CN108779111A - 结合脱氧胞苷激酶的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明尤其提供用于结合脱氧胞苷激酶的化合物以及用于调节脱氧胞苷激酶的化合物和方法。

Description

结合脱氧胞苷激酶的化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年1月8日提交的美国临时申请号62/276,546的权益，该临时申请为了所有目的通过引用整体并入本文。
关于在联邦政府资助的研发下完成的发明的权利的声明
本发明是在国立卫生研究院授予的CA187678的政府支持下完成的。政府对本发明具有一定的权利。
背景技术
脱氧胞苷激酶(dCK)是一种酶，其在细胞分裂中起关键作用，并且在几种脱氧核糖核苷及其核苷类似物的磷酸化中起作用。观察到脱氧胞苷激酶主要在造血组织中表达，并且在某些实体肿瘤中上调。dCK缺乏还与对抗病毒和抗癌化学治疗药剂的某些形式的耐药性有关。dCK是临床上一种重要的多肽靶点，这是因为，例如，其在细胞分裂中的作用以及其与药物抗药性和/或药物敏感性的关联。体内结合并抑制dCK活性的化合物和组合物对于治疗涉及dCK活性的疾病和病症是理想的。
发明内容
例如，本发明提供作为脱氧胞苷激酶(dCK)调节剂的化合物和组合物，以及其作为药剂的用途，其制备方法，以及包含所公开的化合物作为至少一种活性成分的药物组合物。本发明还提供了所公开化合物作为药物的用途和/或在制备用于抑制恒温动物(例如人)中的脱氧胞苷激酶(dCK)活性的药物中的用途。
在一个方面，本文提供式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中W为-O-，-S-，或-N(R8)-；L是任选取代的亚烷基，任选取代的亚烯基，或任选取代的亚炔基；X是-CH2-，-O-，-N(R8)-，-S-，-S(O)-，或-S(O)2-；Y是N或C(R9)；R1是任选取代的杂环烷基；R2、R3、R4独立地为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基；R5为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R6和R7独立地为氢，卤素或任选取代的烷基；或R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基；R8是氢或任选取代的烷基；以及R9为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R2和R3为氢。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R4为氢或卤素。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R4为氢。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6和R7独立地为氢或任选取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R7为氢。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(Ia)的化合物：
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(Ib)的化合物：
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6为任选取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6为甲基，乙基，或丙基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6为甲基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6和R7不同为氢。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5为任选取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5是甲基，乙基，丙基或丁基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5为甲基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中X为-S-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为N。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R9为氢，任选取代的烷基，或任选取代的烷氧基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R9为任选取代的烷氧基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R9为甲氧基，乙氧基，或丙氧基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R9为甲氧基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中W为-O-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为任选取代的亚烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为-CH2CH2-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为任选取代的5元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为吡咯烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为任选取代的6元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为哌啶基，哌嗪基，或吗啉基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为吗啉基。
另一方面，本文提供药物组合物，其包含本文所公开的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本文提供抑制脱氧胞苷激酶(dCK)活性的方法，其包括使脱氧胞苷激酶与有效量的本文所公开的化合物接触，从而抑制所述脱氧胞苷激酶。
另一方面，本文提供治疗有此需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的化合物。
另一方面，本文提供治疗有此需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用本文所公开的药物组合物。
在一些实施方案中，所述癌症为实体肿瘤类癌症。在一些实施方案中，所述实体肿瘤类癌症为卵巢癌，胰腺癌，肺癌，胶质母细胞瘤，肝细胞癌，乳腺癌，前列腺癌或头颈癌。在一些实施方案中，所述癌症为液体肿瘤类癌症。在一些实施方案中，所述液体肿瘤类癌症为血癌。在一些实施方案中，所述癌症为白血病或淋巴瘤。
附图说明
图1示出了N-(2-(5-(4-(1-(4,6-二氨基嘧啶-2-基硫基)乙基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)甲磺酰胺(DI-82)，(R)-N-(2-(5-(4-(1-(4,6-二氨基嘧啶-2-基硫基)乙基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)甲磺酰胺((R)-DI-82)和(S)-N-(2-(5-(4-(1-(4,6-二氨基嘧啶-2-基硫基)乙基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)甲磺酰胺((S)-DI-82)的化学结构。
图2示出了对CEM白血病细胞对DI-82、(S)-DI-82、(R)-DI-82、化合物9、化合物9S和化合物9R的[3H]-标记的脱氧胞苷的摄取的抑制。
图3示出了在不同浓度的BSA存在下，对CEM白血病细胞对(R)-DI-82的[3H]-标记的脱氧胞苷的摄取的抑制。
图4示出了在不同浓度的BSA存在下，对CEM白血病细胞对化合物9R的[3H]-标记的脱氧胞苷的摄取的抑制。
图5A示出了IP溶媒(PEG-Tris)的[18F]L-FAC microPET/CT扫描。
图5B示出了口服溶媒(P9和P9')的[18F]L-FAC microPET/CT扫描。
图6A示出了(R)-DI-82的[18F]L-FAC microPET/CT扫描(IP注射)。
图6B示出了DI-82的[18F]L-FAC microPET/CT扫描(IP注射)。
图7示出了化合物9R的[18F]L-FAC icroPET/CT扫描(IP注射)。
图8示出了用于DI-82、(R)-DI-82和化合物9R的注射剂量/克组织百分比(IP注射)。
图9A示出了化合物9R的[18F]L-FAC microPET/CT扫描(口服剂量，溶媒：P9)。
图9B示出了化合物9R的[18F]L-FAC microPET/CT扫描(口服剂量，溶媒：P9')。
图10A示出了(R)-DI-82的[18F]L-FAC microPET/CT扫描(口服剂量，溶媒：P9)。
图10B示出了(R)-DI-82的[18F]L-FAC microPET/CT扫描(口服剂量，溶媒：P9')。
图11示出了配方P9和P9'中(R)-DI-82和化合物9R(口服剂量)的注射剂量/克组织百分比。
图12示出了化合物6和DI-82的血浆浓度。
图13A示出了化合物6和DI-82的肿瘤浓度。
图13B示出了化合物6和DI-82的肿瘤/血浆比。
图14示出了化合物9R和(R)-DI-82的血浆浓度。
图15示出了用溶媒和化合物9R(25、50和100mg/kg)治疗后的肿瘤负荷生长曲线。
图16示出了在接种后第44天在用溶媒和化合物9R(25、50和100mg/kg)治疗后的外周血中的肿瘤负荷。
图17示出了用溶媒和化合物9R(25、50和100mg/kg)治疗后的存活曲线。
图18A示出了在静脉注射2.0×104前B白血病细胞/小鼠后第4、6、8和11天，与未治疗小鼠相比，用化合物9R(50mg/kg)治疗的小鼠的生物发光成像。
图18B示出了在静脉注射2.0×104前B白血病细胞/小鼠后第4、6、8和11天，与未治疗小鼠相比，用(R)-DI-82(50mg/kg)治疗的小鼠的生物发光成像。
图19示出了与未治疗的小鼠相比，用(R)-DI-82(50mg/kg)和化合物9R(50mg/kg)治疗的小鼠接种后第4、6、和11天的生物发光总通量。
图20示出了与未治疗的小鼠相比，用(R)-DI-82(50mg/kg)和化合物9R(50mg/kg)治疗的小鼠接种后第11天的生物发光总通量。
具体实施方式
定义
术语“烷基”是指并包括直链或支链的单价烃结构及其组合，其可以是具有指定碳原子数(即，C1-C10表示1-10个碳)的完全饱和的、单或多不饱和的烃。具体的烷基是具有1至20个碳原子的那些烷基(“C1-C20烷基”)。更具体的烷基是具有1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)，3至8个碳原子(“C3-C8烷基”)，1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)，1至5个碳原子(“C1-C5烷基”)，或1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)的那些烷基。饱和烃基的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物以及异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基，2-丙烯基，巴豆基，2-异戊烯基，2-(丁二烯基)，2,4-戊二烯基，3-(1,4-戊二烯基)，乙炔基，1-丙炔基和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。饱和C1-C4烷基的实例包括甲基(CH3)，乙基(C2H5)，丙基(C3H7)和丁基(C4H9)。饱和C1-C6烷基的实例包括甲基(CH3)，乙基(C2H5)，丙基(C3H7)，丁基(C4H9)，戊基(C5H11)和己基(C6H13)。
烷基可以被一个或多个取代基取代(即，一个或多个氢原子被一价或二价基团所取代)，所述取代基诸如本文所述的基团，例如氟，氯，溴，碘，羟基，烷氧基，硫基，氨基，酰氨基，烷氧基羰基酰氨基，羧基，酰基，烷氧基羰基，磺酰基，环烷基，芳基，杂环基和杂芳基，以及本领域已知的其他官能团。“全氟烷基”是指其中每个氢原子被氟原子取代的烷基。饱和C1-C6全氟烷基的实例包括三氟甲基(CF3)，五氟乙基(C2F5)，七氟丙基(C3F7)，九氟丁基(C4F9)，十一氟戊基(C5F11)和十三氟己基(C6F13)。
术语“烷氧基”是指通过通式-O-烷基的氧原子键合的基团，其中烷基是如上定义的烷基链。
术语“亚烷基”或“亚烷基链”是指直链或支链的二价烃链，其将分子的其余部分连接至基团，其仅由碳和氢组成，不含不饱和度且具有1至12个碳原子，例如亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接，并通过单键与基团连接。在一些实施方案中，亚烷基链与分子的其余部分的连接点以及与基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过链内的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1至8个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至5个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至4个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至3个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至2个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5至8个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2至5个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。术语“亚烯基”是指还具有至少一个双键的亚烷基。术语“亚炔基”是指还具有至少一个三键的亚烷基。
亚烷基可以被一个或多个取代基取代(即，一个或多个氢原子被一价或二价基团所取代)，所述取代基诸如本文所述的基团，例如氟，氯，溴，碘，羟基，烷氧基，硫基，氨基，酰氨基，烷氧基羰基酰氨基，羧基，酰基，烷氧基羰基，磺酰基，环烷基，芳基，杂环基和杂芳基，以及本领域已知的其他官能团。
术语“环烷基”是指并包括环状单价烃结构，其可以是完全饱和的、单或多不饱和的，具有指定碳原子数(即，C1-C10表示1-10个碳)。环烷基可以由一个环(诸如环己基)或多个环(诸如金刚烷基)组成，但不包括芳基。包含多于一个环的环烷基可以是稠合的，螺环的或桥接的，或其组合。优选的环烷基是具有3至13个环碳原子的环烃。更优选的环烷基是具有3至8个环碳原子的环烃(“C3-C8环烷基”)。环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，1-环己烯基，3-环己烯基，环庚基，降冰片基等。
术语“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”是指饱和或不饱和的非芳族基团，其具有1至10个环碳原子和1至4个环杂原子，诸如氮、硫或氧等，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂环基可具有单环或多个稠环，但不包括杂芳基。包含多于一个环的杂环可以是稠合的，螺环的或桥接的，或其组合。在稠合环系中，稠合环中的一个或多个可以是芳基或杂芳基。杂环基的实例包括但不限于四氢吡喃基，二氢吡喃基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，吡咯烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，2,3-二氢苯并[b]噻吩-2-基，4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基等。
术语“芳基”是指并包括多不饱和芳烃取代基。芳基可含有另外的稠合环(例如，1至3个环)，包括另外稠合的芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基环。在一个变体中，芳基含有6至14个环碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基，萘基，联苯基等。
术语“杂芳基”是指并包括具有1至10个环碳原子和至少一个环杂原子的不饱和芳族环状基团，所述环杂原子包括但不限于诸如氮、氧和硫的杂原子，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以在环碳或环杂原子上与分子的其余部分连接。杂芳基可含有另外的稠合环(例如，1至3个环)，包括另外稠合的芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基环。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基，嘧啶基，噻吩基，呋喃基，噻唑基等。
