CN108804866A - 一种基于二元网络的心血管疾病药物与药靶的预测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于心血管疾病的药物和药物靶标（简称药靶）的预测方法。属于生物信息学和生物医学领域。依据本发明中关于预测心血管疾病药物和药靶的方法步骤和实施方案，通过寻找现有已知心血管疾病的药物和已知心血管疾病的药靶在药物‑药靶二元网络中的结构特征，先后预测出药物‑药靶网络中可能成为心血管疾病治疗的候选药靶和候选药物。此方法流程简单，预测结果科学可信，它们有助于心血管疾病新的药物药靶筛选和新药开发。
Description
一．发明领域
本发明属于生物信息学和生物医学领域，更具体地说，涉及一种用于预测人类心血管疾病的候选药物和药靶的研究方法。
二．背景技术
心血管疾病又称心脑血管疾病，它是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。心血管疾病的发病病因复杂，且目前尚未疗效显著的预防和治疗药物。因此，预测新的心血管疾病的药物和药靶，为心血管疾病的新药开发和疾病的有效治疗均具有重要的意义。
另一方面，一种新药的研发周期一般为10-15年，平均投资超过10亿美元。然而，因为药物的疗效和毒副作用等问题使得超过90%药物的研发常在临床阶段失败，由此可见新药的获得是多么的艰难。因此。作为药物研发的根本和关键，药物和药靶的识别对药物的成功研发具有决定性的作用。特别是药物和药靶的重定位（即：发现现有的已知药物和药靶具有其他的新的功能和用法）可为新药研发提供一个更为经济和便捷的研究途径。
目前利用生物信息学手段开展药物和药靶的预测研究较多，但这些研究存在一定的不足：（1）许多基于网络数据的药物与药靶预测研究，它们多聚焦于一元网络，如蛋白质互作网络，基因调控网络，基因共表达网络等，很少涉及二元网络；（2）多数预测疾病药物和药靶的方法较为复杂，追求多维度的组学数据整合，很少仅基于药物-药靶网络数据来发现已知药物和药靶新功能的重定位的研究。
基于此，本发明致力于利用简单方法科学预测出心血管疾病的候选药物和药靶，在研究发现心血管疾病在药物-药靶网络中具独特特性之后，利用了已知心血管疾病药靶与药物间的连接度，先后预测出心血管疾病的候选药物和候选药靶，为该类疾病的新药开发和预防治疗提供帮助。
三．发明内容
1.发明要解决的问题
本发明要解决2个问题：第一，提出一种基于二元网络预测心血管疾病的药物和药靶的新方法，为心血管疾病药物和药靶预测提供方法研究的新思路；第二，新方法应用于现有药物-药靶网络和心血管疾病数据，获得了一批心血管疾病的候选药物和候选药靶，这些新预测的药物和药靶为药物开发研究者提供了科学的新药和新药靶备选库。
技术方案
本发明提出了预测出心血管疾病的候选药物和候选药靶的方法，具体实施方案如下：
（1）获取数据
本专利涉及的数据主要包括两个，即药物-药靶网络数据，已知的心血管疾病的药物数据和药靶数据。从相关数据库下载已批准的药物与药靶的相关数据，及心血管疾病相关的药物药靶数据。为了验证心血管疾病的药靶和药物在药物-药靶网络中的特殊性，同时还下载了其它复杂疾病如肿瘤的药物和药靶相关数据。
（2）数据预处理和参数选择
数据的预处理包括：①药物-药靶网络数据的滤重，心血管疾病及肿瘤的已知药物和药靶数据名称的匹配和滤重。
②考察心血管疾病的已知药物药靶及肿瘤已知药物药靶在药物-药靶网络中的结构特性，考察的指标包括：Degree、Betweenness、Eigenvector和Closeness的4个网络特性参数。
③根据结果比较，发现心血管疾病显著差异变化的网络特征参数——网络连接度（Degree）为较为合适的网络特征参数，因此，选择Degree进行后续的分析。
④基于网络连接度（Degree）进行药物和药靶预测相关阈值的设置，包括设置最小的网络连接度的值，不同节点连接度的比例等；
（3）心血管疾病药物的预测
首先，将已知的心血管疾病药物和药靶投射到药物-药靶网络中；其次，利用计算机编程语言计算出药物-药靶网络中的所有非心血管疾病药物对应的药靶情况，包括药靶的总数，药靶中属于已知心血管疾病药靶的比例等；最后筛选出药靶总数和已知心血管疾病药靶比例达到某个阈值的药物，并定义此药物为预测的心血管疾病候选药物。
