CN108883227A - 使用过去的预测的用于人工胰腺的预测控制模型 - Google Patents

使用过去的预测的用于人工胰腺的预测控制模型 Download PDF

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Abstract

本文提供使用至少一个处理器适应性调谐基于区域的模型预测控制(MPC)控制器的方法和装置，其包括基于预测模型确定残差，将确定出的残差存储在存储器中，通过使用所存储的残差量化预测模型的不确定性来计算信任指数，以及基于信任指数的计算值实时调谐MPC控制器。

Description

使用过去的预测的用于人工胰腺的预测控制模型
背景
技术领域
本公开通常涉及用于人工胰腺的葡萄糖浓度的模型预测。更具体地，本公开的方面涉及针对适应性模型预测控制器的方法和装置以提高模型预测的准确性。
相关技术的描述
患有1型糖尿病的人的胰岛素分泌胰腺β-细胞的破坏导致血液中的葡萄糖浓度升高至不健康的危险水平长期的高血糖浓度对患者是有害的，这使得外源性胰岛素递送成为必需。然而，过量的胰岛素递送也是危险的，因为过低的葡萄糖浓度(低血糖)可能很快导致昏迷甚至死亡。历史上最常见的治疗是每日多次注射(MDI)胰岛素以调整不断升高的葡萄糖浓度。尽管MDI仍然是应用最多的治疗，但在过去几十年中持续皮下胰岛素输注(CSII)泵和持续葡萄糖监测仪(CGM)的引入已经推动了多种新的更有效的基于胰岛素的治疗的应用。
人工胰腺是旨在基于葡萄糖波动，通过连续调节胰岛素递送而自动递送胰岛素(关闭环)的装置。近年来，已经取得了巨大进步，一些研究团队在受控环境中以及最近在走动的环境中甚至是自由生活/在家的情况下完成闭环实验。
任何人工胰腺的核心均是控制算法，其计算适当的胰岛素剂量以始终将葡萄糖浓度维持在安全健康的水平。人工胰腺中使用的最常见的控制器是基于以下的算法：模型预测控制(MPC)、比例-积分-微分(PID)方法和模糊逻辑设计。
MPC控制器使用预测模型来估计输出变量的轨迹。然而，通过数学模型进行的葡萄糖预测仍然非常不准确，并且对于基于数据的模型或基于生理学的模型而言模型个性化是不令人满意的，导致个体患者的模型预测存在很大的不确定性。已经公布了通过使用区间识别来界定不确定性的关于量化不确定性的几项最新研究，显示了非常有希望的结果。
MPC的性能取决于为控制器实现的预测模型的准确性。必须在葡萄糖调节过程中测量和计算预测误差。因此，需要针对患者的临床信息个性化的MPC算法和具有被限定为葡萄糖区域的参照的MPC，其被设计为递送最佳胰岛素剂量，所述最佳胰岛素剂量在有限时间范围内将葡萄糖预测带入健康范围。
概述
根据示例性实施方案的一个方面，使用至少一个处理器适应性调谐基于区域的模型预测控制(MPC)控制器的方法包括：基于预测模型，使用所述至少一个处理器中的至少一个确定残差；将确定出的残差存储在存储器中；通过使用所存储的残差量化所述预测模型的不确定性，使用所述至少一个处理器中的至少一个来计算信任指数；以及基于所述信任指数的计算值，使用所述至少一个处理器中的至少一个实时调谐所述MPC控制器。
根据另一示例性实施方案，所述确定还包括使用以下公式确定在时间t处以及之前k步预测的残差：
其中yk|t-k代表在时间t处通过模型已在过去预测的k个样本的预测的葡萄糖，Np代表预测范围，以及CGMt代表当前葡萄糖值。
根据另一示例性实施方案，所述存储还包括在最新的Nf残差池中存储Np残差中的每一个，得到矩阵Np×Nf。
根据另一示例性实施方案，该方法还包括使用遗忘函数，使用所述至少一个处理器中的至少一个惩罚确定出的残差，其中使用以下公式确定所述遗忘函数：
其中t代表当前时间，代表逐渐更远的残差，以及代表所惩罚的残差。
根据另一示例性实施方案，对于每个时间戳t，对每个残差的惩罚不同。
根据另一示例性实施方案，所述调谐还包括当确定出的残差具有高值时，保守地调谐所述MPC。
根据另一示例性实施方案，所述调谐还包括当所惩罚的残差具有高值时，保守地调谐所述MPC。
根据另一示例性实施方案，所述调谐还包括当确定出的残差具有低值时，积极地调谐所述MPC。
根据另一示例性实施方案，所述调谐还包括当所惩罚的残差具有低值时，积极地调谐所述MPC。