环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基也可以被一个或多个取代基取代，诸如本文详述的基团，例如氟，氯，溴，碘，羟基，烷氧基，硫基，氨基，酰氨基，烷氧基羰基酰胺基，羧基，酰基，烷氧基羰基，磺酰基，烷基，环烷基，芳基，杂环基和杂芳基，以及本领域已知的其他官能团。
在某部分任选被取代的实施方案中，所述部分任选地被取代基所取代。如本文所用，“取代基”是指选自以下部分的基团：
(A)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(B)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：
(i)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(ii)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：
(a)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(b)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基：氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。
如本文中所使用的“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基团”意指选自以上针对“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中各取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，各取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，各取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，各取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基。
如本文中所使用的“低级取代基”或“低级取代基团”意指选自以上针对“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中各取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，各取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，各取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，各取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基。
在一些实施方案中，本文中在化合物中所描述的各取代的基团被至少一个取代基团取代。最佳地，各个取代基团是不同的。更具体来说，在一些实施方案中，本文中在化合物中所描述的各取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基被至少一个取代基团取代。在其它实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小受限的取代基团取代。在其它实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基团取代。
在本文中在所述化合物的其它实施方案中，各取代或未取代的烷基可以是取代或未取代的C1-C20烷基，各取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，各取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，和/或各取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基。在本文中在所述化合物的一些实施方案中，各取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C20亚烷基，各取代或未取代的亚杂烷基是取代或未取代的2至20元亚杂烷基，各取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的C3-C8亚环烷基，和/或各取代或未取代的亚杂环烷基是取代或未取代的3至8元亚杂环烷基。
在一些实施方案中，各取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，各取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，各取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，和/或各取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基。在一些实施方案中，各取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C8亚烷基，各取代或未取代的亚杂烷基是取代或未取代的2至8元亚杂烷基，各取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的C3-C7亚环烷基，和/或各取代或未取代的亚杂环烷基是取代或未取代的3至7元亚杂环烷基。
本文中所描述的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；对映异构体、外消旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式可以依据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-，并且个别异构体涵盖在本发明的范围内。本发明的化合物不包括本领域中已知过于不稳定而无法合成和/或分离的那些。本发明意在包括呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术拆分。当本文中所描述的化合物含有烯烃键或其它几何不对称中心时，并且除非另外说明，则考虑所述化合物包括E和Z几何异构体。
如本文中所使用，术语“异构体”是指具有相同数目和种类的原子并且因此具有相同分子量但在原子的结构排列或构型方面不同的化合物。
如本文中所使用的术语“互变异构体”是指平衡存在且容易从一种异构体形式转化成另一种的两种或更多种结构异构体之一。
对本领域技术人员会显而易见的是，本发明的某些化合物可以呈互变异构体形式存在，所述化合物的所有这样的互变异构体形式都在本发明的范围内。
除非另外阐述，否则本文中所描绘的结构亦意在包括所述结构的所有立体化学形式；即，各不对称中心的(R)和(S)构型。因此，本发明化合物的一般被本领域技术人员认为稳定的单一立体化学异构体以及对映异构体与非对映异构体混合物在本发明的范围内。
除非另外阐述，否则本文中所描绘的结构还意在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。举例来说，具有本发明的结构但以氘或氚替换氢、以18F替换氟或以13C或14C富集的碳替换碳的化合物在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以在构成这样的化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。举例来说，所述化合物可以用诸如氚(3H)、氟(18F)、碘125(125I)或碳14(14C)的放射性同位素进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变化形式无论是否具有放射性都涵盖在本发明的范围内。
“药学上可接受的载体”是指药物制剂中除活性成分外的成分，其对于受试者是无毒的。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲剂，赋形剂，稳定剂或防腐剂，诸如本领域已知的那些，例如，在Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.编(1980)中所述。
如本文所使用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指用于获得有益的或所需的结果(包括和优选包括临床结果)的方法。举例来说，有益的或所需的临床结果包括但不限于以下各项中的一项或多项：减轻由疾病引起的症状、提高受疾病困扰的那些人的生活质量、降低治疗疾病所需的其它药物的剂量、延迟疾病的进展和/或延长受试者的存活率。
如本文所使用，“延迟疾病的进展”意指延缓、阻碍、减缓、延迟、稳定和/或推迟疾病(诸如癌症)的发展。这种延迟可以具有变化的时间长度，取决于病史和/或所治疗的受试者。对本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可以涵盖预防，因为受试者不会形成所述疾病。举例来说，可以延迟晚期癌症，诸如转移的形成。
如本文所使用，药物、化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是足以实现有益的或所需的结果的量。对于预防性用途，有益的或所需的结果包括诸如消除或降低疾病(包括疾病的生物化学、组织学和/或行为学症状、其并发症和疾病形成过程中呈现的中间病理表型)的风险、减轻疾病的严重程度或延迟疾病的发作的结果。对于治疗性用途，有益的或所需的结果包括诸多临床结果，诸如减轻由疾病引起的一种或多种症状、提高受疾病困扰的那些人的生活质量、降低治疗疾病所需的其它药物的剂量、诸如经由靶向来增强另一种药物的效果、延迟疾病的进展和/或延长受试者的存活率。在癌症或肿瘤的情况下，药物的有效量可以在以下方面具有效果：减少癌细胞数目；减小肿瘤尺寸；抑制(即，在一定程度上减缓且优选地终止)癌细胞浸润至周围器官中；抑制(即，在一定程度上减缓且优选地终止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻与病症相关的一种或多种症状。可以在一次或多次施用中施用有效剂量。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效剂量是足以直接或间接地实现预防性或治疗性治疗的量。如在临床情形下所理解，药物、化合物或药物组合物的有效剂量可能或可能不在连同另一种药物、化合物或药物组合物时实现。因此，在施用一种或多种治疗剂的情形下可以考虑“有效剂量”，并且如果连同一种或多种其它药剂，可以考虑给予有效量的单一药剂，就可能或能够实现理想的结果。
如本文中所定义，术语“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”等在提及蛋白质-抑制剂相互作用时意指相对于不存在抑制剂时的蛋白质活性或功能，消极地影响(例如降低)蛋白质的活性或功能。抑制可以指减轻疾病或疾病症状。抑制可以指降低特定蛋白质或核酸标靶的活性。所述蛋白质可以是脱氧胞苷激酶。因此，抑制包括至少部分地、部分地或完全地阻断刺激；降低、预防或延迟激活；或灭活、失活或下调信号转导或酶活性或者蛋白质的量。
术语“调节剂”是指增加或降低靶分子的水平或靶分子的功能或所述分子的标靶的物理状态的组合物。
术语“调节”是根据其普通含义加以使用并且是指改变或变更一种或多种性质的作用。“调节”是指改变或变更一种或多种性质的过程。举例来说，靶蛋白质的调节剂通过增加或降低靶分子的性质或功能或者靶分子的量而改变。疾病调节剂可减轻目标疾病的症状、病因或特征。
化合物的“选择性的”、“选择性”等等是指化合物辩别分子标靶的能力。化合物的“特异性的”、“特异性地”、“特异性”等等是指化合物引起针对细胞中的特定分子标靶的诸如抑制的特定作用而针对其它蛋白质引起极小或不引起作用的能力。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向受试者施用活性剂并被受试者吸收并且可以包括在本发明的组合物中而不会对患者造成显著不利的毒物学效果的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液、标准蔗糖、标准葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(诸如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和颜料等等。这样的制剂可以经过灭菌并且在需要时与诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳族物质等不会与本发明化合物发生不利反应的辅剂混合。本领域技术人员会理解，其它药物赋形剂可用于本发明。
术语“制剂”意图包括活性化合物的具有作为载体的囊封材料的制剂，从而提供胶囊剂，其中载体围绕所述活性组分(有或无其它载体)，所述载体因此与其联合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服施用的固体剂型。
如本文中所使用，术语“施用”意指向受试者口服施用、以栓剂形式施用、局部接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌肉内、病变内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓慢释放装置，例如微型渗透泵。施用是通过任何途径，包括肠胃外和经粘膜(例如口腔、舌下、上颚、齿龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌肉内、微动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其它递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、经皮贴片等。
“共同施用”意指本文中所描述的化合物在施用一种或多种额外疗法，例如本文中所描述的抗癌剂的同时、之前或之后施用。本文中所描述的化合物可以单独施用或可以共同施用给患者。共同施用意在包括同时或相继施用个别化合物或其组合(多于一种化合物或药剂)。因此，需要时还可以将所述制剂与其它活性物质(例如抗癌剂)组合。
共同施用包括在第二活性剂(例如抗癌剂)的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂(例如本文中所描述的复合物)。本文中还涵盖这样的实施方案，其中共同施用包括在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。共同施用包括同时、大致同时(例如彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序相继施用两种活性剂。共同施用可以通过共同配制，即，制备包含两种活性剂的单一药物组合物来实现。在其它实施方案中，活性剂可以分别配制。活性剂和/或附加剂可以彼此连接或结合。本文中所描述的化合物可以与诸如化学疗法或放射疗法的癌症疗法组合。
术语“相关”或“与…相关”在与疾病相关的物质或者物质活性或功能的上下文中意指所述疾病(完全或部分)或所述疾病的症状(完全或部分)由所述物质或者物质活性或功能造成，或化合物的副作用(例如毒性)(完全或部分)由所述物质或者物质活性或功能造成。
“患者”、“受试者”、“有需要的患者”和“有需要的受试者”在本文中可互换使用并且是指罹患或易患可以通过施用如本文中所提供的药物组合物加以治疗的疾病或病症的活生物体。非限制性实例包括人类、其它哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、犬、猴、山羊、绵羊、奶牛、鹿和其它非哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人类。“癌症患者”是罹患或易于形成癌症的患者。
除非另有明确说明，本文所用的术语“个体”是指哺乳动物，包括但不限于牛、马、猫、兔、犬、啮齿动物或灵长类动物(例如人)。在一些实施方案方案中，个体为人。在一些实施方案中，个体为非人灵长类动物，诸如黑猩猩和其他猿类和猴类物种。在一些实施方案中，个体为家畜，诸如牛、马、绵羊、山羊和猪；宠物，诸如兔、犬和猫；实验动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。在一些实施方案中，本发明在人类医学和兽医学领域中均有用途。
“疾病”或“病症”是指患者或受试者的能够用本文中所提供的化合物或方法加以治疗的存在状态或健康状态。在一些实施方案中，本文中所使用的疾病指癌症。
“化疗”或“化疗药剂”根据其明显且普通的含义来进行使用，并且是指具有抗肿瘤特性或者抑制细胞生长或增殖的能力的化学组合物或化合物。
如本文中所使用的“癌症模型生物体”是这样的生物体，在所述生物体内表现出指示癌症的表型或癌症促成要素的活性。上文定义了术语癌症。多种生物体可以充当癌症模型生物体，并且包括例如癌细胞和哺乳动物生物体，诸如啮齿动物(例如小鼠或大鼠)和灵长类(诸如人类)。癌细胞系被本领域技术人员广泛理解为表现类似于体内癌症的表型或基因型的细胞。如本文中所使用的癌细胞系包括得自于动物(例如小鼠)和得自于人类的细胞系。
如本文和所附权利要求中所使用的，英文单数形式“a”、“an”和“the”包括复数，除非上下文另有明确说明。
应理解的是，本文所述的发明的方面和变体包括“由......组成”和/或“基本上由......组成”方面和变体。
化合物