（4）心血管疾病药靶的预测
与上述心血管疾病药物预测步骤类似，只是视预测的心血管疾病的候选药物为已知的心血管疾病药物。具体步骤为：首先，将已知的心血管疾病药物和药靶投射到药物-药靶网络中；其次，利用计算机编程语言计算出药物-药靶网络中的所有非心血管疾病药靶对应的药物情况，包括药物的总数，药物中属于已预测的心血管疾病候选药物的比例等；最后筛选出药物总数和已预测的心血管疾病候选药物比例达到某个阈值的药靶，并定义此药靶为预测的心血管疾病候选药靶。
（5）预测结果的验证
选择具有显著高的筛选特征的候选药物和药靶进行文献验证，推断预测结果的科学性。
有益效果
采用本发明提供的预测方法，与现有研究方法相比，具有如下显著效果：
（1）本发明的一种用于心血管疾病的药物和药靶的预测方法，通过基于二元网络和已知的药物和药靶库预测新的心血管疾病的候选药物和药靶，本发明方法简洁直观，步骤简单，预测过程涉及到的生物信息学技术较少，便于广大非生物信息学专业的实验科研人员理解和掌握。
（2）本发明的一种用于心血管疾病的药物和药靶的预测方法，依据已经被公认的药物和药靶作为预测心血管疾病的筛选库，相比于没有任何研究背景的新药和药靶开发，这种发现药物和药靶新功能的重定位方法为候选药物和药靶的进入临床应用提供了高质量保证，并大大缩减了药物开发的经费投入和周期，提高了成功率。
（3）本发明的一种用于心血管疾病的药物和药靶的预测方法，是在充分研究发现了心血管疾病和其它复杂疾病的药物和药靶在药物-药靶网络的结构特征显著差异的基础上，开展的基于网络连接度的预测方法。药物-药靶二元网络只表现出药物与药靶间的直接关系，排除了药物与药物之间，药靶与药靶之间的复杂关系的干扰（如图1所示）。这些因素都为本发明科学准确预测心血管疾病的候选药物和药靶提供保障。
（4）本发明的一种用于心血管疾病的药物和药靶的预测方法，基于预测的结果，本发明提供了一系列心血管疾病的候选药物和候选药靶。一方面，它为研究者进一步探究这些药物药靶已知的治疗疾病与心血管疾病之间是否存在内在联系，以及这些疾病的发病机制提供了新的研究线索；另一方面，这些候选药物药靶为进一步开展心血管疾病的药物的实验验证和筛选提供充足的备选库。
（5）本发明的一种用于心血管疾病的药物和药靶的预测方法，基于预测方法的原理，如果所研究的某类复杂疾病具有与本发明涉及的心血管疾病类似的网络结构特性，本方法应该可以被借鉴于这些复杂疾病的药物和药靶的预测。此方法为具有相同网络结构性质的复杂疾病的药物开发提供新思路（具有可推广性）。
附图表说明
图1为二元网络的结构模式及其节点网络连接度的计算示意图；
图2为新方法开展心血管疾病的药物和药靶预测的流程示意图；
示意图中的标号说明：1、二元网络；2、网络中的一类元素（节点）；3、网络中的另一类元素（节点）；4、网络的边；5、网络节点A，B和C的网络连接度的计算结果。
图3为基于本方法进行预测获得的候选心血管药物及其网络连接度情况列表（实施例1）。
具体实施方式
为进一步了解本发明的内容，结合附图及实施例本对发明作详细描述。
实施例1
在本实施例中，将详细介绍利用本方法如何预测心血管疾病的候选药物的具体过程，包括数据的下载，整理和分析，以及获得结果及结果的验证，具体细节如下：
（1）下载数据
本专利涉及的数据主要包括药物-药靶网络数据和已知的心血管疾病的药物数据和药靶数据：①从DrugBank数据库（https://www.drugbank.ca/）中下载了已批准的药物与药靶的相关数据（下载时间为2018年3月15日）。在下载的数据中共有人类相关疾病药物1784种和药物对应的药靶1237个（如图2左侧部分所示）。②以相同的下载时间，从TCMID网站中（http://www.megabionet.org/）下载了心血管疾病相关的药靶共206个；心血管疾病相关的药物共244个。
此外，为了验证心血管疾病的药靶和药物在药物-药靶网络中的独特特性，我们还下载了肿瘤药物和药靶相关数据。从Cancer Gene Census网站（https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic）中下载了肿瘤基因（或称药靶）共536个，又从Cancer DR（http://crdd.osdd.net/raghava/cancerdr/）网站中下载了肿瘤药物192个。