根据另一示例性实施方案，该方法还包括使用以下公式，基于所惩罚的残差，使用所述至少一个处理器中的至少一个来计算当前预测误差的置信区间的估计值：
其中Bk是之前k步预测误差的置信区间的经验限定边界，以及百分位数代在时间表t处和之前k步预测的所惩罚的残差的第x个百分位函数。
根据另一示例性实施方案，计算所述置信区间的估计值包括使用以下公式计算经验限定的上边界和经验限定的下边界
根据另一示例性实施方案，所述计算信任指数包括使用以下公式，基于计算出的经验限定的上边界和计算出的经验限定的下边界来计算所述信任指数：
其中dH(x，[a，b])代表点x至区间[a，b]的豪斯多夫距离(Hausdorff distance)，以及yt代表当前CGM样本的模型预测值。
根据示例性实施方案的另一方面，使用包括至少一个处理器的人工胰腺递送胰岛素的方法包括：基于预测模型，使用所述至少一个处理器中的至少一个确定残差；将确定出的残差存储在存储器中；通过使用所存储的残差量化所述预测模型的不确定性，使用所述至少一个处理器中的至少一个来计算信任指数；基于所述信任指数的计算值，使用所述至少一个处理器中的至少一个实时调谐模型预测控制(MPC)控制器；以及基于所调谐的MPC控制器，使用所述至少一个处理器中的至少一个来控制胰岛素的递送。
根据示例性实施方案的另一方面，用于胰岛素递送的人工胰腺设备包括：至少一个非易失性存储器，可操作为存储程序代码；模型预测控制(MPC)控制器，其包括至少一个处理器，所述处理器可操作为读取所述程序代码并按照所述程序代码所指示地进行操作，所述程序代码使得所述至少一个处理器：基于预测模型确定残差；将确定出的残差存储在所述至少一个非易失性存储器中；通过使用所存储的残差量化所述预测模型的不确定性来计算信任指数；基于所述信任指数的计算值实时调谐所述MPC控制器；以及基于所调谐的MPC控制器递送胰岛素。
附图简要描述
图1描绘了根据示例性实施方案，应用于残差的对数遗忘函数。
图2描绘了根据适应性MPC控制器，当前测量的置信度与当前调谐的积极性之间的关系。
图3描绘了根据示例性实施方案，描述基于葡萄糖情境和信任指数值的控制器行为的表格。
图4描绘了根据示例性实施方案，使用MPC控制器的积极调谐对来自UVA/Padova新陈代谢模拟器的10名计算机模拟对象进行的控制可变性网格分析。
图5描绘了根据示例性实施方案，使用MPC控制器的保守调谐对来自UVA/Padova新陈代谢模拟器的10名计算机模拟对象进行的控制可变性网格分析。
图6描绘了根据示例性实施方案，使用MPC控制器的适应性调谐对来自UVA/Padova新陈代谢模拟器的10名计算机模拟对象进行的控制可变性网格分析。
图7描绘了根据示例性实施方案，提供积极地、保守地和适应性调谐的MPC控制器的性能比较度量的表格。
图8描述绘了根据示例性实施方案，提供MPC控制器的积极静态调谐(以蓝色-实线绘制)和适应性调谐(以黄色-虚线绘制)之间的中值葡萄糖浓度和四分位距(顶部图)以及平均胰岛素泵施用(底部图)进行比较的图，模拟方案包括使用葡萄糖速率增加检测器(GRID)进餐检测算法(meal detection algorithm)补偿的三次未通知的进餐。
图9描绘了根据示例性实施方案，提供MPC控制器的保守静态调谐(以蓝色-实线绘制)和适应性调谐(以黄色-虚线绘制)之间的中值葡萄糖浓度和四分位距(顶部图)以及平均胰岛素泵施用(底部图)进行比较的图，模拟方案包括使用葡萄糖速率增加检测器(GRID)进餐检测算法补偿的三次未通知的进餐。
图10描绘了根据示例性实施方案，假如并入了MPC控制器的设备的框图。
图11描绘了根据示例性实施方案，描述适应性调谐MPC控制器的过程的流程图。
图12描绘了参数(顶部图)和(底部图)的适应性方案。
图13描绘了根据示例性实施方案，默认调谐、积极调谐、保守调谐和适应性调谐的zMPC控制器的控制性能度量的平均值和标准偏差。
本公开容许进行各种修改和替代形式，并且一些代表性的实施方案已经通过附图中的实例被显示且将在本文进行详细描述。然而，应当理解，本发明的方面不限于附图中所示的特定形式。而是，本公开将涵盖落入由所附权利要求限定的本公开的精神和范围内的所有修改、等同物和替代选择。
附图详细描述