一方面，本文提供式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W为-O-，-S-，或-N(R8)-；
L为任选取代的亚烷基，任选取代的亚烯基，或任选取代的亚炔基；
X为-CH2-，-O-，-N(R8)-，-S-，-S(O)-，或-S(O)2-；
Y为N或C(R9)；
R1为任选取代的杂环烷基；
R2、R3、R4独立地为氢，卤素，-CN，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基；
R5为氢，卤素，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基；
R6和R7独立地为氢，卤素，或任选取代的烷基；或者
R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基；
R8为氢或任选取代的烷基；以及
R9为氢，卤素，-CN，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R2和R3为氢。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R2和R3独立地为氢或卤素。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R2和R3独立地为氢或任选取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R2和R3独立地为氢或未取代的烷基。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R4为氢或卤素。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R4为氢。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6和R7独立地为氢或任选取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6和R7独立地为氢或未取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R7为氢。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(Ia)的化合物：
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(Ib)的化合物：
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6为任选取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6为未取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6为取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6为甲基，乙基，或丙基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6为甲基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6和R7不同为氢。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6和R7同为任选取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6和R7同为未取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6和R7同为甲基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6和R7同为未取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环丙基。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5为任选取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5为取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5为未取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5是甲基，乙基，丙基，或丁基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5为甲基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5为乙基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5为丙基。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5为任选取代的芳基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5为取代的芳基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5为未取代的芳基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R5为苯基。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中X为-S-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中X为-N(R8)-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中X为-N(R8)-且R8为氢。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中X为-N(R8)-且R8为任选取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中X为-N(R8)-且R8为取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中X为-N(R8)-且R8为未取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中X为-S(O)-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中X为-S(O)2-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中X为-O-。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为N。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为氢、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为氢。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为任选取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为-CF3。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为未取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为甲基、乙基或丙基。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为任选取代的烷氧基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为取代的烷氧基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为-O-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n为0至6的整数。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为-–O-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n为2。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为-O-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n为3。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为-–O-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n为4。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为-O-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n为5。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为-O-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n为6。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为未取代的烷氧基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为甲氧基，乙氧基，或丙氧基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中Y为C(R9)且R9为甲氧基。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中W为-O-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中W为-S-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中W为-N(R8)-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中W为-N(R8)-且R8为氢。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中W为-N(R8)-且R8为任选取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中W为-N(R8)-且R8为取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中W为-N(R8)-且R8为未取代的烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中W为-N(R8)-且R8为甲基，乙基，或丙基。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为任选取代的亚烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为取代的亚烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为未取代的亚烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为-CH2CH2-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为-CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为-CH2CH2CH2CH2-。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为任选取代的亚烯基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为取代的亚烯基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为未取代的亚烯基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为-CH2＝CH2-。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为任选取代的亚炔基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为取代的亚炔基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为未取代的亚炔基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中L为-CH2＝CH2-。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为任选取代的3元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为取代的3元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为未取代的3元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为氮丙啶基。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为任选取代的4元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为取代的4元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为未取代的4元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为氮杂环丁烷基。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为任选取代的5元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为取代的5元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为未取代的5元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为吡咯烷基。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为任选取代的6元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为取代的6元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为未取代的6元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为哌啶基，哌嗪基，或吗啉基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为吗啉基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为哌啶基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为哌嗪基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为4-甲基哌嗪基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为硫代吗啉基。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为任选取代的7元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为取代的7元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为未取代的7元杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中R1为氮杂环庚烷基。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(Ic)的化合物：
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(Id)的化合物：
在一些实施方案中，其为式(Ic)或式(Id)的化合物，其中R5为烷基。在一些实施方案中，其为式(Ic)或式(Id)的化合物，其中R5为甲基，乙基，或丙基。在一些实施方案中，其为式(Ic)或式(Id)的化合物，其中R5为甲基。
在一些实施方案中，其为式(Ic)或式(Id)的化合物，其中R6为烷基。在一些实施方案中，其为式(Ic)或式(Id)的化合物，其中R6为甲基，乙基，或丙基。在一些实施方案中，其为式(Ic)或式(Id)的化合物，其中R6为甲基。
在一些实施方案中，其为式(Ic)或式(Id)的化合物，其中X为-S-。
