CN108863994A - 牛蒡子苷元类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

牛蒡子苷元类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种牛蒡子苷元类化合物、制备方法和用途。本发明的化合物以牛蒡子苷元为母核，以酰胺为化学修饰单元得到，具有良好的抗弓形虫活性。

Description

牛蒡子苷元类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种牛蒡子苷元类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
顶复门刚地弓形虫是一种专性胞内原生寄生虫，能感染几乎所有脊椎动物，并可引起人畜共患的弓形虫体病。弓形虫具有复杂的生命周期，且以多种形式存在，其中只有速殖子、缓殖子和孢子具有感染性。目前，针对这一疾病的治疗药物由于存在严重的毒副作用，应用上存在局限性，因此迫切需要开发出低毒且高效的药物。
牛蒡是菊科二年生草本植物，其成熟是果实牛蒡子。牛蒡子苷元是牛蒡子的有效活性成分。牛蒡子的干燥成熟果实作为民间药物在中国已有数千年的药用历史。牛蒡子苷元具有抗炎、抗病毒、抗阿尔茨海默症和抗肿瘤等药理活性。基于牛蒡子苷元的衍生物多种多样，并且具有一定的医药用途。
CN107951877A、CN106420704A公开一种牛蒡子苷元异亮氨酸酯盐酸盐和蛋氨酸酯盐酸盐，对H22移植瘤小鼠具有明显抑制作用。CN106420703A公开了一种牛蒡子苷元缬氨酸酯盐酸盐，其对H22移植瘤小鼠具有明显抑制作用。上述牛蒡子苷元氨基酸酯在一定程度上可以保护机体的免疫器官，增强机体的免疫功能。CN105616400A公开了一类牛蒡子苷元氨基甲酸酯衍生物，其可以降低β-淀粉样肽的含量，且在体内可代谢为牛蒡子苷元，因而可作为治疗阿尔茨海默病的药物。CN103467417A公开了一类牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，其可以用于抑制β-淀粉样肽形成，从而可以治疗或预防老年性痴呆症或改善记忆力。但是，目前关于牛蒡子苷元类化合物具有抗弓形虫活性的报道很少，尚没有基于牛蒡子苷元的酰胺修饰衍生物及具有抗弓形虫活性的报道。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种牛蒡子苷元类化合物或其药学上可接受的盐，其具有抗弓形虫活性。本发明进一步的目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐，其具有低毒、高效的特点。
本发明的另一个目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其工艺简单且稳定。
本发明再一个目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗弓形虫活性的药物中的应用。
一方面，本发明提供一种如式(I)所示的牛蒡子苷元类化合物或其药学上可接受的盐，
式(I)中，R1～R7相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R8～R9相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C5-C20杂芳基，在芳环上取代或未取代的C7-C20芳烷基，或者-NR8R9形成取代或未取代的4-12元含氮杂环，该含氮杂环任选额外含有1-5个杂原子。
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，R1～R7相同或不同，分别独立地选自氢或C1-C6烷基；R8～R9相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C5-C10杂芳基，在芳环上取代或未取代的C7-C10芳烷基，或者-NR8R9形成取代或未取代的5-8元含氮杂环。
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，R1～R7相同或不同，分别独立地选自氢、甲基或乙基；R8～R9相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基，或者-NR8R9形成取代或未取代的5-6元含氮杂环。
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，-NR8R9形成的含氮杂环选自如下基团之一：
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，更进一步优选地，-NR8R9形成的含氮杂环选自哌啶环。
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，式(I)所示的化合物选自如下化合物之一：
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，更进一步优选地，式(I)所示的化合物为F3化合物。
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐是指式(I)所示的化合物与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝或铵盐。
另一方面，本发明提供上述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应，形成中间产物A；
式中，R1～R7相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；