下面将参考附图更详细地描述实施方案。提供以下详细描述以帮助读者获得对本文描述的方法、设备和/或系统及其等效修改的全面理解。因此，本文描述的方法、设备和/或系统的各种变化、修改和等同物对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。此外，为了更加清楚和简明，可以省略对公知功能和结构的描述。
说明书中使用的术语仅旨在描述实施方案，并且将决不是限制性的。除非另有明确使用，否则单数形式表达包括复数形式的含义。在本说明书中，诸如“包含”或“包括”的表达旨在指定特征、数目、步骤、操作、元素、部分或者它们的组合，并且将不应被解释为排除一种或多种其他特征、数目、步骤、操作、元素、部分或者它们的组合的任何存在或可能性。
本领域技术人员将会理解，本文所述的公开内容可适用于任何类型的专用或通用计算机，包括独立计算机或其部分。
本公开描述了通过严格分析预测残差来量化模型预测的准确性，以及计算“信任指数”，以用作闭环算法中的调谐工具。将来自预测残差的信息整合进控制算法中用于获得新一代适应性控制算法。在根据示例性实施方案，通过持续血糖监测仪(CGM)确定的葡萄糖曲线中具有良好置信度的情况下，这些算法积极地发挥作用以消除高血糖和低血糖，并且在较差CGM质量的情况下这些算法保守地发挥作用，转而提供更安全且更有效的葡萄糖控制。
上述结果可以通过经由解决最优化问题来计算最佳胰岛素剂量而实现，其中通过惩罚参考区域外的相对输入偏差和葡萄糖预测使标量指数最小化。控制器的调谐参数是输入变量(胰岛素)的惩罚。如以下将更详细描述地，可以不同地惩罚正相对输入和负相对输入。
使用Matlab R2013b(Mathworks，Natick，MA)作为平台，实现了计算机模拟和以下各图中分析的结果。然而，可将其他此类程序用于相同的模拟和分析。其中使用非参数随机置换方法(non-parametric random permutations methods)计算用于统计比较的p值。使用弗吉尼亚/帕多瓦大学(the Universities of Virginia/Padova)新陈代谢模拟器生成数据集，所述新陈代谢模拟器已被FDA接受代替动物试验。模拟器实施十个参数的组合，其代表与一般糖尿病患者群体相当的患者间的可变性。模拟器的关键部分是基于不同概率性分布的CGM噪声模型。对于软件的每次执行，CGM误差都是不同的，这在每次模拟中引入甚至更大的可变性，即使对于相同计算机模拟患者的模拟也是如此。通过随机数发生器为每次模拟引入的可变性阻碍了在不同处理下的10名计算机模拟患者的清晰比较。为了使这种影响最小化，将每个计算机模拟对象在每种情境下模拟十次以总计共100个数据集。通过这样做，由CGM误差模型引入的噪声经每个计算机模拟对象的不同模拟被平均，同时仍保持CGM模型在实验中引入的可变性。将上述情境用作示例性的实施方案以实现模拟并进行静态调谐的MPC控制和适应性调谐的MPC控制之间结果的比较。应当注意，本公开不限于以上示例性实施方案，并且可以使用不同的数据集、模拟器和方法以实现模拟和结果。
在附图中描绘的该示例性实施方案下，模拟由二十四小时的CGM数据组成，伴随着三次碳水化合物负荷增加的三次未通知的进餐(50g、75g和100g)。每次模拟之前进行两个小时开环监测作为预热期。在此期间，计算机模拟对象接受适当的基础胰岛素。为了使餐后葡萄糖偏移最小化，使用进餐检测算法(葡萄糖速率增加检测器，GRID)。当满足葡萄糖浓度和葡萄糖趋势的某些条件时，该算法触发警报，并施用胰岛素补偿剂量，相当于膳食弹丸策略(prandial bolus strategy)。基于患者胰岛素与碳水化合物的比例，补偿弹丸相当于75g碳水化合物(CHO)进餐校正。GRID还包含患者安全例程，其包括根据最近的胰岛素递送历史避免递送额外胰岛素的算法，以及在缺少CGM样本的情况下的安全联锁。
所选择的控制器，区域MPC控制器(zMPC)，最初由Grosman等人开发，使用恒定的葡萄糖参考带并向系统实施非常简单的胰岛素和进餐输入模型。后来通过使用由vanHeusden等人提出的控制导向预测策略改善预测模型，扩展了该控制方案。Gondhalekar等人向控制器和预测模型添加了另外的功能，对胰岛素递送实施高于或低于患者基础速率的不同惩罚权重。下面解释MPC问题的成本函数。下面提供的公式是基于以上参考文献中提供的常规控制器：