在一些实施方案中，其为式(Ic)或式(Id)的化合物，其中Y是C(R9)，R9为任选取代的烷氧基，W为-O-，L为任选取代的亚烷基，并且R1为任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(Ic)或式(Id)的化合物，其中Y是C(R9)，R9为未取代的烷氧基，W为-O-，L为未取代的亚烷基，并且R1为任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(Ic)或式(Id)的化合物，其中Y是C(R9)，R9为未取代的烷氧基，W为-O-，L为未取代的亚烷基，并且R1为未取代的杂环烷基。在一些实施方案中，其为式(Ic)或式(Id)的化合物，其中Y是C(R9)，R9为未取代的烷氧基，W为-O-，L为未取代的亚烷基，并且R1为哌啶基，哌嗪基，或吗啉基。在一些实施方案中，其为式(Ic)或式(Id)的化合物，其中Y是C(R9)，R9为甲氧基，W为-O-，L为未取代的亚烷基，并且R1为哌啶基，哌嗪基，或吗啉基。
在一些实施方案中，其为式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物选自：
或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，其为选自以下的化合物：
或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在实施方案中，R1为取代的或未取代的杂环烷基。
在实施方案中，R1为未取代的杂环烷基。
在实施方案中，R1为取代的杂环烷基。
在实施方案中，R1为取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基，3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R1为取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基，3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R1为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基，3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R2、R3和R4独立地为氢，卤素，氧代，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CHF2，-CHCl2，-CHBr2，-CHI2，-CH2F，-CH2Cl，-CH2Br，-CH2I，-CN，-SH，-S(O)H，-S(O)2H，-S(O)3H，-S(O)4H，-SONH2，-SO2NH2，-NHNH2，-ONH2，-NHC(O)NHNH2，-NHC(O)NH2，-N(O)，-N(O)2，-NH2，-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)NH2，-OH，-NHSO2H，-NHC(O)H，-NHC(O)OH，-NHOH，-OCF3，-OCCl3，-OCBr3，-OCI3，-OCHF2，-OCHCl2，-OCHBr2，-OCHI2，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R2、R3和R4独立地为未取代的烷基，未取代的杂烷基，未取代的环烷基，未取代的杂环烷基，未取代的芳基，或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R2、R3和R4独立地为取代的烷基，取代的杂烷基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，取代的芳基，或取代的杂芳基。
在实施方案中，R2、R3和R4独立地为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R2、R3和R4独立地为取代的烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R2、R3和R4独立地为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R2、R3和R4独立地为取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基，2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R2、R3和R4独立地为取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基，2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R2、R3和R4独立地为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基，2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R2、R3和R4独立地为取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基，C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R2，R3和R4独立地为取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基，C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R2、R3和R4独立地为未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基，C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R2、R3和R4独立地为取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基，3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R2、R3和R4独立地为取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基，3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R2、R3和R4独立地为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基，3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R2、R3和R4独立地为取代或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基，C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R2、R3和R4独立地为取代的芳基(例如，C6-C10芳基，C10芳基，或苯基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R2、R3和R4独立地为未取代的芳基(例如，C6-C10芳基，C10芳基，或苯基)。
在实施方案中，R2、R3和R4独立地为取代的或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基，5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R2、R3和R4独立地为取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基，5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R2、R3和R4独立地为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基，5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R5为氢，卤素，氧代，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CHF2，-CHCl2，-CHBr2，-CHI2，-CH2F，-CH2Cl，-CH2Br，-CH2I，-CN，-SH，-S(O)H，-S(O)2H，-S(O)3H，-S(O)4H，-SONH2，-SO2NH2，-NHNH2，-ONH2，-NHC(O)NHNH2，-NHC(O)NH2，-N(O)，-N(O)2，-NH2，-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)NH2，-OH，-NHSO2H，-NHC(O)H，-NHC(O)OH，-NHOH，-OCF3，-OCCl3，-OCBr3，-OCI3，-OCHF2，-OCHCl2，-OCHBr2，-OCHI2，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R5为未取代的烷基，未取代的杂烷基，未取代的环烷基，未取代的杂环烷基，未取代的芳基，或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R5为取代的烷基，取代的杂烷基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，取代的芳基，或取代的杂芳基。
在实施方案中，R5为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R5为取代的烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R5为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R5为取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基，2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R5为取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基，2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R5为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基，2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R5为取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基，C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R5为取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基，C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R5为未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基，C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R5为取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基，3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R5为取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基，3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R5为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基，3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R5为取代或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基，C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R5为取代的芳基(例如，C6-C10芳基，C10芳基，或苯基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R5为未取代的芳基(例如，C6-C10芳基，C10芳基，或苯基)。
在实施方案中，R5为取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基，5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R5为取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基，5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R5为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基，5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R6和R7独立地为氢，卤素，或者取代或未取代的烷基。
在实施方案中，R6和R7独立地为未取代的烷基。
在实施方案中，R6和R7独立地为取代的烷基。
在实施方案中，R6和R7独立地为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R6和R7独立地为取代的烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R6和R7独立地为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R6和R7与它们所连接的碳一起形成取代或未取代的环烷基。
在实施方案中，R6和R7与它们所连接的碳一起形成未取代的环烷基。
在实施方案中，R6和R7与它们所连接的碳一起形成取代的环烷基。
在实施方案中，R6和R7与它们所连接的碳一起形成取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基，C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R6和R7与它们所连接的碳一起形成取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基，C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R6和R7与它们所连接的碳一起形成未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基，C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R8为氢，或者取代或未取代的烷基。
在实施方案中，R8为未取代的烷基、未取代的杂烷基。
在实施方案中，R8为取代的烷基。
在实施方案中，R8为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R8为取代的烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R8为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R9为氢，卤素，氧代，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CHF2，-CHCl2，-CHBr2，-CHI2，-CH2F，-CH2Cl，-CH2Br，-CH2I，-CN，-SH，-S(O)H，-S(O)2H，-S(O)3H，-S(O)4H，-SONH2，-SO2NH2，-NHNH2，-ONH2，-NHC(O)NHNH2，-NHC(O)NH2，-N(O)，-N(O)2，-NH2，-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)NH2，-OH，-NHSO2H，-NHC(O)H，-NHC(O)OH，-NHOH，-OCF3，-OCCl3，-OCBr3，-OCI3，-OCHF2，-OCHCl2，-OCHBr2，-OCHI2，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R9为未取代的烷基，未取代的杂烷基，未取代的环烷基，未取代的杂环烷基，未取代的芳基或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R9为取代的烷基，取代的杂烷基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，取代的芳基或取代的杂芳基。