（2）数据预处理和参数选择
首先，对下载的所有数据进行名称的匹配，过滤重复的基因名；其次，利用编程语言R中的网络分析软件包igraph，考察了心血管疾病的已知药物药靶和肿瘤已知药物药靶在药物-药靶网络中的4个网络特性参数（Degree、Betweenness、Eigenvector和Closeness），结果发现心血管疾病的药物和药靶相对于所在的背景网络（药物-药靶网络）而言，均具有显著高的网络连接度（Kolmogorov-Smirnov检验，p值<1.0e-06）。而肿瘤药物在药物-药靶网络中，与背景药物相比，网络连接度变化呈弱的显著性，p值=0.045；并且，肿瘤药靶的结果是不显著的，p值>0.05。因此，得出结论：相比于肿瘤等其他复杂疾病，心血管疾病的药物和药靶在药物-药靶网络中显著趋于更高的网络连接度。换句话说，如果网络中具有更高连接度的药物或是药靶，与肿瘤等其他复杂疾病不同，它们更有可能成为心血管疾病的候选的药物和药靶。因此，计算获得药物-药靶网络中药物和药靶的网络连接度（Degree）的平均值。在后续的预测研究中，本专利从高于平均Degree的两类节点中筛选出候选药物和药靶。
（3）心血管疾病药物的预测
首先，将已知的244个心血管疾病药物和206个药靶投射到药物-药靶网络中；然后计算出药物-药靶网络中的所有非心血管疾病药物对应的药靶情况，包括药靶的总数（即计算出药物对应的网络连接度），及药靶中属于已知心血管疾病药靶的比例等；其次，筛选出网络连接度大于等于5的所有非心血管疾病药物节点；在这些节点中，进一步计算出它们对应的药靶比例，仅保留那些对应的药靶中60%以上为已知心血管疾病药靶的药物，最后，我们定义此部分药物为预测的心血管疾病候选药物（可见图2中部心血管疾病的药物预测流程）。
（4）心血管疾病药物的预测列表和验证
通过本方法预测获得了心血管候选药物88个，这些药物的代码（Drugbank数据库的编号），药物在网络中的网络连接度和其中包含的已知心血管疾病的药靶数目列表如表1所示。如：这些药物包括如度硫平（DB09167）和洛沙平（DB00408）等。前者度硫平原为治疗抑郁症的药物，有研究表明：心血管疾病需要抗凝时常用华法林（一种已知心血管药物），而度硫平与华法林合并使用常时华法林的抗凝效果更佳。后者洛沙平是一种精神类药物，市场上所售的丁二酸洛沙平胶囊（洛沙平另一药品商品名）说明书指出禁用于青光眼、癫痫、严重心血管疾病、昏迷等导致的抑郁状态的患者。表明洛沙平药物对心血管疾病有一定的影响。然而，鲜有报道明确提出这些药物为心血管疾病的治疗药物。
实施例2
在本实施例中，将详细介绍基于本方法如何预测心血管疾病的候选药靶的步骤，包括数据准备，预测过程以及结果分析，具体细节如下：
（1）心血管疾病药靶预测的数据准备
心血管疾病药靶预测的数据包括：药物-药靶网络数据，已知的心血管药靶和实施例1中获得的候选心血管疾病的药物数据。所有数据经过名称匹配和滤重等预处理。
从实施例1的数据处理可知，相比于肿瘤等其他复杂疾病，已知的心血管疾病的药靶在药物-药靶网络中具有比背景药靶（即网络中所有药靶的）显著高的网络连接度。因此，本专利药靶预测同样使用网络连接度这一网络结构特征参数。计算获得药物-药靶网络中所有药靶的平均网络连接度约为7。
（2）心血管疾病药靶的预测过程
与实施例1心血管疾病药物预测步骤类似，首先，将已知的88个心血管疾病候选药物和206个已知心血管疾病药靶投射到药物-药靶网络中；然后计算出药物-药靶网络中的所有非心血管药靶对应的药物情况，包括药物的总数（即计算出药靶对应的网络连接度），及药物中属于心血管疾病候选药物的比例等；其次，筛选出网络连接度大于等于7的所有非心血管疾病药靶节点；在这些节点中，进一步计算出它们对应的心血管疾病候选药物（即为实施例1中获得的候选药物）比例，仅保留对应的药物中60%以上为预测的心血管疾病候选药物的药靶，最后，我们定义这些药靶为预测的心血管疾病候选药靶（可见图2右部心血管疾病的药靶预测流程）。
（3）心血管疾病药靶的预测结果和验证