其中Np是预测范围，Nu是控制范围，以及zk是输出误差，其被理解为葡萄糖预测到葡萄糖安全区域的距离。uk是胰岛素输入，以及u基础是患者的基础胰岛素。
本公开描述了使用和参数来适应性调谐控制器。这两个参数均调节胰岛素递送，但是惩罚大于患者基础速率的胰岛素作用，而作用于被抑制低于基础速率时的胰岛素作用。增加值惩罚更高的胰岛素值，并倾向于使控制器更加保守，递送更少的胰岛素。增加值阻碍胰岛素衰减/暂停，倾向于给予更多胰岛素，使得控制器更加积极。
积极的控制器倾向于递送更多胰岛素。它将快速作用以对抗高血糖偏移，并且其将在低血糖存在的情况下缓慢暂停胰岛素输注。
另一方面，保守性控制器总体递送较少胰岛素。它快速关闭泵输注，以最大限度地减少低血糖，但它对高血糖偏移反应缓慢。
根据示例性的实施方案，选择两组不同的参数：1)非常积极的设计2)非常保守的设计这些将被用于比较静态调谐的MPC控制器与适应性调谐的MPC控制器之间的模拟结果。
应该注意的是，与之间的比例提供了控制器的不对称性的测量，但是该比例不足以表征控制器的积极性。和的大小分别相对于固定的输出误差的权重惩罚输入成本(如等式1所示)。
现在参考附图(其中在若干视图中，相同的参考编号指代相同的特征)，如图1中所示，根据示例性实施方案，将对数遗忘函数应用于残差。
本公开中描述的用于量化模型预测的信任的方法和装置使用由相同模型的预测残差提供的可用信息。将Np残差中的每一个存储在最新的Nf残差池中，产生矩阵Np×Nf。将在时间t处以及之前k步预测的残差定义为：
其中yk|t-k是在时间t处通过模型已在过去预测的k个样本的预测的葡萄糖。CGMt是当前的葡萄糖值。使用遗忘函数惩罚残差：
其中t代表当前时间，是逐渐更远的残差，以及是其模拟的所惩罚的残差。注意对于每个时间戳t，对每个残差的惩罚不同。较新的残差被认为在残差池中具有同等意义，并且当接近极限Nf＝60个样本时，较旧残差的相关性快速衰减。在图1中描绘了标准化的衰减函数。应当注意，所描绘的标准化的遗忘函数仅仅是示例性实施方案，并且如果需要测试其他算法，则可以根据设计者的选择改变极限和遗忘函数两者。
如图1中可见，根据示例性实施方案，通过绘制随时间的衰减来描绘残差衰减。
如果计算出的残差非常大，则认为预测差，并且当调谐是不严格(即保守的)时，认为控制器的调谐是最佳的。另一方面，如果残差低，则优选针对调谐控制器的更积极的方法。
所惩罚残差的每一行包含在当前时间t处的预测模型误差的概率性分布的经验样本以及之前预测的k个样本。根据示例性实施方案，可以由该样本的第五个百分位数和第九十五个百分位数计算当前预测误差的置信区间的良好估计值。以下公式提供了来自残差分布的区间定义：
其中和是之前k步预测误差的置信区间的经验限定的上边界和下边界，以及百分位数x(·)是第x个百分位函数。两个边界均被严格限定为正或负，以便平滑算法的初始化。注意两个边界均取决于在当前时间t处的残差池，因此必须将它们视为时变值。为简单起见，从现在开始放弃分类指数k，并且仅将残差池的第一行用于计算信任指数。类似地，在下文中仅认为之前一步的预测是相关的，然而本公开不限于此。
设计信任指数函数以获得标量值，其既包含先前模型预测的不确定性又包含新测量与该不确定性的相干性。可以如下计算信任指数：
其中dH(x，[a，b])代表点x至区间[a，b]的豪斯多夫距离，以及yt代表当前CGM样本的模型预测值。每当置信区间小时，信任指数低，并且每当边界扩大或者如果当前实验测量超出界限，则它增加。边界也不固定，并且最终每当有足够的测量超出界限就会扩大，永久增加信任指数(直至遗忘算法赶上)。通过设计限定在时具有非常高的置信度，并且最低可能的置信度对应于的信任指数值。
图2描绘了根据适应性MPC控制器，当前测量的置信度与当前调谐的积极性之间的关系。
如图2中所示，通过将图2中的信任指数与控制器的积极调谐相关联而将图2中的信任指数应用于提出的闭环方案中。
如图2中可见，高信任置信度等级对应于MPC控制器的积极调谐，而低信任置信度等级对应于MPC控制器的保守调谐。
在图3所描绘的表中解释了信任指数和控制器积极性之间的相关性的每种可能的情境。
图3描绘了根据示例性实施方案，描述基于葡萄糖情境和信任指数值的控制器行为的表格。