在实施方案中，R9为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R9为取代的烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R9为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R9为取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基，2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R9为取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基，2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R9为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基，2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R9为取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基，C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R9为取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基，C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R9为未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基，C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R9为取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基，3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R9为取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基，3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R9为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基，3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R9为取代或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基，C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R9为取代的芳基(例如，C6-C10芳基，C10芳基，或苯基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R9为未取代的芳基(例如，C6-C10芳基，C10芳基，或苯基)。
在实施方案中，R9为取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基，5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R9为取代的芳基(例如，5至10元杂芳基，5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，R9为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基，5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，L为取代的或未取代的亚烷基，取代的或未取代的亚烯基，或者取代的或未取代的亚炔基。
在实施方案中，L为取代的亚烷基，取代的亚烯基，或取代的亚炔基。
在实施方案中，L为未取代的亚烷基，未取代的亚烯基，或未取代的亚炔基。
在实施方案中，L为取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6亚烷基，或C1-C4亚烷基)。在实施方案中，L为取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基，C1-C6亚烷基，或C1-C4亚烷基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，L为未取代的亚烷基(例如，C1-C8烷基，C1-C6亚烷基，或C1-C4亚烷基)。
在实施方案中，L为取代或未取代的亚烯基(例如，C1-C8亚烯基，C1-C6亚烯基，或C1-C4亚烯基)。在实施方案中，L为取代的亚烯基(例如，C1-C8亚烯基，C1-C6亚烯基，或C1-C4亚烯基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，L为未取代的亚烯基(例如，C1-C8亚烯基，C1-C6亚烯基，或C1-C4亚烯基)。
在实施方案中，L为取代或未取代的亚炔基(例如，C1-C8亚炔基，C1-C6亚炔基，或C1-C4亚炔基)。在实施方案中，L为取代的亚炔基(例如，C1-C8亚炔基，C1-C6亚炔基，或C1-C4亚炔基)，例如，其被本文所述的“取代基”、本文所述的“大小受限的取代基”或本文所述的”低级取代基“所取代。在实施方案中，L为未取代的亚炔基(例如，C1-C8亚炔基，C1-C6亚炔基，或C1-C4亚炔基)。
对于本文所公开的任何方面及其实施方案，在实施方案中，取代或未取代的部分(例如，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的亚烷基，取代或未取代的亚杂烷基，取代或未取代的亚环烷基，取代或未取代的亚杂环烷基，取代或未取代的亚芳基，和/或取代或未取代的亚杂芳基)为未取代的(例如，分别为未取代的烷基，未取代的杂烷基，未取代的环烷基，未取代的杂环烷基，未取代的芳基，未取代的杂芳基，未取代的亚烷基，未取代的亚杂烷基，未取代的亚环烷基，未取代的亚杂环烷基，未取代的亚芳基，和/或未取代的亚杂芳基)。在实施方案中，取代或未取代的部分(例如，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的亚烷基，取代或未取代的亚杂烷基，取代或未取代的亚环烷基，取代或未取代的亚杂环烷基，取代或未取代的亚芳基，和/或取代或未取代的亚杂芳基)为取代的(例如，分别为取代的烷基，取代的杂烷基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，取代的芳基，取代的杂芳基，取代的亚烷基，取代的亚杂烷基，取代的亚环烷基，取代的亚杂环烷基，取代的亚芳基，和/或取代的亚杂芳基)。
在实施方案中，取代的部分(例如，取代的烷基，取代的杂烷基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，取代的芳基，取代的杂芳基，取代的亚烷基，取代的亚杂烷基，取代的亚环烷基，取代的亚杂环烷基，取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个取代基所取代，其中如果所述取代的部分被多个取代基所取代，则各个取代基可任选地是不同的。在实施方案中，如果所述取代的部分被多个取代基所取代，则各个取代基是不同的。
在实施方案中，取代的部分(例如，取代的烷基，取代的杂烷基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，取代的芳基，取代的杂芳基，取代的亚烷基，取代的亚杂烷基，取代的亚环烷基，取代的亚杂环烷基，取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个大小受限的取代基所取代，其中如果所述取代的部分被多个大小受限的取代基所取代，则各个大小受限的取代基可任选地是不同的。在实施方案中，如果所述取代的部分被多个大小受限的取代基所取代，则各个大小受限的取代基是不同的。
在实施方案中，取代的部分(例如，取代的烷基，取代的杂烷基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，取代的芳基，取代的杂芳基，取代的亚烷基，取代的亚杂烷基，取代的亚环烷基，取代的亚杂环烷基，取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个低级取代基所取代，其中如果所述取代的部分被多个低级取代基所取代，则各个低级取代基可任选地是不同的。在实施方案中，如果所述取代的部分被多个低级取代基所取代，则各个低级取代基是不同的。
在实施方案中，取代的部分(例如，取代的烷基，取代的杂烷基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，取代的芳基，取代的杂芳基，取代的亚烷基，取代的亚杂烷基，取代的亚环烷基，取代的亚杂环烷基，取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基所取代；其中如果所述取代的部分被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团所取代；则各个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地是不同的。在实施方案中，如果所述取代基的部分被多个选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的基团所取代；则各个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基是不同的。
化合物的制备
根据有机合成技术制备用于本文所述反应的化合物，从市售化学品和/或化学文献中描述的化合物开始反应。“市售的化学品”来自标准商业来源，包括Acros Organics(Geel，Belgium)，Aldrich Chemical(Milwaukee，WI，包括Sigma Chemical和Fluka)，ApinChemicals Ltd.(Milton Park,UK)，Ark Pharm，Inc.(Libertyville，IL)，AvocadoResearch(Lancashire，U.K.)，BDH Inc.(Toronto,Canada)，Bionet(Cornwall,U.K.)，Chemservice Inc.(West Chester,PA)，Combi-blocks(San Diego,CA)，CrescentChemical Co.(Hauppauge,NY)，eMolecules(San Diego,CA)，Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)，Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)，Frontier Scientific(Logan,UT)，ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa，CA)，Key Organics(Cornwall，U.K.)，Lancaster Synthesis(Windham，NH)，Matrix Scientific(Columbia，SC)，MaybridgeChemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)，Parish Chemical Co.(Orem，UT)，Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury，CN)，Polyorganix(Houston,TX)，Pierce Chemical Co.(Rockford，IL)，Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)，Ryan Scientific,Inc.(Mount Pleasant，SC)，Spectrum Chemicals(Gardena，CA)，Sundia Meditech，(中国上海)，TCI America(Portland,OR)，Trans World Chemicals,Inc.(Rockville，MD)和WuXi(中国上海)。
合适的参考书和论文详述了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供描述该制备的参考资料，例如，包括“Synthetic Organic Chemistry”，John Wiley&Sons,Inc.，New York；S.R.Sandler et al.,"Organic Functional Group Preparations,"2ndEd.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern Synthetic Reactions",2ndEd.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"HeterocyclicChemistry",2nd Ed.,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",4th Ed.,WileyInterscience,NewYork,1992。合适的参考书和论文详述了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供描述该制备的参考资料，例如，包括：Fuhrhop,J.and Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,AnIntermediate Text"(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations"2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"4th Edition(1992)JohnWiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to theChemistry of Functional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；第8卷的"Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)JohnWiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X；超过55卷的"Organic Reactions"(1942-2000)JohnWiley&Sons,in over 55volumes；和73卷的"Chemistry of Functional Groups"JohnWiley&Sons。
还可以通过美国化学学会化学文摘社的化学摘要服务(Chemical AbstractService of the American Chemical Society)提供的已知化学品指数确定具体和类似的反应物，化学摘要服务由大多数公共和大学图书馆以及在线数据库(美国化学学会，华盛顿特区)提供。目录中已知但未市售的化学品由定制化学合成公司来制备，其中许多标准化学品供应商(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。本文所述的吡唑化合物的药用盐的制备和选择的参考文献为P.H.Stahl&C.G.Wermuth"Handbook of PharmaceuticalSalts",Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
异构体
