoding RNA，长链非编码RNA)与疾病的关联关系预测方法及系统。

背景技术

人类基因组中仅有1.5％左右是负责蛋白质编码的基因，这意味着超过98％的人类基因组不编码蛋白质序列。研究发现LncRNA在人类的生理变化以及各种复杂人类疾病(肺癌、结肠癌、阿尔茨海默氏症的疾病等)产生中扮演了重要的角色，例如基因组的印记、细胞分化变异、免疫应对、肿瘤发生等。特别地，基于生物学方面的各种关联数据集开发出合适的计算模型去预测LncRNA与疾病之间关联关系具有十分重要的理论价值和现实意义。近年来越来越多的计算模型被成功的应用于预测与疾病相关联LncRNA，能够有效地促进人们对复杂疾病基础层面的认识。

而在LncRNA与疾病关联关系的预测研究，大部分都依赖于已知的LncRNA与疾病的关联关系，且采用生物实验方法预测有许多瓶颈，如实验周期漫长，设备要求高、成本高等，这对研究者工作者想要在短时间内获得实验结果造成了障碍。因此本发明从多个数据集整理多个关联关系去预测LncRNA与疾病的关联关系，而MiRNA与疾病、基因与疾病的关联关系研究已经非常成熟，所以通过整合MiRNA(MicroRNA，微小核糖核酸)与疾病的关联关系、基因与疾病的关联关系对LncRNA与疾病的关联关系预测是十分必要的。

发明内容

本发明目的在于提供一种基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法及系统，以解决生物实验方法预测LncRNA与疾病关联关系实验周期漫长、设备要求高以及成本高的技术问题。

为实现上述目的，本发明提供了一种基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法，包括以下步骤：

S1：根据已知的MiRNA与疾病关联关系、MiRNA与LncRNA关联关系以及LncRNA与疾病关联关系的数据集构建基于三者关联关系的复杂网络；

S3：在复杂网络中找出LncRNA节点与疾病节点的共同邻居节点；

S4：基于朴素贝叶斯的概率模型计算有共同邻居节点的LncRNA节点与疾病节点相连的概率，得到LncRNA节点与疾病节点对的相似度值。

作为本发明的方法的进一步改进：

步骤S1包括以下步骤：

S101：从已知数据库中下载：MiRNA与疾病关联关系和MiRNA与LncRNA关联关系；

S102：筛选出MiRNA与疾病关联关系和MiRNA与LncRNA关联关系中的共有MiRNA集，提取出共有MiRNA与疾病关联关系和共有MiRNA与LncRNA关联关系；

S103：将共有MiRNA集、共有MiRNA与疾病关联关系和共有MiRNA与LncRNA关联关系三者固定的第一LncRNA与疾病关联关系，与已知数据库中的第二LncRNA与疾病关联关系进行筛选比对，筛选得到第三LncRNA与疾病关联关系；

S104：根据第三LncRNA-疾病关联关系、共有MiRNA与LncRNA关联关系、共有MiRNA与疾病关联关系将LncRNA节点、共有MiRNA节点和疾病节点在网络中连线，构建基于三者关联关系的复杂网络。

步骤S102和步骤S103中，进行筛选之前，先将来自不同数据库中的MiRNA的命名、LncRNA的命名以及疾病的命名进行统一。

步骤S101完成后，S102进行前，删除MiRNA与疾病关联关系以及MiRNA与LncRNA关联关系的数据集中的重复数据与错误数据。

步骤S4中的相似度值，采用如下公式进行计算：

其中，φ_m表示对于任意两个潜在的异类节点对，φ_m的值是一个实数且相等；分别表示共同邻居节点包括的两个异类节点V_l，V_d已知关联、无关联的个数；CN(V_l，V_d)＝{m₁，m₂，…，m_n}，是V_l、V_d的共同邻居节点集合。

相似度值的计算满足条件：共同邻居集合中的每个特征向量条件独立。

作为一个总的技术构思，本发明还提供了一种基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测系统，包括存储器、处理器以及存储在存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，处理器执行计算机程序时实现上述任一方法的步骤。

本发明具有以下有益效果：

本发明的基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法及系统，不基于已知的单一数据库的LncRNA与疾病关联关系，而是可整合多个数据库的多个关联关系，从而在构建的复杂网络中给待预测的LncRNA节点与疾病节点建立了更多的连接，从而提高LncRNA与疾病关联关系的预测效果。可为研究人员提供一定的参考信息，大大减少了实验的工作量。

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照附图，对本发明作进一步详细的说明。

附图说明

构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1是本发明基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法的流程示意图；

图2是本发明实施例2中的基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法的流程示意图；

图3是本发明实施例2中的假设其中某一对待预测的lncRNA-疾病节点对的每个共同邻居的局部子图。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

