CN108853479A - 一种人同源框蛋白a10在制备治疗或预防乙型肝炎病毒感染药物中的应用 - Google Patents

一种人同源框蛋白a10在制备治疗或预防乙型肝炎病毒感染药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种人同源框蛋白A10在制备治疗或预防乙型肝炎病毒感染药物中的应用，通过向肝细胞中共转染同源框蛋白A10过表达质粒或靶向同源框蛋白A10的小干扰RNA和HBV1.3倍体质粒的方式研究同源框蛋白A10对乙型肝炎病毒复制的影响，检测了病毒分泌的表面抗原和e抗原，以及细胞内病毒核衣壳相关DNA的水平，显示同源框蛋白A10抑制肝细胞中乙型肝炎病毒的复制。同源框蛋白A10可能影响HBV的活性或影响HBV感染或感染后的复制过程。因此，通过单独使用或者与其他抗HBV药物联合使用，同源框蛋白A10能够在预防或者治疗乙型肝炎病毒感染过程中发挥重要作用。人同源框蛋白A10是在人体内组成性表达的一种细胞因子，生理浓度下对人体没有毒副作用。

Description

一种人同源框蛋白A10在制备治疗或预防乙型肝炎病毒感染 药物中的应用
技术领域
本发明涉及抗病毒药物领域，涉及一种人同源框蛋白A10(homeobox A10，HOXA10)的新用途，更具体涉及一种人同源框蛋白A10在制备治疗或预防乙型肝炎病毒(HepatitisB virus，HBV)感染药物中的应用。
背景技术
乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染是引起肝癌的主要因素之一，严重威胁着人类的生命健康。我国是乙型肝炎病毒感染的高发区，约有1.2亿慢性乙肝患者，每年约有30万人死于慢性乙肝引起的肝细胞癌。HBV属于嗜肝DNA病毒科，基因组为部分双链环状DNA。HBV的核心颗粒直径为28nm，为20面体，病毒衣壳由核心蛋白HBc组成。核衣壳的表面有包膜，包膜上含有三种大小的表面抗原preS1，preS2和HBsAg。有感染性的病毒颗粒又称作Dane颗粒，直径为42nm。HBV感染会导致一系列的肝脏疾病，从急性肝炎(包括暴发性肝功能衰竭)到慢性肝炎，肝硬化和肝细胞癌。HBV复制本身不直接导致细胞病变，多数的HBV携带者是无症状的，肝损害也很小，宿主的抗病毒免疫是导致肝损伤等临床症状的主要原因。HBV感染人体后的症状与被感染者的年龄和免疫力相关。新生儿中肝炎99％以上是无症状的，1–5岁儿童中，只有10％是有症状的。三分之一的成人急性乙型肝炎患者有临床症状，其中约1％为爆发性肝炎，致死率达到70％。爆发性肝炎伴随着强烈的抗病毒免疫，病毒很快被清除。95％的成年人感染后会自发地清除病毒，而90％的幼儿和30％的1–5岁的儿童则会导致慢性感染。HBV感染和相关疾病的诊断是根据一系列的临床的生化、组织和血清学的指标来进行的。检测病毒感染的指标主要有病毒的几种抗原，和相对应的特异性抗体以及HBV DNA；检测病人肝脏病变情况主要有血液丙氨酸和谷丙转氨酶(Alaninetransaminase，ALT)，以及肝组织检测炎症和纤维化程度。
目前临床上乙型肝炎病毒感染的治疗主要有两类药物：干扰素和核苷类似物。临床应用的干扰素包括IFNα2a，IFNα2b和IFNα1b，这些是传统的干扰素，还包括PEG-IFNα2a和PEG-IFNα2b。核苷类似物拉米夫定(Lamivudine，LAM)和替比夫定(Telbivudine，LDT)；脱氧鸟苷类似物恩替卡韦(Entecavir，ETV)；核苷膦酸酯，阿德福韦酯(Adefovir，ADV)和富马酸替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate，TDF)。其中ETV，TDF和PEG-IFN最常用。IFN用于治疗慢性HBV感染已经有超过30年的历史。临床上IFNα对于HBeAg阳性的病人，在6个月内，每周注射三次，有25％的病人HBeAg转阴。12个月的IFNα治疗结果显示10–17％的病人HBsAg转阴。对于HBeAg阴性的病人，12个月的IFNα治疗后60％病人血清中检验不到HBVDNA。