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物存在几何异构体。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文所提供的化合物包括所有顺式、反式、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体以及其相应的混合物。在某些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括本文所述结构式中所有可能的互变异构体。在某些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及其相应的混合物。在本文所提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单一制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，通过使本文所述的化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物，分离所述非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，将本文所述的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，优选可离解的复合物(例如，结晶的非对映异构体的盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点，沸点，溶解度，反应活性等)并且通过利用这些不同点来进行分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法，或优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离来分离所述非对映异构体。在一些实施方案中，然后通过任何不会导致外消旋化的实用方法将光学纯的对映体与拆分剂一起回收。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文所公开的方法包括通过施用这种同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文所公开的方法包括通过施用这种同位素标记的化合物作为药物组合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文所公开的化合物包括同位素标记的化合物，其等同于本文所述的那些化合物，但是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常存在于自然界的原子质量或质量数的原子所替代。引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯的同位素，例如分别为2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物以及其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如，引入放射性同位素如3H和14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚代(即3H)和碳14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性是特别优选的。此外，因为代谢稳定性更高，例如，体内半衰期延长或剂量需求减少，用诸如氘(即2H)的重质同位素替代产生了某些治疗优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他方式进行标记，所述方式包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药物学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物以它们药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，本文所公开的方法包括通过施用这种药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文所公开的方法包括通过施用这种药学上可接受的盐作为药物组合物来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与许多无机或有机碱、无机和有机酸中的任何一种反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备了这些盐，或者通过使游离形式的纯化化合物与合适的酸或碱分别反应并分离由此形成的盐来制备这些盐。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供通过施用这些溶剂化物治疗疾病的方法。本发明还提供通过施用这些溶剂化物作为药物组合物治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且在一些实施方案中，在结晶过程中用药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等来形成。当溶剂为水时形成水合物，或者，当溶剂为醇时形成醇化物。在本文所述的方法中，方便地制备或形成本文所述化合物的溶剂化物。仅举例来说，通过使用有机溶剂从水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备本文所述化合物的水合物，所述有机溶剂包括但不限于二噁烷，四氢呋喃或MeOH。此外，本文所提供的化合物以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。通常，为了本文所提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
前药
在一些实施方案中，本文所述的化合物以前药形式存在。本发明提供通过施用这些前药治疗疾病的方法。本发明还提供通过施用这些前药作为药物组合物治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基、或者两个或更多个(例如，两个，三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。所述氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸，羟基赖氨酸，锁链赖氨素(demosine)，异锁链赖氨素(isodemosine)，3-甲基组氨酸，正缬氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在其他实施方案中，前药包括这样的化合物，其中核酸残基、或者两个或更多个(例如，两个，三个或四个)核酸残基的寡核苷酸与本发明的化合物共价连接。
本文所述化合物的药学上可接受的前药还包括但不限于酯，碳酸酯，硫代碳酸酯，N-酰基衍生物，N-酰氧基烷基衍生物，叔胺的季铵盐衍生物，N-Mannich碱，席夫碱，氨基酸结合物，磷酸酯，金属盐和磺酸酯。在一些实施方案中，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的化合物被转化为前药。例如，游离的羧基衍生为酰胺或烷基酯。在某些例子中，所有这些前药部分都引入了包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
羟基前药包括酯，诸如但不限于酰氧基烷基酯(例如，酰氧甲基酯，酰氧乙基酯)，烷氧基羰基氧基烷基酯，烷基酯，芳基酯，磷酸酯，磺酸酯，硫酸酯和含二硫化物的酯；醚，酰胺，氨基甲酸酯，半琥珀酸酯，二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基酯，如AdvancedDrug Delivery Reviews 1996,19,115中所述。
胺衍生的前药包括但不限于以下基团及基团的组合：
以及磺酰胺类和膦酰胺类。
在某些例子中，任何芳环部分上的位点易受各种代谢反应的影响，因此在芳环结构上引入适当的取代基减少、最小化或消除该代谢途径。
代谢物
在一些实施方案中，本文所述的吡唑化合物易受各种代谢反应的影响。因此，在一些实施方案中，将合适的取代基引入该结构中会减少、最小化或消除该代谢途径。在具体的实施方案中，仅举例来说，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的适当取代基为卤素或烷基。
在另外或进一步的实施方案中，本文所述的吡唑化合物在施用给有需要的生物体后被代谢以产生代谢物，然后所述代谢物用于产生所需效果(包括所需的治疗效果)。
药物组合物
在某些实施方案中，如本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物作为纯化学品施用。在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物与药学上合适的或可接受的载体(在本文中也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)，其基于所选择的给药途径和标准药学实践选择，例如，在Remington：The Science and Practice ofPharmacy(Gennaro，第21版，Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述的。
因此，本文提供药物组合物，其包含至少一种本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果所述载体与所述组合物的其他成分相容并且对所述组合物的受者(即受试者)无害，则所述载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施方案提供药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(I)化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(Id)化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和式(I)化合物或其药学上可接受的盐组成。另一个实施方案提供药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐组成。另一个实施方案提供药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐组成。另一个实施方案提供药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐组成。另一个实施方案提供药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和式(Id)化合物或其药学上可接受的盐组成。
在某些实施方案中，如本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物基本上是纯的，因为其含有小于约5％，或小于约1％或小于约0.1％的其他有机小分子，诸如在合成方法的一个或多个步骤中所产生的污染中间体或副产物。
这些制剂包括适合那些适合口服、直肠给药、局部给药、含服、肠胃外给药(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)、直肠给药、阴道给药或气雾剂给药的制剂，然而在任何给定情况下最合适的给药形式会取决于所治疗病症的程度和严重程度以及所用特定化合物的性质。例如，将所公开的组合物配制成单位剂量，和/或配制用于口服或皮下给药。
示例性的药物组合物以药物制剂的形式使用，例如，以固体、半固体或液体形式，其包括作为活性成分的一种或多种所公开的化合物，与适用于外部、肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂混合。在一些实施方案中，例如，所述活性成分与用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、混悬剂和任何其他适合使用的形式的通常无毒的药学上可接受的载体混合。活性目标化合物以足以对疾病的过程或状况产生所需效果的量包含在药物组合物中。
在制备固体组合物(诸如片剂)的一些实施方案中，主要活性成分与药物载体混合，例如，常规压片成分，诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，和其他药物稀释剂(例如水)，以形成固体预制组合物，该固体预制组合物含有所公开化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物。当将这些预制组合物称为均匀的时候，意指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物易于细分成同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)中，将本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任意一种：(1)填料或增量剂，诸如淀粉、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液缓凝剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如，例如，多库酯钠、鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，在一些实施方案中，所述组合物包含缓冲剂。在一些实施方案中，类似类型的固体组合物还用作软和硬填充明胶胶囊中的填充物，该胶囊使用诸如乳糖或牛奶糖等赋形剂，以及高分子量聚乙二醇等。
在一些实施方案中，通过压缩或模塑制备片剂，该片剂任选地含有一种或多种辅助成分。在一些实施方案中，使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。在一些实施方案中，通过在合适的机器中模压惰性液体稀释剂润湿的本发明组合物的混合物来制备模制片。在一些实施方案中，片剂和其他固体剂型，诸如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒，使用包衣和外壳(诸如肠溶衣和其他包衣)进行刻痕或制备。
用于吸入或喷入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或者其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除了本发明的组合物之外，在一些实施方案中，液体剂型含有惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
在一些实施方案中，除本发明的组合物外，混悬剂含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，以及其混合物。
在一些实施方案中，用于直肠或阴道给药的制剂以栓剂形式存在，其通过将本发明的组合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合而制备，例如，该赋形剂或载体包括可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且在室温下是固体而在体温下是液体，因此，它会在体腔内融化并释放出活性剂。
用于透皮施用的本发明组合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一些实施方案中，活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并根据需要与任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
在一些实施方案中，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶除本发明的组合物外还含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或其混合物。
在一些实施方案中，粉剂和喷雾剂除本发明的组合物外还含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。在一些实施方案中，喷雾剂另外含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃(诸如丁烷和丙烷)。
替代地，本文所公开的组合物和化合物可通过气溶胶给药。这通过制备含水气溶胶、脂质体制剂或含有该化合物的固体颗粒来实现。在一些实施方案中，使用非水(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施方案中，使用声波喷雾器，因为它们使药剂最小化地暴露于剪切力，该剪切力会导致本发明组合物中所含化合物的降解。通常，通过将本发明组合物的水溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备水性气溶胶。载体和稳定剂随本发明特定组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、普朗罗尼或聚乙二醇)、无害蛋白质如血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(诸如甘氨酸)、缓冲剂、盐、糖或糖醇。通常由等渗溶液制备气溶胶。
适用于肠胃外给药的药物组合物包含本发明组合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液、或无菌粉末(可以复溶为无菌可注射溶液或分散液)，在一些实施方案中，其在使用前含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、悬浮剂或增稠剂。
用于药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油诸如橄榄油，和可注射的有机酯诸如油酸乙酯，以及环糊精。例如，通过使用涂覆材料(诸如卵磷脂)，通过在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，保持适当的流动性。
还考虑了肠内药物制剂，其包含所公开的化合物和肠溶材料；以及其药学上可接受的载体和赋形剂。肠溶材料是指基本上不溶在胃的酸性环境中，并且在特定的pH下主要溶于肠液中。小肠是胃和大肠之间的胃肠道(肠)的一部分，包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH约为5.5，空肠的pH约为6.5，回肠末端的pH约为7.5。因此，肠溶材料是不可溶的，例如，直至pH约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.6、约9.6、约9.8、或约10.0。示例性肠溶材料包括邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)、乙酸偏苯三酸纤维素、琥珀酸羟丙甲基纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸六氢邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸酯、乙酸马来酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-三氯甲基丙烯酸乙酯共聚物、天然树脂(诸如玉米醇溶蛋白、虫胶和copalcollophorium)，以及几种市售的肠溶分散体系(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric)。每种上述材料的溶解度是已知的或可以容易地在体外进行确定。
包括至少一种如本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物的组合物的剂量根据患者(例如人)的状况而不同，即，疾病的阶段、一般健康状况、年龄和其他因素。