(2)将中间产物A与胺类化合物NHR8R9反应，得到式(I)所示的化合物。其中，R8～R9相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C5-C20杂芳基，在芳环上取代或未取代的C7-C20芳烷基，或者-NR8R9形成取代或未取代的4～12元含氮杂环，该含氮杂环任选额外含有1～5个杂原子。
根据本发明的制备方法，优选地，步骤(1)中，将摩尔比为1:2～2.5的式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在有机溶剂中、以碱为催化剂进行反应，形成中间产物A；步骤(2)中，将摩尔比为1:2～3的中间产物A与胺类化合物NHR8R9在缩合剂的作用下反应，得到式(I)所示的化合物。有机溶剂可选自二氯甲烷，碱催化剂可选自三乙胺。
根据本发明的制备方法，优选地，包括如下具体步骤：
(1)将式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物和二氯甲烷溶剂依次加入反应容器，在温度为20～25℃和搅拌状态下缓慢滴加三乙胺，滴加完成后反应2～5h；将反应混合物用5～15wt％的稀盐酸酸化处理，再用二氯甲烷萃取2～5次，然后将萃取液用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤2～5次；将有机层经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到中间产物A；
(2)将摩尔比为1:2～3:2～2.3:2～2.3的中间产物A、胺类化合物NHR8R9、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDC·HCl和1-羟基苯并三唑HOBT加入反应容器，并加入二氯甲烷溶剂，然后在-10～5℃下反应2～8h；将所得反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取2～5次，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤3～5次，经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到式(I)所示的化合物。
再一方面，本发明还提供一种药物组合物，包含治疗有效量的上述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
再一方面，本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗弓形虫活性的药物中的应用。
本发明通过将牛蒡子苷元采用特定的基团修饰，可以获得抗弓形虫活性良好的化合物。本发明在牛蒡子苷元与酰胺之间增加连接基团不仅改善了本发明的化合物的合成工艺稳定性，还提高了其抗弓形虫活性。
附图说明
图1示出了化合物F1～F4对宿主细胞存活率的影响。与螺旋霉素组相比，P<0.05。Control表示对照组，Ar表示牛蒡子苷元实验组，Sp表示螺旋霉素实验组。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
本申请的发明人在深入研究牛蒡子苷元衍生物的过程中惊喜地发现，经过特定基团修饰的牛蒡子苷元类化合物具有良好的抗弓形虫活性，从而完成本发明。
<术语解释>
在本发明中，Cm-Cn表示具有m～n个碳原子；举例来说，C1-C10烷基表示具有1～10个碳原子的烷基。
在本发明中，“烷基”表示具有一个连接点的、衍生自直链的或支链的脂族烃的基团。“杂烷基”表示具有一个连接点的、具有至少一个杂原子的烷基。“杂原子”选自氧、氮、硫、磷或卤素原子。“环烷基”表示具有一个连接点的、衍生自脂族环烃的基团。前缀“杂”表示一个或多个碳原子已被不同的原子置换。“卤素”表示F、Cl、Br、I。“芳基”表示芳香族环基，优选C6-C20的芳基，更优选C6-C10的芳基，例如苯基、萘基、联苯基。“杂芳基”表示含有选自O、N、S中的至少一个杂原子的芳香族环基，优选C5-C20的杂芳基，更优选C5-C10的杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、吡咯基、吡唑基；“含氮杂环”表示在环上具有至少一个氮杂原子的饱和或不饱和杂环，例如但不限于四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、吲哚环、吲唑环、异吲唑环、咪唑环、苯并咪唑环。
除非特别声明，所有基团可为取代或未取代的。取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、卤代C1-C6烷基。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语的含义均与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的一样。尽管与本文所述的方法和材料类似或等同的方法和材料也可用于本发明的实施或测试中，但是下文描述了合适的方法和材料。所有的出版物、专利申请、专利、以及本文提及的其它参考资料均以引用方式全文并入本文。如发生矛盾，以本说明书及其包括的定义为准。此外，材料、方法、制备例和实施例仅是示例性的，并不旨在进行限制。
<化合物或其药学上可接受的盐>
本发明的牛蒡子苷元类化合物表示一类物质，其母核为牛蒡子苷元，采用化学合成方法在其苯环羟基上进行化学修饰，也可以在苯环的可取代位置进行化学修饰。本发明的牛蒡子苷元类化合物具有式(I)所示的结构：
本发明在牛蒡子苷元与酰胺之间增加连接基团，既改善了化合物的合成工艺稳定性，同时提高了其抗弓形虫活性。
在本发明中，R1～R7相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基。优选地，R1～R7分别独立地选自氢、C1-C3烷基、C2-C5杂烷基、C5-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基；更优选地，R1～R7分别独立地选自氢或C1-C6烷基。