经PEG修饰的IFN即PEG-IFN，其抗病毒机理与IFNα相同，但明显提高了IFNα的药物代谢动力学，注射次数为每周一次，血清中IFNα浓度能维持较高的水平。2003年的一项研究表明，PEG-IFN的治疗效果优于IFN。但另一方面，PEG-IFN也有其副作用和局限，若治疗初期的效果不佳，则应停止用药，考虑其他治疗方案。核苷类似物通过抑制HBV RNA的逆转录来抑制HBV的复制。与IFN相比，核苷类似物有一些优势，如副作用小，方便等。但是也有一些缺点，如高复发率，低HBsAg转阴率，单一用药时容易产生耐药性。
人类的同源框基因(HOX)属于多基因家族的转录调节基因，同源框蛋白是高度保守的转录因子，通过和DNA结合激活或是抑制目标基因。哺乳动物有HOXA，B，C，D 4个基因簇，分别位于7号，17号12号与2号染色体上。HOXA该基因是染色体7上A簇的一部分，并编码可调节基因表达，形态发生和分化的DNA结合转录因子。同源框蛋白A10(homeobox A10，HOXA10)是同源框蛋白家族之一，由2648个核酸组成，编码了约440个氨基酸的蛋白，一个DNA结合转录因子，拥有序列特异的DNA结合活性，该序列特异的转录因子是发育调节系统的一部分，提供细胞在前后轴上具有特定位置特征。结合到DNA序列5-AA[AT]TTTTATTAC-3。HXA10_HUMAN，从而调节基因的表达，形态发生和分化。HOXA10目前被研究的分子生物学功能主要是DNA的结合，蛋白质的结合，组蛋白乙酰化酶的结合，RNA聚合酶II近端启动子序列特异性DNA结合，转录激活活性。更具体的功能，它可能在生育，胚胎生存能力，癌症的发展进程和调节造血系统中发挥功能。HOXA10正常达对于女性的子宫及生育至关重要，表达紊乱会导致女性不孕不育，子宫内膜异位。大量研究表明，HOXA10表达异常与肿瘤的发生和发展相关，并且在肿瘤细胞中高表达。HOXA10基因表达被发现与白血病，乳腺癌，胰腺，卵巢癌等癌症有关。HOXA10的启动子的甲基化水平与HOX高表达的脑胶质瘤和乳腺癌有关。HOXA10在卵巢癌中抑制HOXA10的过表达能够抑制细胞生长和黏附。但是还没有任何研究报道HOXA10的表达和HBV复制之间的关系。
发明内容
本发明的目的是在于提供了一种人同源框蛋白A10在制备治疗或预防乙型肝炎病毒感染药物中的应用，从而为临床上乙型肝炎的治疗提供一类安全高效且毒副作用小的多肽。通过单独使用或者与其他抗HBV药物联合使用，人同源框蛋白A10能够在预防或者治疗乙型肝炎病毒感染过程中发挥重要作用。
为了实现上述的目的，本发明采用以下技术方案：
一种人同源框蛋白A10在制备治疗或预防乙型肝炎病毒感染药物中的应用，其步骤是：
A.人同源框蛋白A10抗乙型肝炎病毒活性的评价：
B.将人HOXA10的过表达质粒(本实验室构建，请见具体实施例)或小干扰RNA(广州锐博公司合成)与能表达HBV的质粒pHBV1.3(D型，构建方法见下文)共转染到肝细胞系HepG2(来自ATCC)或Huh7(来自ATCC)中，随后检测细胞培养上清中HBV分泌抗原HBeAg和HBsAg(上海科华)的表达量和细胞内HBV复制中间体核衣壳相关DNA的水平。
本实验结果如图1所示。过表达和干扰实验都证明，HOXA10能下调细胞培养上清中HBV分泌抗原HBeAg和HBs的表达量和细胞内HBV复制中间体核衣壳相关DNA的水平，说明HOXA10抑制HBV复制，具有抗乙型肝炎病毒的活性。
所述的HOXA10的过表达质粒，其构建过程见实施例1。
所述的质粒pHBV1.3，其构建过程是，提取HepG2.2.15细胞(来自ATCC)的DNA，扩增HBV DNA并插入载体pBluescript II(购自Invitrogen)。获得一种质粒pHBV1.3。
所述的抗乙型肝炎药物是以人同源框蛋白A10作为药物活性成分，利用常规技术可制成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、缓释制剂、控释制剂、纳米制剂(活性成分含量5％(质量比，以下相同)，其余为相应辅料(90％淀粉和5％PVP)或注射剂(规格为1mg/mL，溶于生理盐水)任何一种药学上接受的剂型。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