通过本方法预测获得了心血管疾病候选药靶3个，它们分别是HTR2C，HTR6和HTR7，它们均为5-羟色胺受体的几个亚基。在药物-药靶网络中，它们的对应的药物分别为52个，19个和31个（Degree均大于7），这些药物中包括预测的心血管疾病候选药物个数分别为35个，12个，和19个，均超过60%。5-羟色胺受体又称血清素受体或5-HT受体，是一群于中枢神经系统中央处和末梢神经系统周边出现的G蛋白偶联受体及配体门控离子通道。它们同时调节兴奋性和抑制性神经传导物质的传递。关于5-羟色胺受体与心血管疾病的关系已有不少报道，早在1992年刘保坚学者就在《北京医科大学学报》中报道了中枢5-羟色胺受体与心血管活动的调节关系密切。然而，鲜有报道明确提出5-羟色胺受体的几个亚基可以作为心血管疾病药物治疗的药靶。
Claims (6)
1.一种基于二元网络结构预测心血管疾病药物和药靶的预测的方法，其特征在于：提出了一种能够用于心血管疾病药物和药靶预测的新方法。包括（1）与其他复杂疾病如肿瘤、糖尿病等相比，已知的心血管疾病药靶与药物在药物-药靶网络中的特性较为独特；（2）基于心血管疾病在现有药物-药靶网络中特性，本专利以重要的网络结构特征——网络连接度（Degree）为重要性指标，首先进行心血管药物的预测；（3）在预测的新的心血管候选药物基础上，再利用网络连接度的性质预测心血管疾病的药靶。
2.根据权利要求1所述的一种基于二元网络的心血管疾病药物与药靶的预测方法，其特征在于预测新药物与药靶的研究对象为心血管疾病。具体包括：（1）所研究的疾病为心血管疾病，该疾病临床表现复杂，病因复杂，致残率和死亡率高，目前仍无良好的预防和治愈方法；（2）该疾病已知药物和药靶在现有的药物-药靶网络（由DRUGBANK数据库的数据整理构建）中表现出显著高的网络连接度（Degree）。然而，它不同于如癌症的其他复杂疾病，癌症的药物及药靶在药物-药靶网络并没有表现出显著高的度结构特性；（3）目前利用药物-药靶网络预测心血管疾病的新药物和新药靶的方法较少，特别是关于心血管疾病药物药靶的重定位方法较少。现有方法中也多涉及到蛋白质或是药物分子结构，化学性质和序列性质等，较为复杂。本方法构思简洁，涉及到数据和步骤较少。
3.根据权利要求2所述的一种基于二元网络的心血管疾病药物与药靶的预测方法，其特征在于心血管疾病研究的数据资源主要来源于二元网络。目前涉及复杂网络的疾病研究多聚焦于一元网络，如蛋白质-蛋白质相互作用网络，基因共表达网络和基因调控网络；二元网络与一元网络在网络结构上存在差异，二元网络中的同一类元素之间不存在网络连接，它有助于排除同类元素间复杂网络关系的干扰。
4.根据权利要求3所述的一种基于二元网络的心血管疾病药物与药靶的预测方法，其特征在于：心血管疾病的药物预测基于现有药物-药靶网络数据，心血管疾病药物数据，心血管疾病药靶数据共计3个数据集，将已知的心血管疾病药物和药靶投射到药物-药靶网络中，新的心血管疾病药物的定义为：在药物与药靶二元关系中，对于一个非心血管的药物（网络中，其至少与5个药靶直接相连），其对应的所有药靶的60%以上为已知心血管疾病的药靶，该药物被定义为心血管疾病新的候选药物。
5.根据权利要求4所述的一种基于二元网络的心血管疾病药物与药靶的预测方法，其特征在于：心血管疾病的药靶预测基于现有药物-药靶网络数据，心血管疾病药靶数据，权利要求3中涉及的新的心血管疾病候选药物数据共计3个数据集，将已知的心血管疾病药靶和新预测的候选药物投射到药物-药靶网络中，新的心血管疾病候选药靶的定义为：在药物与药靶二元关系中，对于一个非心血管疾病的药靶（网络中，其至少与7个药物直接相连），其对应的所有药物的60%以上为新预测的心血管疾病的候选药物，该药靶被定义为心血管疾病新的候选药靶。
6.根据权利要求5所述的一种基于二元网络的心血管疾病药物与药靶的预测方法，其特征在于：将本方法应用于心血管疾病数据，预测出了新的心血管疾病药物和药靶，这些药物包括度硫平（DB09167）和洛沙平（DB00408）等88个心血管疾病新的候选药物，药靶包括5-羟色胺受体7，5-羟色胺受体6和5-羟色胺受体2C共计3个心血管疾病新的候选药靶。
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