在本发明中，C1-C6烷基可以包括但不限于直链烷基或支链烷基；优选为C1-C3烷基，更优选为C1-C3直链烷基。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。此外，本发明的C1-C6烷基可以包括取代的烷基或未取代的烷基。取代的烷基中的取代基可以含有杂原子，例如O、S、N、P或卤素原子。本发明的卤素原子包括但不限于氟、氯、溴、碘。
在本发明中，C2-C6杂烷基可以包括但不限于直链杂烷基或支链杂烷基；优选为C2-C5杂烷基，更优选为C2-C3杂烷基。本发明的杂烷基是指烷基链上的碳原子被其他杂原子取代形成的基团。上述杂原子包括O、S或N，优选包括O或S。本发明的C2-C6杂烷基具体的实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH(CH3)CH3、-CH2-S-CH3、-CH2-S-CH2CH3、-CH2-S-CH(CH3)CH3。
在本发明中，C3-C6环烷基可以包括取代的环烷基和未取代的环烷基；优选为C5-C6环烷基，更优选为C5环烷基。本发明的C3-C6环烷基具体的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-甲基环戊基、3-甲基环己基、3-乙基环己基，优选为环戊基、环己基。
在本发明中，C1-C6烷氧基可以包括但不限于直链烷氧基或支链烷氧基；优选为C1-C3烷氧基，更优选为C1-C3直链烷氧基。C1-C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
在本发明中，C1-C6烷硫基可以包括但不限于直链烷硫基或支链烷硫基；优选为C1-C3烷硫基，更优选为C1-C3直链烷硫基。C1-C6烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基等。
根据本发明的一个具体实施方式，R1～R7分别独立地选自氢、甲基或乙基。
在本发明中，R8～R9分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C5-C20杂芳基，在芳环上取代或未取代的C7-C20芳烷基，或者-NR8R9形成取代或未取代的4-12元含氮杂环，该含氮杂环任选额外含有1-5个杂原子；优选地，R8～R9分别独立地选自氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C5-C10杂芳基，在芳环上取代或未取代的C7-C10芳烷基，或者-NR8R9形成取代或未取代的5-8元含氮杂环；更优选地，R8～R9分别独立地选自氢、甲基、乙基、取代或未取代的苯基，或者-NR8R9形成取代或未取代的5-6元含氮杂环。其中C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等，含氮杂环的实例包括但不限于四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环，芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基。芳基和含氮杂环上的取代基包括但不限于卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
为了进一步提高本发明化合物的抗弓形虫活性，-NR8R9形成取代或未取代的5-6元含氮杂环，例如但不限于四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环。
根据本发明的一个实施方式，-NR8R9形成哌啶环，这样的化合物具有较高的选择性指数SI，不仅毒性低，且抗弓形虫活性高。
本发明的化合物可以选自如下化合物之一：
优选地，本发明化合物选自以下化合物，
本发明的化合物可以形成药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐是指式(I)所示的化合物与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝或铵盐。
<制备方法>
本发明的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法包括：(1)中间产物A的合成步骤；(2)中间产物A与胺类化合物NHR8R9反应合成本发明化合物的步骤。
在本发明的步骤(1)中，将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应，形成中间产物A。
式(II)中，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基。式(III)中，R6～R7相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基。
在式(II)和(III)中，R1～R7可以分别独立地选自氢、C1-C3烷基、C2-C5杂烷基、C5-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基；更优选地，R1～R7分别独立地选自氢或C1-C6烷基。