以适合于待治疗(或预防)疾病的方式施用药物组合物。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将通过以下因素来确定，诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等。通常，适当的剂量和治疗方案提供的组合物的量足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，诸如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或总体生存，或症状严重程度的减轻)。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。在一些实施方案中，最佳剂量取决于患者的体重、重量或血容量。
口服剂量通常为每天约1.0mg至约1000mg，一至四次或更多。
治疗方法
本文公开了抑制脱氧胞苷激酶(dCK)活性的方法，其包括在体外(例如，在酶或基于细胞的测定设置中)或在体内(例如，在动物模型中或需要治疗的个体受试者体内)使本文详述的化合物与脱氧胞苷激酶接触。本文所提供的化合物与脱氧胞苷激酶多肽结合并抑制其活性。因此，另一方面，提供了抑制dCK活性并治疗涉及dCK活性的疾病和病症的方法。
在一些实施方案中，提供了治疗个体的癌症的方法，其包括向所述个体施用有效量的本文详述的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文中所使用，术语“癌症”是指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症、赘瘤或者恶性或良性肿瘤，包括白血病、癌瘤和肉瘤。在一些实施方案中，癌症为实体肿瘤类癌症。在一些实施方案中，所述癌症是转移性的。在一些实施方案中，所述癌症为液体肿瘤类癌症。在一些实施方案中，所述液体肿瘤类癌症为血癌。在一些实施方案中，所述癌症是难治性的。示例性癌症包括急性骨髓性白血病(“AML”)、慢性粒性白血病(“CML”)和脑癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、肉瘤和前列腺癌。额外实例包括宫颈癌、胃癌、头颈癌、子宫癌、间皮瘤、转移性骨癌、成髓细胞瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多、原发性巨球蛋白血病、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰岛瘤、恶性类癌瘤、膀胱癌、恶变前皮肤损害、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、成神经细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性血钙过多、子宫内膜癌、肾上腺皮层癌以及内分泌性和外分泌性胰脏赘生物。
术语“白血病”广义上是指血液形成器官的渐进性恶性肿瘤并且一般以血液和骨髓中的白细胞和其前细胞的畸态增殖和发育为特征。白血病在临床上一般基于以下各项加以分类：(1)疾病的持续时间和特征：急性或慢性；(2)所涉及的细胞类型：骨髓(骨髓原性)、淋巴样(淋巴原性)或单核细胞性；和(3)血液中的异常细胞数目增加或不增加：白血性或非白血性(亚白血性)。鼠白血病模型由于预测体内抗白血病活性而被广泛接受。人们相信在P388细胞测定中测试阳性的化合物一般将表现出一定水平的抗白血病活性，不考虑所治疗的白血病的类型。相应地，本发明包括一种治疗白血病的方法，包括治疗急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血性白血病、嗜碱性粒细胞性白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性粒细胞性白血病、皮肤白血病、胚细胞性白血病、嗜酸性粒细胞性白血病、格罗斯氏白血病、毛细胞白血病、成血细胞性白血病、血胚细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴样白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴细胞原白血病、淋巴系白血病、淋巴肉瘤白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小原粒型白血病、单核细胞白血病、成髓细胞白血病、髓细胞性白血病、骨髓性粒细胞性白血病、粒单核细胞性白血病、内格利型白血病、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、里德尔细胞白血病、希林氏白血病、干细胞白血病、亚白血性白血病和未分化细胞性白血病。
术语“肉瘤”一般是指由胚性结缔组织样物质组成的肿瘤并且一般包括嵌入纤丝状或均质物质中的紧密堆积的细胞。可以用抗赘生性硫醇结合线粒体氧化剂和抗癌剂的组合加以治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、Abemethy氏肉瘤、脂肉瘤、脂肪肉瘤、泡状软部肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄样肉瘤、绿色肉瘤、绒膜癌、胚胎性肉瘤、韦尔姆斯氏瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、基质肉瘤、尤因氏肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、何杰金氏肉瘤、自发多发性有色出血性肉瘤、B细胞成免疫细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞成免疫细胞肉瘤、Jensen氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、枯氏细胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网状细胞肉瘤、鲁斯氏肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤和毛细管扩张肉瘤。
术语“黑素瘤”被视为意指由皮肤和其它器官的黑素细胞系统产生的肿瘤。可以用抗赘生性硫醇结合线粒体氧化剂和抗癌剂的组合加以治疗的黑素瘤包括例如肢端雀斑样痣黑素瘤、无黑素性黑素瘤、良性青少年性黑素瘤、Cloudman氏黑素瘤、S91黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤、青少年性黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、恶性黑素瘤、结节性黑素瘤、甲下黑素瘤和浅表扩散性黑素瘤。
术语“癌瘤”是指倾向于浸润周围组织并且引起转移的由上皮细胞组成的恶性新生物。可以用抗赘生性硫醇结合线粒体氧化剂和抗癌剂的组合加以治疗的示例性癌瘤包括例如腺泡癌、腺泡性癌、腺囊性癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底细胞性癌、类基底细胞癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、髓样癌、胆管细胞癌、绒膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、管癌、硬癌、胚胎癌、类髓癌、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、硬纤维癌、胶样癌、凝胶状癌、巨细胞癌、巨细胞性癌、腺癌、粒层细胞癌、发母质癌、多血癌、肝细胞癌、许特莱氏细胞癌、粘液癌、类粘液癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克罗姆佩柯赫尔氏癌、汇集物尔契茨基氏细胞癌、大细胞癌、豆样癌、豆状癌、脂肪瘤癌、淋巴上皮癌、髓质癌、髓样癌、黑色素癌、软癌、胶样癌、粘液癌、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液癌、粘液性癌、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨样癌、类骨质癌、乳头状癌、门脉周癌、侵袭前癌、蜂状上皮细胞癌、软癌、肾脏肾细胞癌、贮备细胞癌、梭形细胞癌、sclmeiderian癌、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、绳捆癌、海绵体癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、线癌、血管扩张性癌、血管扩张癌、移行细胞癌、结节性皮癌、结节状皮癌、疣状癌和绒毛状癌。
在一些实施方案中，所述癌症为液体肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症为白血病。在一些实施方案中，所述癌症为急性淋巴细胞性白血病(ALL)。在一些实施方案中，所述癌症为淋巴癌。在一些实施方案中，所述癌症为实体肿瘤。在一些实施方案中，所述实体肿瘤的特征在于通过测量γ-H2A.X表达确定的高水平的复制应激。在一些实施方案中，所述癌症为卵巢癌，胰腺癌，肺癌，胶质母细胞瘤，肝细胞癌，乳腺癌，前列腺癌或头颈癌。在一些实施方案中，所述癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，所述癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症为肺癌。在一些实施方案中，所述癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，所述癌症为肝细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，所述癌症为头颈癌。
在一些实施方案中，提供治疗有此需要的个体的免疫障碍的方法，其包括向所述个体施用有效量的本文详述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述免疫障碍是自身免疫障碍或移植排斥。在一些实施方案中，所述自身免疫障碍是T细胞介导的自身免疫障碍。在一些实施方案中，所述自身免疫障碍选自多发性硬化、狼疮(包括系统性红斑狼疮)、炎性肠病、风湿性关节炎和1型糖尿病。
联合治疗
在一些实施方案中，提供了治疗个体的癌症的方法，其包括向所述个体施用有效量的本文详述的化合物或其药学上可接受的盐以及胸苷。在一些实施方案中，所述化合物与胸苷联合给药。在一些实施方案中，在给药胸苷之前、期间或之后给药所述化合物。所治疗癌症的实例包括但不限于白血病，淋巴癌，乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌，肝细胞癌，黑色素瘤，肉瘤，头颈癌，神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，以及特征在于基因组不稳定性和/或DNA损伤反应激活的不依赖于组织来源的癌症。本文详述的化合物或其药学上可接受的盐对dCK的抑制与胸苷协同作用以诱导肿瘤中的细胞周期停滞。
在一些实施方案中，本文所述的化合物彼此联合使用，与已知用于治疗疾病的其他活性药物(例如，抗癌药)联合使用，或与可能单独无效但可能有助于活性剂的功效的辅助药剂联合使用。在一些实施方案中，本文所述的化合物彼此联合给药，与已知用于治疗疾病的其他活性药物联合给药。
“抗癌剂”是根据其平常且普通的含义加以使用，并且是指具有抗肿瘤性质或能够抑制细胞生长或增殖的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是化学治疗剂。在一些实施方案中，抗癌剂是由FDA或除USA以外的国家的类似管理机构批准用于治疗癌症的药剂。
抗癌剂的实例包括但不限于：MEK(例如MEK1、MEK2或MEK1和MEK2)抑制剂(例如XL518、CI-1040、PD035901、selumetinib/AZD6244、GSK1120212/trametinib、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷基化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法仑、甲二氯二乙胺、尿嘧啶氮芥、噻替派、亚硝基脲、氮芥类(例如甲二氯二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑)、乙烯亚胺及甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素)、三氮烯(达卡巴嗪))、抗代谢物(例如5-咪唑硫嘌呤、甲酰四氢叶酸、卡培他滨、氟达拉滨、吉西他滨、培替曲塞、雷替曲塞、叶酸类似物(例如胺甲蝶呤)或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)等)、植物碱(例如长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇等)、拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷(VP16)、依托泊苷磷酸盐、替尼泊苷等)、抗肿瘤抗生素(例如多柔比星、阿霉素、道诺霉素、表柔比星、放线菌素、博莱霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素等)、铂基化合物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)、蒽二酮(例如米托蒽醌)、经过取代的脲(例如羟基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、抗生素(例如道诺霉素、多柔比星、博莱霉素)、酶(例如L-天门冬酰胺酶)、有丝分裂原激活的蛋白激酶信号传导的抑制剂(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002)、Syk抑制剂、mTOR抑制剂、抗体(例如利克散)、棉籽酚、根纳三思、多酚E、Chlorofusin、全反式视黄酸(ATRA)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配位体(TRAIL)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、依马替尼格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥单抗、BAY 11-7082、PKC412、PD184352、20-表-1,25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；阿米多克；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；氨吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背侧形态发生蛋白1；抗雄激素、前列腺癌；抗雌激素；抗赘生剂；反义寡核苷酸；蚜肠菌素甘氨酸；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿舒莱灵；阿他美坦；阿莫司汀；阿新他汀1；阿新他汀2；阿新他汀3；阿扎斯琼；阿扎霉素；氮杂酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴拉诺；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚；苯甲酰十字孢碱；β内酰胺衍生物；β-阿莱辛；β克拉霉素B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡米特；比生群；双氮杂环丙基精胺；双奈法德；双枸缘酸环己噻卓酯A；比折来新；布雷福特；溴匹立明；布度钛；丁胱亚磺基肟；卡泊三醇；卡弗他丁C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；甲酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨来源抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；粟精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；二氢卟酚；氯喹磺酰胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉屈滨；克罗米芬类似物；克霉唑；考利斯霉素A；考利斯霉素B；风车子素A4；风车子素类似物；康进宁；卡那贝西汀816；克立那醇；念珠藻素8；念珠藻素A衍生物；麻疯树毒素A；环戊蒽醌；环普拉坦；塞培霉素；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠；细胞溶解因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢代代宁B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；二羟基苯并氧肟酸；二乙基正精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氧霉素；二苯基螺莫斯汀；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；夫卢丝龙；氟达拉滨；盐酸氟柔红霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