如图3中可见，在高信任指数下，控制器自由且积极地递送胰岛素以防止高血糖，并且如果偏移小，则控制器减少胰岛素递送并且可能递送基础胰岛素，预测的葡萄糖升高以防止低血糖。。另一方面，在低信任指数下，控制器避免积极作用，但仍然递送胰岛素以防止高血糖，以及即使模型预测指示升高的血糖水平，控制器关闭泵并且可能不递送胰岛素以防止低血糖。
根据示例性实施方案，对于Tt≤5mg/dL(对预测的高度信任)，选择积极调谐，即Rˇ＝500。另一方面，当指数超过上限Tt≥30mg/dL时，使用保守调谐：Rˇ＝10。在这些阈值之间的任意处，对于每个时间戳t，和Rˇ均是Tt的线性函数，即控制器增益随Tt的更新实时更新。调谐参数对于Tt的这种依赖性最终使得它们依赖于时间，这种依赖性将积极调谐限定为适应性的。下面参考图12更详细地讨论根据示例性实施方案的两个参数的适应性的图示。
同时参考图4、图5和图6，将对使用积极调谐的MPC控制器、保守调谐的MPC控制器和适应性调谐的MPC控制器的结果进行比较。
如上所讨论的，根据示例性实施方案，对于的信任指数值，选择积极调谐用于非对称性MPC控制器，即另一方面，当指数超过上限时，使用保守调谐，即对于每个时间戳t，用Tt对两个控制器参数之间的任意处进行线性调谐。
使用UVA/Padova模拟器进行的模拟旨在将MPC控制器的调谐参数的动态调制(适应性调谐)与上述两个静态MPC调谐状态(“积极的”和“保守的”)进行比较。
图4描绘了根据示例性实施方案，使用MPC控制器的积极调谐对来自UVA/Padova新陈代谢模拟器的10名计算机模拟对象进行的控制可变性网格分析。
图4中显示了“积极的”控制器方案的控制可变性网格分析图表，其中报告了12/100的模拟的高血糖和低血糖事件(E区域)，而平均值和椭圆完全落入B区，这被认为是安全的。
图5描绘了根据示例性实施方案，使用MPC控制器的保守调谐对来自UVA/Padova新陈代谢模拟器的10名计算机模拟对象进行的控制可变性网格分析。
在图5中，显示了“保守的”控制器的控制可变性网格分析图表，其在E区域中没有显示一次模拟，而显示位于区域C中的8次模拟以及位于区域D中的8次模拟。如来自更保守的控制器所预期的，关于图4中所显示的情况，图心向左移位。
图6描绘了根据示例性实施方案，使用MPC控制器的适应性调谐对来自UVA/Padova新陈代谢模拟器的10名计算机模拟对象进行的控制可变性网格分析。
在图6中，显示了适应性方案的控制可变性网格分析图表。与保守的情况一样，没有模拟落入E区域，但是15/100的模拟落入D区域。图心向左移位略小于图5的情况。
将度量报告为计算机模拟群体的平均值加-减标准偏差。将“默认的”调谐、“积极的”调谐和“保守的”调谐的性能度量与提出的适应性算法进行统计学比较。在弹丸策略中，适应性控制器显示与“默认的”控制器非常相似的性能(在平均葡萄糖内和范围内的时间)。然而，适应性策略能够显著降低低血糖所花费的时间(0.01％对0.0％，p<.005)。当使用保守的控制器时也很少见低血糖，但是以较高的平均血糖为代价(137mg/dL对134mg/dL，p<.005)。
在GRID情境中，适应性算法显示比保守调谐显着更低的平均葡萄糖(149mg/dL对154mg/dL，p<.005)。此外，所提出的算法显示相对于积极的情况，低血糖显著降低(0.16％对1.04％，p<.005)，伴随着平均葡萄糖最小限度的增加以及葡萄糖安全范围内的良好时间。对于保守的情况和所提出的适应性算法，低血糖的时间没有差异。对于所提出的适应性算法，低血糖的时间显著低于默认控制器的低血糖的时间(0.16％对0.67％，p<.005)，但在这种情况下以较高的平均葡萄糖为代价。然而，对于所提出的算法，范围内的时间与默认调谐的范围内的时间没有显著差异。稍后参考图13进一步讨论上述示例性实施方案的性能度量。
为了完整比较，在图7的表中描绘了计算机模拟群体的整个群组的平均葡萄糖、目标范围内的时间、低血糖的时间和高血糖的时间。图7描绘了根据示例性实施方案，提供积极地、保守地以及适应性调谐的MPC控制器的性能比较度量的表格。将“积极的”和“保守的”调谐这两者的性能度量与适应性算法进行统计学比较。