在式(II)和(III)中，C1-C6烷基可以包括但不限于直链烷基或支链烷基；优选为C1-C3烷基，更优选为C1-C3直链烷基。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。此外，本发明的C1-C6烷基可以包括取代的烷基或未取代的烷基。取代的烷基中的取代基可以含有杂原子，例如O、S、N、P或卤素原子。本发明的卤素原子包括但不限于氟、氯、溴、碘。C2-C6杂烷基可以包括但不限于直链杂烷基或支链杂烷基；优选为C2-C5杂烷基，更优选为C2-C3杂烷基。本发明的杂烷基是指烷基链上的碳原子被其他杂原子取代形成的基团。上述杂原子包括O、S或N，优选包括O或S。本发明的C2-C6杂烷基具体的实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH(CH3)CH3、-CH2-S-CH3、-CH2-S-CH2CH3、-CH2-S-CH(CH3)CH3。C3-C6环烷基可以包括取代的环烷基和未取代的环烷基；优选为C5-C6环烷基，更优选为C5环烷基。本发明的C3-C6环烷基具体的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-甲基环戊基、3-甲基环己基、3-乙基环己基，优选为环戊基、环己基。C1-C6烷氧基可以包括但不限于直链烷氧基或支链烷氧基；优选为C1-C3烷氧基，更优选为C1-C3直链烷氧基。C1-C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等。C1-C6烷硫基可以包括但不限于直链烷硫基或支链烷硫基；优选为C1-C3烷硫基，更优选为C1-C3直链烷硫基。C1-C6烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基等。根据本发明的一个具体实施方式，R1～R7分别独立地选自氢、甲基或乙基。
式(II)所示的化合物为牛蒡子苷元的苯环经过取代或未取代的化合物。当R1～R5为氢，表示牛蒡子苷元；当R1～R5为其他取代基，表示化学修饰的牛蒡子苷元。可以采用本领域常规的方法将取代基接到苯环上，这里不再赘述。
式(III)所示的化合物为羧酸酐，其可以与式(II)所示的化合物的羟基发生反应。当R6～R7为氢，表示丁二酸酐；当R6～R7为其他取代基，表示化学修饰的丁二酸酐。
在步骤(1)中，式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物的摩尔比可以为1:2～2.5，优选为1:2～2.2，更优选为1:2。反应可以在二氯甲烷溶剂中进行。反应在碱性催化剂的存在下进行，碱性催化剂的实例包括但不限于三乙胺等。
根据本发明的一个实施方式，将式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物和二氯甲烷溶剂依次加入反应容器，在温度为20～25℃和搅拌状态下缓慢滴加三乙胺，滴加完成后反应2～5h；将反应混合物用5～15wt％的稀盐酸酸化处理，再用二氯甲烷萃取2～5次，然后将萃取液用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤2～5次；将有机层经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到中间产物A。式(II)所示的化合物可以为牛蒡子苷元等。式(III)所示的化合物可以为丁二酸酐等。在反应容器中，式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物在三乙胺的作用下反应，反应时间可以为2～5h，优选为2～3h。将所得反应混合物用5～15wt％、优选为10～12wt％的稀盐酸酸化处理。酸化处理产物用二氯甲烷萃取2～5次，优选为2～3次。将所得萃取液用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤2～5次，优选为2～3次。将洗涤后的有机层经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到中间产物A。干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析条件可以采用本领域的常规手段，这里不再赘述。
在本发明的步骤(2)中，将中间产物A与胺类化合物NHR8R9反应，得到式(I)所示的化合物；其中，胺类化合物NHR8R9中R8～R9相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C5-C20杂芳基，在芳环上取代或未取代的C7-C20芳烷基，或者-NR8R9形成取代或未取代的4～12元含氮杂环，该含氮杂环任选额外含有1～5个杂原子。R8～R9可以进一步分别独立地选自氢、甲基、乙基、取代或未取代的苯基，或者-NR8R9形成取代或未取代的5-6元含氮杂环。其中C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等，含氮杂环的实例包括但不限于四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环，芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基。含氮杂环上的取代基包括但不限于卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。进一步地，-NR8R9形成四氢吡咯环、哌啶环和哌嗪环。
在步骤(2)中，中间产物A与胺类化合物NHR8R9的摩尔比可以为1:2～3，优选为1:2～2.5。反应在缩合剂的存在下进行。缩合剂包括二环己基碳二亚胺DCC、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDC·HCl和1-羟基苯并三唑HOBT等。