参见图1，本发明的基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法，包括以下步骤：

S1：根据已知的MiRNA与疾病关联关系、MiRNA与LncRNA关联关系以及LncRNA与疾病关联关系的数据集构建基于三者关联关系的复杂网络；

S3：在复杂网络中找出LncRNA节点与疾病节点的共同邻居节点；

S4：基于朴素贝叶斯的概率模型计算有共同邻居节点的LncRNA节点与疾病节点相连的概率，得到LncRNA节点与疾病节点对的相似度值。

以上步骤，不基于已知的单一数据库的LncRNA与疾病关联关系，而是可整合多个数据库的多个关联关系，从而在构建的复杂网络中给待预测的LncRNA节点与疾病节点建立了更多的连接，从而提高LncRNA与疾病关联关系的预测效果。可为研究人员提供一定的参考信息，大大减少了实验的工作量。

实施例1：

参见图1，本实施例的基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法，包括以下步骤：

S1：根据已知的MiRNA与疾病关联关系、MiRNA与LncRNA关联关系以及LncRNA与疾病关联关系的数据集构建基于三者关联关系的复杂网络。步骤S1包括以下步骤：

S101：从已知的多个数据库中下载：MiRNA与疾病关联关系和MiRNA与LncRNA关联关系；

删除MiRNA与疾病关联关系以及MiRNA与LncRNA关联关系的数据集中的重复数据与错误数据。

S102：先将来自不同数据库中的MiRNA的命名、LncRNA的命名以及疾病的命名进行统一。筛选出MiRNA与疾病关联关系和MiRNA与LncRNA关联关系中的共有MiRNA集，提取出共有MiRNA与疾病关联关系和共有MiRNA与LncRNA关联关系；

S103：将共有MiRNA集、共有MiRNA与疾病关联关系和共有MiRNA与LncRNA关联关系三者固定的第一LncRNA与疾病关联关系，与已知数据库中(将来自不同数据库中LncRNA的命名以及疾病的命名进行统一。)的第二LncRNA与疾病关联关系进行筛选比对，筛选得到第三LncRNA与疾病关联关系；

S104：根据第三LncRNA-疾病关联关系、共有MiRNA与LncRNA关联关系、共有MiRNA与疾病关联关系将LncRNA节点、共有MiRNA节点和疾病节点在网络中连线，构建基于三者关联关系的复杂网络。

S3：在复杂网络中找出LncRNA节点与疾病节点的共同邻居节点；

S4：基于朴素贝叶斯的概率模型计算有共同邻居节点的LncRNA节点与疾病节点相连的概率，得到LncRNA节点与疾病节点对的相似度值。相似度值采用如下公式进行计算：

其中，φ_m表示对于任意两个潜在的异类节点对，φ_m的值是一个实数且相等；分别表示共同邻居节点包括的两个异类节点V_l，V_d已知关联、无关联的个数；CN(V_l,V_d)＝{m₁，m₂，…，m_n}，是V_l、V_d的共同邻居节点集合。本实施例中，相似度值的计算满足条件：共同邻居集合中的每个特征向量条件独立。

实施例2：

图2是本实施例中的基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法的流程示意图，其中：(A)为分别从HMDD，starBase以及MNDR这三个数据库中收集整理MiRNA与疾病的关联关系，MiRNA与LncRNA的关联关系以及LncRNA与疾病的关联关系；(B)为通过整合MiRNA与疾病的关联关系，MiRNA与LncRNA的关联关系以及LncRNA与疾病的关联关系来构建一个复杂网络；(C)通过将网路以邻接矩阵的形式表示进而构建出待预测的网络；(D)基于不同邻居节点的贡献程度来计算最终的lncRNA-疾病节点对的相似性值。

本实施例的基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法，包括以下步骤：

(1)数据集的整理与筛选：

Step1：分别从HMDD和starBase V2.0数据库中下载MiRNA-疾病关联关系和MiRNA-LncRNA关联关系。HMDD全称是the Human microRNA Disease Database,人类MiRNA与疾病的关联数据库。HMDD为人类MiRNA和疾病的关联提供了实验支持的依据，MiRNA是一类重要的调控RNA，主要抑制基因在转录后的水平表达。starBase V2.0简称唯一。starBase V2.0用于泛癌分析和解码LncRNAs、MiRNAs、竞争性内源RNAs、RNA结合蛋白和来自大规模剪辑Seq数据的MRNA以及肿瘤样本。

Step2：删除这两个数据库中重复的与错误的数据；

Step3：筛选出这两个数据库中的共同的MiRNAs(即MiRNA集)，并统一这两个数据库中MiRNA的命名，提取出共有MiRNAs-疾病的关联关系和MiRNAs-LncRNA的关联关系。最终得到246个共有的MiRNAs以及9086个LncRNA-MiRNA关联关系和1089个MiRNA-疾病关联关系；