如图7中可见，适应性算法显示比保守调谐显著更低的平均葡萄糖。此外，相对于积极的情况，适应性算法显示低血糖显著降低，伴随着平均葡萄糖最小限度的增加以及安全葡萄糖范围内的良好时间。对于保守的情况和适应性算法，低血糖的时间没有差异。对于适应性控制器，高血糖的时间并不比保守情况的高血糖的时间更好，并且积极的控制器相对于其它两种情况具有显著改善。
图4中积极调谐的控制可变性网格分析图表显示与保守的控制器和适应性控制器的性能(图5和6)的迥然不同的性能，伴随着多种轻微和严重的低血糖情况。然而，通过比较保守的控制器和适应性控制器，可以提取很少的信息。两个图都非常相似，其中图心和偏差椭圆位于非常相似的位置。但是，当观察图7时，控制器参数的适应性调谐显示更好的性能，将平均葡萄糖从153.7mg/dL明显地降低至149.3mg/dL，同时将范围(70-180mg/dL)内的时间从71.9％增加至74.7％。数值结果还显示，对于0.02％的保守调谐和0.06％的适应性调谐，低血糖(BG<70mg/dL)所花费的时间之间没有显著差异。控制可变性网格分析图表通常可以提供非常有用的信息，用于发现严重的低血糖情况和大的葡萄糖偏移。在葡萄糖可以达到非常高水平的餐后期间尤其如此。然而，信息控制可变性网格分析图表提供的信息可能不足以评估长期控制器的性能。
如图7中所示，适应性调谐的结果是非常有希望的，其改善了现有保守控制器的性能而未增加患者发生低血糖的风险。范围内的时间仍然不如积极控制器的范围内的时间那么好，但是在低血糖风险方面，认为积极的情境比适应性的情况对患者更加危险。在该控制器中实施的信任指数的示例性实施方案允许用户通过有效利用已经获得的信息实现更好控制，并且不会对患者的健康造成任何额外风险。
图8描绘了根据示例性实施方案，提供MPC控制器的积极静态调谐(以蓝色-实线绘制)与适应性调谐(以黄色-虚线绘制)之间的中值葡萄糖浓度和四分位距(顶部图)以及平均胰岛素泵施用(底部图)进行比较的图，模拟方案包括使用葡萄糖速率增加检测器(GRID)进餐检测算法补偿的三次未通知的进餐。
在图8中，绘制的适应性情境和积极控制器的葡萄糖浓度和胰岛素输注与四分位距重叠。进餐后的胰岛素弹丸递送明显用于三次未通知的进餐，由于该算法需要一些时间来检测每次进餐，其在摄食后不久显示非常明显的峰。
图9描绘了根据示例性实施方案，提供MPC控制器的保守静态调谐(以蓝色-实线绘制)与适应性调谐(以黄色-虚线绘制)之间的中值葡萄糖浓度和四分位距(顶部图)以及平均胰岛素泵施用(底部图)进行比较的图，模拟方案包括使用葡萄糖速率增加检测器(GRID)进餐检测算法补偿的三次未通知的进餐。
在图9中，在保守控制器和适应性控制器之间的比较方面完成与图8相同的绘制。同样，进餐后的胰岛素弹丸递送明显用于三次未通知的进餐，由于该算法需要一些时间来检测每次进餐，其在摄食后不久显示非常明显的峰。
图8顶部图中所示的中值血糖时间系列在模拟第一次进餐之后的餐后期间显示很少差异或没有差异，这是三次中最小的(50g CHO)。当观察图9时，可以提取相同的结论。来自此类小餐的葡萄糖偏移可以由独立于调谐的控制器来对抗。在另外两次进餐中，可以观察到中值葡萄糖的明显差异，即积极的葡萄糖低于所提出的适应性调谐，并且低于保守的情况。这显示在存在严重的高血糖事件时，允许适应性控制器递送比保守控制器更多的胰岛素。基于所述示例性实施方案，同样清楚的是，适应性控制器在最安全的时间(即当模型预测准确时)递送该胰岛素，减少餐后低血糖事件的发生。
对于所提出的算法情境或静态调谐情境，图8和9底部图所示的平均胰岛素递送未显示振荡行为。适应性调谐控制器中的平均餐后胰岛素递送低于积极的静态情况中的平均餐后胰岛素递送，这解释了图7中所示的较低低血糖发生率。至于保守情况对适应性情况，在模拟的任何时间递送的胰岛素的平均值似乎没有差异。
根据所述示例性实施方案，所有进餐均未向控制器宣告，但是实施单独基于CGM测量的进餐检测算法。在每次进检测时采取的行为被显示为图8和图9底部图中的大胰岛素峰。当进餐未被通知时，使用进餐检测算法影响控制器的性能，因为它在以上呈现的模拟结果中被重现。
图10描绘了根据示例性实施方案，假如并入了MPC控制器的设备的框图。
如图10中可见，人工胰腺设备10000的示例性实施方案可以并入存储器/储存器10001和MPC控制器10002。MPC控制器还可以并入处理器10003。尽管图10中描绘了单一的处理器，但是根据其它示例性实施方案，本公开不限于此，并且MPC控制器可以并入多个处理器。