根据本发明的一个实施方式，步骤(2)为：将摩尔比为1:2～3:2～2.3:2～2.3的中间产物A、胺类化合物NHR8R9、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDC·HCl和1-羟基苯并三唑HOBT加入反应容器，并加入二氯甲烷溶剂，然后在-10～5℃下反应2～8h；将所得反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取2～5次，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤3～5次，经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到式(I)所示的化合物。反应容器中，中间产物A和胺类化合物NHR8R9在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDC·HCl和1-羟基苯并三唑HOBT的作用下、在-10～5℃(例如冰水浴)下反应，反应时间可以为2～8h，优选为3～5h。将所得反应液倒入水中终止反应，然后用二氯甲烷萃取2～5次，优选为2～3次。将所得有机层用饱和NaCl溶液洗涤3～5次，经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到式(I)所示的化合物。干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析条件可以采用本领域的常规手段，这里不再赘述。
<应用>
本发明的上述化合物或其药学上可接受的盐具有抗弓形虫活性，因而本发明提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗弓形虫活性的药物中的应用。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用于弓形虫的临床治疗。将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与常规的药学上可接受的载体、赋形剂或辅料混合，得到药物组合物。以上载体、赋形剂或辅料包括但不限于：填料或增容剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂或润滑剂。
<测试方法>
1H NMR和13C NMR均采用BURKER AV-300(Bruker,瑞士)核磁共振光谱仪进行测定，采用氘代氯仿CDCl3为溶剂。
实施例1
将牛蒡子苷元(100.44mg，0.27mmol)与丁二酸酐(54mg，0.54mmol)依次加入25mL的圆底烧瓶，然后加入10mL二氯甲烷溶剂，在25℃下、搅拌状态下缓慢滴加三乙胺(0.3mL)。滴加完成后，在25℃下反应2h。将所得反应混合物用10wt％的稀盐酸酸化处理，然后用二氯甲烷萃取3次。萃取液用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤多次。将有机层经无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析得到中间产物A。中间产物A为黄色蜡状物，产率85％。
将摩尔比为1:2.52:2:2的中间产物A(127.44mg，0.27mmol)、二乙胺(49.74mg，0.68mmol)、EDC·HCl和HOBT加入25mL圆底烧瓶，然后加入15mL二氯甲烷溶剂，在冰水浴状态下搅拌反应3h。反应液倒入水中，用15mL的二氯甲烷萃取2次，有机层用饱和NaCl溶液洗涤3次。用适量的无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，通过柱层析得到化合物F1，产率33％。
F1结构鉴定数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.99(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.76(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.56-6.47(m,2H,Ar-H),4.16(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H,-O-CH2-),3.90(d,J＝7.7Hz,1H,-O-CH2-),3.85(s,3H,-OCH3),3.82(s,3H,-OCH3),3.76(s,3H,-OCH3),3.37(dq,J＝14.2,7.1Hz,4H,-CH2-),2.96(t,J＝5.1Hz,4H,-CH2-CH2-),2.75-2.46(m,6H,-CH2-CH2-,-CH-CH-),1.20(t,J＝7.1Hz,3H,-CH3),1.12(t,J＝7.1Hz,3H,-CH3)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ178.58,171.50,169.96,151.22,149.03,147.85,138.76,136.48,130.30,122.83,121.47,120.55,113.27,111.86,111.41,71.27,55.89,55.87,46.42,41.84,40.96,40.35,38.12,34.62,29.26,27.95,14.17,13.09。
实施例2～4
将胺类化合物NHR8R9中的取代基团进行替换，其余条件与实施例1相同，从而获得化合物F2～F4。化合物F2～F4与化合物F1的区别仅在于R8R9基团的不同，结构如下：
实验例1-受试化合物对活细胞数目的影响
为了研究实施例1～4的化合物F1～F4对弓形虫的抑制作用，进行了台盼蓝染色实验。为了降低化合物对宿主细胞(HeLa)的毒性，选择浓度为100μmol/L的化合物用于实验研究，该浓度对细胞的形态学观察无影响。由图1可知，化合物F1～F4均体现出较强抗弓形虫活性，尤其是化合物F2、F3、F4的抗弓形虫活性更强。
实验例2-受试化合物体外抗弓形虫作用的选择性
使用MTT比色法(T.gondii RH)测试实施例1～4的化合物F1～F4对宿主细胞(HeLa)的细胞毒性和体外抗速殖子的活性。初步检测不同化合物给药浓度在100μM/L时对宿主细胞基本无伤害、对弓形虫有较好的杀伤性基础上，本实验测试了每种化合物1～500μM/L的化合物溶液对宿主细胞的细胞毒性和抗弓形虫的活性。从三个独立的实验数据，计算化合物对弓形虫感染HeLa细胞的IC50值、化合物对HeLa细胞的TD50值和化合物的选择性指数(SI)，结果见表1。