1.人同源框蛋白A10和现有的抗HBV的药物相比较，是一种的抗病毒物资，还从来没有被用来抗病毒，我们首次发现它抗HBV的作用。人同源框蛋白A10是在人体内组成性表达的一种细胞因子，生理浓度下对人体没有毒副作用。
2.人同源框蛋白A10的抗病毒作用机制是通过直接作用于病毒包膜，或影响病毒吸附，或改变细胞内的信号通路，从而抗病毒，因其抗病毒的机制多样化，不易使病毒产生耐药性。
附图说明
图1A为一种证明过表达HOXA10抑制HBV的e抗原和s抗原分泌的示意图。
其中e抗原抑制约50％，s抗原抑制约30％。
图1B为一种证明过表达HOXA10下调HBV的核衣壳相关DNA的量的示意图。
抑制约40％。
图1C为一种证明si-HOXA10有较好的干扰效果的图示意。
干扰掉80％。
图1D为一种证明干扰HOXA10促进HBV的e抗原和s抗原分泌的示意图。e抗原和s抗原均上调2倍以上。
图1E为一种证明干扰HOXA10上调HBV的核衣壳相关DNA的量的示意图。上调约1.8倍。
图2为一种检测HOXA10对细胞的存活率影响示意图。
用不同量的pCAGGS-HOXA10质粒转染HepG2细胞，并用pCAGGS空载作对照，转染后48小时用MTS(购自Promega)检测细胞存活率，实验结果表明，随着pCAGGS-HOXA10质粒浓度的增加存活率几乎没有改变，说明转染pCAGGS-HOXA10对HepG2细胞存活率没有影响。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施方法对本发明内容作进一步说明，但本发明的保护内容不局限于以下实施例。
实施例1：通过过表达实验评价人同源框蛋白A10的抗HBV活性。
一种人同源框蛋白A10在制备治疗或预防乙型肝炎病毒感染药物中的应用，其步骤是：
1.实验材料：
1.1细胞、质粒：
HepG2细胞(来自ATCC)和pHBV1.3质粒。以从Huh7细胞中提取的总mRNA为模板，先通过反转录PCR扩增总cDNA，再以该cDNA为模板，用特异引物扩增出完整HOXA10基因片段，引物序列如下：
HOXA10CDS Forward：5’-CGCGAATTCGATGAGAACTTCCTACCTTC-3’；
HOXA10CDS Reverse：5’-TATCTCGAGCTTGCAGCACTTGGCCTTC-3’。
通过特异限制性内切酶(EcoRI和XhoI)酶切、连接将HOXA10基因克隆到载体pCAGGS(购自addgene)上，得到pCAGGS-HOXA10的过表达质粒，并测序鉴定。
1.2试剂：
DMEM培养基(购自GIBCO公司)；限制性内切酶和T4连接酶(购自NEB公司)。
1.3实验仪器：
Roche LightCycler 480
2.实验方法：
将人肝细胞系HepG2接种到24孔板，约12小时后，待细胞密度长到约70％后，进行转染。用Lipofectamine-2000将pCAGGS/pCAGGS-HOXA10与pHBV1.3共转染，转染后4小时换新鲜的培养液。转染后48小时后，用ELISA试剂盒(上海科华)检测细胞培养上清中的e抗原和s抗原的表达量；并提取和检测HBV核衣壳相关DNA，方法如下：a.弃上清，每孔加入100微升的细胞裂解液(50mM Tris，0.5％NP-40，1mM EDTA和100mM NaCl)，4℃摇床上裂解1小时，转移到1.5毫升EP管中。b.每管加入1微升1M氯化镁，和1微升DNaseI，37℃孵育2小时。c.每管加入3.5微升0.5M的EDTA和22.5微升35％PEG，4℃孵育1小时；4℃，12000rpm离心1分钟。d.弃上清，每管加入200微升重悬液(10mM Tris，100mM Nacl，1mM EDTA和1％SDS)，和5微升蛋白酶K(25mg/mL)，55℃孵育过夜。e.每管加入100微升Tris饱和酚和100微升氯仿，振荡混匀，室温(20–25℃以下相同)12000rpm离心10分钟。