图11描绘了根据示例性实施方案，描述适应性调谐MPC控制器的过程的流程图。
该过程开始于步骤1101，其中对葡萄糖浓度进行模型预测。基于模型预测，在步骤1102中确定残差。根据示例性实施方案，可以使用上述第4个公式确定残差。
此外，在步骤1103中，将遗忘函数用于在步骤1103中惩罚残差。根据示例性实施方案，可以使用上述第5个公式计算所惩罚的残差。在步骤1104中，计算所惩罚的残差中置信度估计的上边界和下边界。根据示例性实施方案，可以将第6个公式和第7个公式用于此类计算。
然后在步骤1105中，将计算出的上边界和下边界用于计算信任指数。根据示例性实施方案，可以使用上述第8个公式和第9个公式来计算信任指数。
在步骤1106，将计算出的信任指数用于适应性调谐MPC控制器。
上面已经描述了用于适应性调谐基于区域的MPC控制器的新策略及其在患有1型糖尿病的人的虚拟群组中的应用。如使用图11的流程图进一步详述的，存储来自模型预测的重复残差，并在每一步量化模型预测的不确定性和各步骤葡萄糖样本的相干性来推导标量信任指数。然后基于信任指数的值，实时调谐MPC控制器。如图4-9所描绘的模拟比较可见，适应性策略得到比保守对应物更好的葡萄糖控制，同时一经应用适应性策略，观察到产生较少的低血糖发作并且未观察到异常的胰岛素递送特征。然后基于适应性调谐的MPC控制器控制胰岛素的递送。
图12描述了参数(顶部图)和(底部图)的适应性方案。
可以看出，对于接近100％的信任值(几近完美的预测)，参数采取积极配置另一方面，根据示例性实施方案，在低信任度下，将参数设定为保守模式
图13描绘了根据示例性实施方案，默认调谐、积极调谐、保守调谐和适应性调谐的zMPC控制器的控制性能度量的平均值和标准偏差。在图13中描绘了本公开中上述示例性实施方案的性能度量。
计算“p”值以显示所提出的(适应性的)控制器与其他3种控制器之间的显著性。如图13中可见，具有星号的值显示所提出的调谐与默认列之间的统计学显著性(p<.05)。
当比较来自图13的GRID策略和弹丸策略时，针对GRID策略每种控制器配置的结果，可以观察到更大的差异。这是膳食弹丸给药的直接结果，所述膳食弹丸给药限制了餐后期间控制器能够利用的胰岛素的量，这是控制器结构中实施的安全机制之一。对于弹丸策略，这产生比GRID策略的那些结果更一致的结果。至于GRID策略的结果，根据示例性实施方案，适应性控制器产生比默认控制器配置显著更大的平均葡萄糖(149mg/dL对147mg/dL)。
然而，根据示例性实施方案，该差异在临床上不相关，其中适应性控制的估计A1C(基于平均葡萄糖)为6.81％，默认控制器配置的估计A1C(基于平均葡萄糖)为6.74％。根据以下计算“A1C-平均葡萄糖”回归：A1C＝(平均葡萄糖+46.7)/28.7。根据示例性实施方案，当观察范围内的时间时，性能差异不显著(74.6％对75％p＝.12)时。此外，适应性方案能够显着减少低血糖花费的时间，从默认控制器配置的0.67％降至0.16％。适应性方案在低血糖花费的时间与保守控制器配置所实现的时间没有显著差异。与弹丸策略实验所观察到的结果类似，保守控制器产生的平均葡萄糖高于适应性控制的平均葡萄糖，同时也显示显著更少的范围内时间。根据示例性实施方案，积极控制器能够比任何其他配置更多地降低平均葡萄糖，其以高得多的低血糖频率(1％)为代价。
本公开不限于本文公开的精密结构和组成；从前面的描述中显而易见的任何以及所有修改、改变和变化均在如所附权利要求中所限定的本公开的精神和范围内。此外，本公开的概念明确包括前述元素和方面的任何以及所有组合和子组合。落入本发明概念内的设备的实施不一定实现以上概述的任何可能的益处：此类益处取决于具体的使用情况和具体实施，并且上述可能的益处仅是实例。
尽管以上已经描述了关于各实施方案的概念，但是应当注意，在未脱离由所附权利要求限定的技术构思和特征范围的情况下，熟悉该领域的人可以对所描述的特征进行多种排列和修改，以上仅呈现了其中的一些。
此外，虽然本说明书包含许多特征，但是这些特征不应被解释为限制本公开或所附权利要求的范围。也可以将在单独实施方案的背景中描述的某些特征组合实施。相反地，在单个实施方案的背景中描述的多个特征也可以在多个实施方案中单独或以任何合适的子组合被实施。