表1
化合物 IC50μM TD50μM SI
F1 205.54 213.02 1.04
F2 115.19 200.81 1.74
F3 41 128.06 3.12
F4 94.42 190.11 2.01
牛蒡子苷元 586.41 572.72 0.98
螺旋霉素 63.97 35.04 0.55
乙胺嘧啶 252.27 329.02 1.30
在表1中，IC50表示中位抑制浓度，用于量度药物对速殖子的抑制效果。TD50表示中位毒性剂量，用于度量药物对宿主细胞的毒性。SI表示治疗指数，按TD50/IC50计算。当TD50≥500.00，SI＝500/IC50；当IC50≥500.00，SI＝TD50/500。由表可知，化合物F1～F4均具有较好的抗弓形虫活性，F3的选择性更好。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。

Claims (10)

1.一种如式(I)所示的牛蒡子苷元类化合物或其药学上可接受的盐，
式(I)中，R1～R7相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R8～R9相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C5-C20杂芳基，在芳环上取代或未取代的C7-C20芳烷基，或者-NR8R9形成取代或未取代的4～12元含氮杂环，该含氮杂环任选额外含有1～5个杂原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1～R7相同或不同，分别独立地选自氢或C1-C6烷基；R8～R9相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C5-C10杂芳基，在芳环上取代或未取代的C7-C10芳烷基，或者-NR8R9形成取代或未取代的5～8元含氮杂环。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1～R7相同或不同，分别独立地选自氢、甲基或乙基；R8～R9相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基，或者-NR8R9形成取代或未取代的5～6元含氮杂环。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，-NR8R9形成的含氮杂环选自如下基团之一：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)所示的化合物选自如下化合物之一：
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自该化合物与磷酸、硫酸、盐酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸形成的盐，或者该化合物与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的钠、钾、钙、铝或铵盐。
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应，形成中间产物A；
式中，R1～R7相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；
(2)将中间产物A与胺类化合物NHR8R9反应，得到式(I)所示的化合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)中，将摩尔比为1:2～2.5的式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在有机溶剂中、以碱为催化剂进行反应，形成中间产物A；
步骤(2)中，将摩尔比为1:2～3的中间产物A与胺类化合物在缩合剂的作用下反应，得到式(I)所示的化合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括如下具体步骤：
(1)将式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物和二氯甲烷溶剂依次加入反应容器，在温度为20～25℃和搅拌状态下缓慢滴加三乙胺，滴加完成后，反应2～5h；将反应混合物用5～15wt％的稀盐酸酸化处理，再用二氯甲烷萃取2～5次，然后将萃取液用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤2～5次；将有机层经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到中间产物A；
(2)将摩尔比为1:2～3:2～2.3:2～2.3的中间产物A、胺类化合物NHR8R9、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDC·HCl和1-羟基苯并三唑HOBT加入反应容器，并加入二氯甲烷溶剂，然后在-10～5℃下反应2～8h；将所得反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取2～5次，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤3～5次，经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到式(I)所示的化合物。
10.根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗弓形虫活性的药物中的应用。
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