f.取上清，加入等体积的异丙醇沉淀，室温，12000rpm离心10分钟，去上清，收沉淀。g.加入1毫升体积比为75％的乙醇，12000rpm离心5分钟，重复一次，吸干残余乙醇，干燥。h.溶于20微升dH2O中。i.荧光定量PCR检测HBV，用梯度稀释的pHBV1.3质粒做标准曲线，计算样品中的HBV DNA拷贝数。所用引物和探针序列为HBV DNA Forward：5’-ACCCAAGGCACAGCTTGGAGG-3’；HBV DNA Reverse：5’-AGATGATTAGGCAGAGGTGAAAAA-3’；HBV探针序列：5’-TGGCTAGTTTACTAGTGCAATTTTG-3’
3、一种HOXA10的过表达质粒的构建：以从Huh7细胞中提取的总mRNA为模板，先通过反转录PCR扩增总cDNA，再以该cDNA为模板，用特异引物扩增出完整HOXA10基因片段，引物序列如下：HOXA10CDS Forward：5’-CGCGAATTCGATGAGAACTTCCTACCTTC-3’；HOXA10CDSReverse：5’-TATCTCGAGCTTGCAGCACTTGGCCTTC-3’。通过特异限制性内切酶(EcoRI和XhoI)酶切、连接将HOXA10基因克隆到载体pCAGGS(购自addgene)上，得到pCAGGS-HOXA10的过表达质粒，并测序鉴定。pCAGGS-HOXA10在哺乳动物细胞内能表达HOXA10蛋白抑制HBV的复制，抑制HBV的e抗原和s抗原分泌，下调HBV的核衣壳相关DNA的量。
4、实验结果：
如图1A、1B所示，过表达HOXA10下调e抗原和s抗原的表达量和细胞内HBV复制中间体核衣壳相关DNA的水平，说明HOXA10抑制HBV复制，HOXA10具有抗HBV活性。
通过在细胞内表达人同源框蛋白A10来检测其对HBV复制的作用，结果显示人同源框蛋白A10能够显著抑制HBV的复制，即说明人同源框蛋白A10具有抗HBV的作用。
实施例2：通过干扰实验评价人同源框蛋白A10的抗HBV活性。
一种人同源框蛋白A10在制备治疗或预防乙型肝炎病毒感染药物中的应用，其步骤是：
1.实验材料：
干扰RNA套餐(购自广州锐博公司)。
2.实验方法
与实施例1相同。
3.实验结果：
首先检测了干扰RNA的干扰效果，如图1C所示，抑制效率约为80％。如图1D、1E所示干扰HOXA10上调HBeAg和HBsAg的表达量和细胞内HBV复制中间体核衣壳相关DNA的水平，说明HOXA10抑制HBV复制，HOXA10具有抗HBV活性。
其它步骤与实施例1相同。
以上实施例1和实施例2的实验结果说明，HOXA10具有较好的抑制HBV的复制的作用，又由于HOXA10是人体内组成性表达的分子量较小的分泌蛋白，且具有多种抑制病毒复制的机制，不易产生耐药性，至今也未有同源框蛋白A10或其衍生物开发出的抗病毒药物，具有很好的创新性。
实施例3：MTS检测转染pCAGGS-HOXA10对细胞存活率的影响
一种人同源框蛋白A10在制备治疗或预防乙型肝炎病毒感染药物中的应用，其步骤是：
1.实验材料：
干扰RNA套餐(购自广州锐博公司)。
2.实验方法。
如图2所示转染对应量的pCAGGS-HOXA10质粒到HepG2细胞中，并用pCAGGS空载作对照，转染后48小时用MTS(购自Promega)检测细胞存活率，实验结果表明，转染pCAGGS-HOXA10对HepG2细胞存活率没有影响。
其它实施步骤与实施例1相同。

Claims (2)

1.一种人同源框蛋白A10在制备治疗或预防乙型肝炎病毒感染药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的抗乙型肝炎病毒感染药物以人同源框蛋白A10作为药物活性成分，制成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、缓释制剂、控释制剂、纳米制剂或注射剂任何一种药学上接受的剂型。
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