尽管附图以特定顺序描述了操作和/或显示了元件的特定布置，但是不应解释为此类特定顺序和/或布置是有限的，或者需要执行的所有操作和公开的所有元件以获得期望的结果。对于各实施方案，存在许多可以被配置为以本公开所述的方式转发数据单元的硬件和软件装置。因此，其他实施也在以下权利要求的范围内。

Claims (12)

1.使用至少一个处理器适应性调谐基于区域的模型预测控制(MPC)控制器的方法，所述方法包括：
基于预测模型，使用所述至少一个处理器中的至少一个确定残差；
将确定出的残差存储在存储器中；
通过使用所存储的残差量化所述预测模型的不确定性，使用所述至少一个处理器中的至少一个来计算信任指数；以及
基于所述信任指数的计算值，使用所述至少一个处理器中的至少一个实时调谐所述MPC控制器。
2.如权利要求1所述的方法，其中
所述确定还包括使用以下公式确定在时间t处以及之前k步预测的残差：
其中yk|t-k代表在时间t处通过模型已在过去预测的k个样本的预测的葡萄糖，Np代表预测范围，以及CGMt代表当前葡萄糖值。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述存储还包括在最新的Nf残差池中存储Np残差中的每一个，得到矩阵Np×Nf。
4.如权利要求3所述的方法，还包括：
使用遗忘函数，使用所述至少一个处理器中的至少一个惩罚确定出的残差，其中使用以下公式确定所述遗忘函数：
其中t代表当前时间，代表逐渐更远的残差，以及代表所惩罚的残差。
5.如权利要求4所述的方法，其中对于每个时间戳t，对每个残差的惩罚不同。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述调谐还包括当确定出的残差具有高值时，保守地调谐所述MPC。
或者
如权利要求4所述的方法，其中所述调谐还包括当所惩罚的残差具有高值时，保守地调谐所述MPC。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述调谐还包括当确定出的残差具有低值时，积极地调谐所述MPC。
或者
如权利要求4所述的方法，其中所述调谐还包括当所惩罚的残差具有低值时，积极地调谐所述MPC。
8.如权利要求4所述的方法，还包括：
使用以下公式，基于所惩罚的残差，使用所述至少一个处理器中的至少一个来计算当前预测误差的置信区间的估计值：
其中Bk是之前k步预测误差的置信区间的经验限定边界，以及百分位数代表在时间t处和之前k步预测的所惩罚的残差的第个百分位函数。
9.如权利要求8所述的方法，其中计算所述置信区间的估计值包括使用以下公式计算经验限定的上边界和经验限定的下边界
10.如权利要求9所述的方法，其中计算所述信任指数包括使用以下公式，基于计算出的经验限定的上边界和计算出的经验限定的下边界来计算所述信任指数：
其中dH(x，[a，b])代表点x至区间[a，b]的豪斯多夫距离，以及yt代表当前CGM样本的模型预测值。
11.使用包括至少一个处理器的人工胰腺递送胰岛素的方法，所述方法包括：
基于预测模型，使用所述至少一个处理器中的至少一个确定残差；
将确定出的残差存储在存储器中；
通过使用所存储的残差量化所述预测模型的不确定性，使用所述至少一个处理器中的至少一个来计算信任指数；
基于所述信任指数的计算值，使用所述至少一个处理器中的至少一个实时调谐模型预测控制(MPC)控制器；以及
基于所调谐的MPC控制器，使用所述至少一个处理器中的至少一个来控制胰岛素的递送。
12.用于胰岛素递送的人工胰腺设备，所述人工胰腺包含：
至少一个非易失性存储器，可操作为存储程序代码；
模型预测控制(MPC)控制器，其包括至少一个处理器，所述处理器可操作为读取所述程序代码并按照所述程序代码所指示地进行操作，所述程序代码使得所述至少一个处理器：
基于预测模型确定残差；
将确定出的残差存储在所述至少一个非易失性存储器中；
通过使用所存储的残差量化所述预测模型的不确定性来计算信任指数；
基于所述信任指数的计算值实时调谐所述MPC控制器；以及
基于所调谐的MPC控制器递送胰岛素。
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