Step4：因为上述步骤已经固定了1089个LncRNA和378个疾病，为了得到这固定的LncRNA与疾病的已知关联关系，本实施例从MNDR v2.0这三个数据库中筛选这1089个LncRNAs和378个疾病中的LncRNA与疾病的关联关系，并统一LncRNA与疾病的命名。最终得到407个LncRNA-疾病的关联关系包括77个LncRNA和95个疾病。

(2)复杂网络G＝(L，D，M，E)的构建：

其中L＝{l₁，l₂，l₃，…，l_n}，D＝{d₁，d₂，d₃，…d_r}，M＝{m₁，m₂，m₃，…m_t}，L表示网络中LncRNAs节点的集合；D表示疾病节点的集合；M表示MiRNAs节点的集合。并且网络中包含三类连接，即LncRNA-疾病e_L-D、LncRNA-MiRNA e_L-M以及疾病-MiRNA e_M-D。此外分别表示(1)中所收集的LncRNA与疾病、疾病与MiRNA，MiRNA与疾病有一直关联关系，并在图中用连线表示。

(3)基于共同邻居的连接矩阵A^L-D＝{CN(V_l，V_d)}_n×m：

为了预测LncRNA和疾病的关联关系，只要找出从(2)中构建的复杂网络中LncRNA节点(V_l)与疾病节点(V_d)的邻居节点。V_l、V_d的邻居节点集合分别表示为CN(V_l)、CN(V_d)，因此V_l、V_d的共同邻居节点集合表示为CN(V_l，V_d)＝{m₁，m₂，…，m_n}，因为所构建的网络只连接异类节点对，因此其共同邻居节点只能是MiRNA(V_m)。图3是根据图2中(B)构建的网络，以节点对l₂-d₃为例，(A)表示为节点对的共同邻居节点；(B)表示和的局部子图(考虑对节点对的不同贡献程度)。

(4)基于朴素贝叶斯的LncRNA-疾病的关联预测模型：

LncRNA和疾病的关联关系预测主要通过所构建网络中的复杂信息，研究尚未直接相连的异类节点V_l与V_d之间能够产生连接的可能性，即研究网络中LncRNA与疾病的潜在关联关系。本实施例通过网络的拓扑属性考虑LncRNA与疾病的共同邻居节点的不同贡献程度，给定所构建的网络G＝(L，D，M，E)中未直接连接的异类节点对(V_l，V_d)，基于V_l，V_d有一系列共同邻居节点V_m，基于朴素贝叶斯的概率模型计算这两个节点能够相连的概率，即两个节点之间的关联程度S(V_l，V_d)。显然S(V_l，V_d)的计算值越高，这两个节点之间存在链接的可能性越大。

Step1：可把预测问题看成LncRNA与疾病的链接存在与不存在这两类问题，即C＝{0，1}，1、0分别表示链接存在和不存在；

Step2：基于每个邻居节点相互独立计算其先验概率。则先验概率：

p(C＝0)＝1-p(C＝1) (2)。

|M^c|表示网络中节点V_l与节点V_d已知的链接，即LncRNA^*和Disease^*关联数据集中已知的关联个数，而|M|＝|V_l|×|V_d|，|V_l|、|V_d|分别表示网络中V_l、V_d的个数。p(C＝1)是构建的网络中，LncRNA与疾病相关联的概率；p(C＝0)是LncRNA与疾病不相关的概率。

对于未连接的异类节点对(V_l，V_d)，并假设其共同邻居集合中的每个特征向量条件独立，然后根据朴素贝叶斯分类器理论，确定节点对V_l与V_d连接和不连接的后验概率可表示如下：

由于CN(V_l，V_d)＝{m₁，m₂，…，m_n}，是V_l、V_d的共同邻居节点集合，p(CN(V_l，V_d))表示是V_l、V_d的共同邻居节点的概率。因此直接计算p(CN(V_l，V_d))较复杂，此外对于给定的节点对，上面两个公式可以得到它们基于共同邻居节点可能连接的概率。但是无法与其他异类节点对可能连接的概率对比。

因此我们可以对公式(3)、(4)进行变形和结合，即可以将两个公式之间的比值作为异类节点对之间的似然值S(V_l，V_d)。一方面可以约去p(CN(V_l，V_d))，另一方面可以比较节点对之间存在的可能性。

其中，p(C＝1|m_i)表示共同邻居节点是的情况下，V_l-V_d节点对有关联的概率；

p(C＝0|m_i)表示共同邻居节点是的情况下，V_l-V_d节点对没有关联的概率；

p(m_i)表示是V_l、V_d的共同邻居节点的概率。

Step3：通过先验概率和选取合适的测量度(即通过将公式(3)、(4)之间的比率作为异类节点对之间的相似性测度)计算最终的LncRNA-疾病节点对的相似度值(似然值S(V_l，V_d))。

结合(6)、(7)，(5)式可以转化为：

对于任意两个潜在的异类节点对，的值是一个实数且相等，为了书写方便，下面用φ_m表示。而p(C＝1|m_i)表示共同邻居节点包括的两个异类节点能够连接的概率。

分别表示共同邻居节点包括的两个异类节点V_l，V_d已知关联、无关联的个数。对于节点与其相连的LncRNA与疾病的个数分别为N_l和N_d，显然

并且p(C＝0|m_i)＝1-p(C＝1|m_i)，此时(8)式可以转化为：

此外由于共同邻居节点包括的两个异类节点V_l，V_d已知关联的个数可能为0，那么最终计算的值就为0。这样会使得最终的预测效果大大降低。为了解决这个问题，引入Laplace校准(拉普拉斯校准)，这样如果训练样本集足够大时，并不会对结果产生影响，并且避免最终值趋向0。得到：

实施例3：

本发明的基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测系统，包括存储器、处理器以及存储在存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，处理器执行计算机程序时实现上述任一方法的步骤。

综上可知，本发明通过整合LncRN-MiRNA、疾病-MiRNA、LncRNA-疾病关联关系构建一个复杂网络，然后，考虑网络中LncRNA-疾病节点对的共同邻居(MiRNAs)节点对该节点对的关联关系的不同贡献程度，最后，基于朴素贝叶斯的概率模型，把该预测方法看成LncRNA节点与疾病节点的每个邻居节点对它们产生连接的概率。一方面朴素贝叶斯分类器是一个很简单的分类器，其计算复杂低，另一方面本发明并不完全基于已知的LncRNA与疾病的关联关系，本发明用到了已知的407个LncRNA-疾病的关联关系，但是待预测的LncRNA-疾病节点对远远不止这407个已知关联关系中的LncRNA和疾病，而是整个网络中的1089个LncRNAs和378个疾病的关联关系。并且本发明整合多个数据库的多个关联关系，从而在构建的复杂网络中给待预测的LncRNA与疾病的节点建立了更多的连接，从而提高LncRNA与疾病关联关系的预测效果。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1：根据已知的MiRNA与疾病关联关系、MiRNA与LncRNA关联关系以及LncRNA与疾病关联关系的数据集构建基于三者关联关系的复杂网络；

S3：在所述复杂网络中找出LncRNA节点与疾病节点的共同邻居节点；

S4：基于朴素贝叶斯的概率模型计算有共同邻居节点的LncRNA节点与疾病节点相连的概率，得到LncRNA节点与疾病节点对的相似度值。

2.根据权利要求1所述的基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法，其特征在于，所述步骤S1包括以下步骤：

S101：从已知数据库中下载：MiRNA与疾病关联关系和MiRNA与LncRNA关联关系；

S102：筛选出所述MiRNA与疾病关联关系和MiRNA与LncRNA关联关系中的共有MiRNA集，提取出共有MiRNA与疾病关联关系和共有MiRNA与LncRNA关联关系；

S103：将所述共有MiRNA集、共有MiRNA与疾病关联关系和共有MiRNA与LncRNA关联关系三者固定的第一LncRNA与疾病关联关系，与已知数据库中的第二LncRNA与疾病关联关系进行筛选比对，筛选得到第三LncRNA与疾病关联关系；

S104：根据所述第三LncRNA-疾病关联关系、共有MiRNA与LncRNA关联关系、共有MiRNA与疾病关联关系将LncRNA节点、共有MiRNA节点和疾病节点在网络中连线，构建基于三者关联关系的复杂网络。

3.根据权利要求2所述的基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法，其特征在于，所述步骤S102和步骤S103中，进行筛选之前，先将来自不同数据库中的MiRNA的命名、LncRNA的命名以及疾病的命名进行统一。

4.根据权利要求3所述的基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法，其特征在于，所述步骤S101完成后，S102进行前，删除所述MiRNA与疾病关联关系以及MiRNA与LncRNA关联关系的数据集中的重复数据与错误数据。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法，其特征在于，所述步骤S4中的相似度值，采用如下公式进行计算：

其中，φ_m表示对于任意两个潜在的异类节点对，φ_m的值是一个实数且相等；分别表示共同邻居节点包括的两个异类节点V_l，V_d已知关联、无关联的个数；CN(V_l，V_d)＝{m₁，m₂，…，m_n}，是V_l、V_d的共同邻居节点集合。

6.根据权利要求5所述的基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测方法，其特征在于，所述相似度值的计算满足条件：共同邻居集合中的每个特征向量条件独立。

7.一种基于朴素贝叶斯的LncRNA与疾病的关联关系预测系统，包括存储器、处理器以及存储在存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，其特征在于，所述处理器执行所述计算机程序时实现上述权利要求1至4任一所述方法的步骤。