；赫舒凡；神经调节蛋白；环己基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；异苯格唑；异高软海绵素B；伊他司琼；结丝立得；卡哈拉得F；三乙酸片螺素-N；兰瑞肽；雷纳霉素；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；莱托斯汀；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；直链多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；利索纳得7；洛铂；胍乙基磷酸丝氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥；莱索菲林；细胞溶解肽；美坦新；慢诺他汀A；马立马司他；马索罗酚；马斯平；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；硫巴妥苯胺；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；米托毒素成纤维细胞生长因子-皂草毒蛋白；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+分支杆菌细胞壁骨架；莫哌达醇；多药抗性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂1的疗法；芥类抗癌剂；印度洋海绵胺B；分枝杆菌细胞壁萃取物；米亚普龙；N-乙酰基地那林；经N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替喷；纳洛酮+镇痛新；纳帕英；萘萜二醇；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；尼萨霉素；氮氧化物调节剂；硝基氧抗氧化剂；尼多林；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；奥可斯酮；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；奥莱辛；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；氧杂奥诺霉素；帕劳胺；棕榈酰根霉素；帕米磷酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副菌铁素；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚硫钠；喷司他丁；喷托唑；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；苯那霉素；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；皮西巴尼；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；胎盘素A；胎盘素B；纤溶酶原激活因子抑制剂；铂错合物；铂化合物；铂-三胺错合物；卜吩姆钠；泊非霉素；强的松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻蛋白激酶C抑制剂；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素；吡唑啉吖啶；吡哆醛化血红蛋白聚氧乙烯结合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲瑞替普汀；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核糖酶；RII维甲酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；卢比格酮B1；卢伯西；沙芬戈；伞托平；SarCNU；萨可菲醇A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老来源抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；索尔醇；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；斯卡霉素D；螺莫司汀；脾五肽；海绵他汀1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯提酰胺；基质分解素抑制剂；斯菲诺辛；超活性血管活性肠肽拮抗剂；苏拉迪塔；苏拉明；苦马豆碱；合成粘多糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；碲吡喃洋；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；十氧化四氯；四佐胺；泰立拉汀；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；本紫红素乙酯锡；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；拓扑森汀；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑素；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦来源生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；瓦立奥林B；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦明；瓦尔丁；维替泊芬；长春瑞滨；维夏汀；维他辛；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；净司他丁斯酯、阿霉素、更生霉素、博莱霉素、长春花碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霄素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；氨吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；氮替派；固氮霉素；巴马司他；苄替派；比卡米特；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；二甲睾酮；卡拉酰胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸道诺霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸伊索比星；雌莫斯汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素I1(包括重组白介素II或rlL.sub.2)；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸立阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸甲二氯二乙胺；醋酸甲地孕酮；醋酸美仓孕酮；美法仓；美诺立尔；巯基嘌呤；氨甲喋呤；氨甲喋呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米度胺；米托卡星；丝裂红体；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霄素；普洛美坦；卜吩姆钠；泊非霉素；泼尼氮芥；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋林；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天门冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链脲霉素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春苷酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星、使细胞停滞在G2-M期和/或调节微管形成或稳定性的药剂(例如Taxol.TM(即太平洋紫杉醇)、Taxotere.TM、包含紫杉烷骨架的化合物、厄布洛唑(即，R-55104)、多拉司他汀10(即，DLS-10和NSC-376128)、依西酸米伏布林(即，CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(即，NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，即E-7010)、海洋素(例如海洋素A和海洋素C)、海绵抑素(例如海绵抑素1、海绵抑素2、海绵抑素3、海绵抑素4、海绵抑素5、海绵抑素6、海绵抑素7、海绵抑素8和海绵抑素9)、盐酸西马多丁(即，LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(即，去氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(即，KOS-862、dEpoB和去氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(即，BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(即，去氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素、奥里斯他汀PE(即，NSC-654663)、索博列多汀(即，TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，即，LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，即，LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，即，WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，即，ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻素52(即，LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，即，AVE-8063A和CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，即，AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl和RPR-258062A)、维替乐福酰胺、微管溶素A、卡纳登索、矢车菊黄素(即，NSC-106969)、T-138067(Tularik，即，T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，即，DDE-261和WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、奥克西丁A1(即，BTO-956和DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、福佳立德B、劳马立德、SPA-2(ParkerHughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，即，SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，即，MF-569)、那可丁(也称为NSC-5366)、那可平、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，即，MF-191)、TMPN(Arizona State University)、乙酸丙酮二茂钒、T-138026(Tularik)、蒙萨曲尔、因诺可(即，NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，即，T-900607)、RPR-115781(Aventis)、伊斯罗宾(诸如去甲伊斯罗宾、去乙酰伊斯罗宾、异伊斯罗宾A和Z-伊斯罗宾)、卡巴斯德、卡巴林、软海绵素B、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、二唑酰胺A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、箭根薯酮内酯A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、戴佐斯他汀、(-)-苯阿斯汀(即，NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、肌基质蛋白B、D-43411(Zentaris，即，D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(即，SPA-110三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、瑞伐斯他汀磷酸钠、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)和SSR-250411(Sanofi))、类固醇(例如地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制剂、诸如戈舍瑞林或亮丙瑞林的促性腺激素释放激素促效剂(GnRH)、肾上腺类固醇(例如强的松)、孕酮(例如己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮)、雌激素(例如己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如他莫西芬)、雄激素(例如丙酸睾酮、氟羟甲睾酮)、抗雄激素(例如氟他胺)、免疫刺激剂(例如卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单株抗体(例如抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如抗CD33单克隆抗体-卡奇霉素缀合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)、放射免疫疗法(例如抗CD20单克隆抗体与111In、90Y或131I的缀合物等)、雷公藤内酯、高三尖杉酯碱、更生霉素、多柔比星、表柔比星、拓扑替康、依曲康唑、长春地辛、西立伐他汀、长春新碱、脱氧腺苷、舍曲林、匹伐他汀、伊立替康、氯苯吩嗪、5-壬基氧基色胺、维罗非尼、达拉菲尼、埃罗替尼、吉非替尼、EGFR抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)靶向疗法或治疗剂(例如吉非替尼(IressaTM)、埃罗替尼(TarcevaTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、拉帕替尼(TykerbTM)、帕尼单抗(VectibixTM)、凡德他尼(CaprelsaTM)、阿法替尼/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼、来那替尼/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、达克替尼/PF299804、OSI-420/去甲埃罗替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉非尼、伊马替尼、舒尼替尼、达沙替尼等等。
正电子发射断层扫描(PET)探针和成像
已经公开了一些PET探针，例如，在美国专利号8101740中描述了结合dCK的[18F]L-FAC和[18F]L-FMACPET探针，其内容通过援引并入本文并。
还提供了一种成像方法，其包括：使本文中所详述的PET探针与生物材料接触；使用PET成像来测定所述化合物在所述生物材料中的局部浓度；和将所述化合物的所述局部浓度与局部免疫反应或赘生组织的存在相关联。在一些实施方案中，使所述化合物与生物材料接触包括向动物或人类施用一定量的化合物；和将所述化合物在所述动物或人类中的所述局部浓度与局部免疫反应或所述动物或人类中的赘生组织相关联。在一些实施方案中，所述方法还包括使用所述化合物的所述局部浓度来诊断癌症和/或监测癌症治疗。在一些实施方案中，所述动物或人类具有选自癌症、自身免疫病症、发育病症、病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、感染、代谢疾病和炎症的病状。在一些实施方案中，所述动物或人类具有选自淋巴结病、黑素瘤、白血病和神经胶质瘤的病状。在一些实施方案中，所述动物或人类具有选自类风湿性关节炎、炎性肠病、实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、多发性硬化、1型糖尿病和动脉粥样硬化的病状。在一些实施方案中，所述动物或人类正在进行选自癌症免疫疗法、免疫疗法、干扰素疗法、接种、放射疗法、化学疗法和抗生素疗法的疗法。在一些实施方案中，使所述化合物与生物材料接触包括向动物或人类施用一定量的所述化合物；和将所述化合物在所述动物或人类中的局部浓度与淋巴系统的器官或部分(例如淋巴结或脾)中的异常活性相关联。在一个变化方案中，所述方法还包括将所述化合物的所述局部浓度与淋巴瘤病变或恶性淋巴样疾病相关联。在一些实施方案中，所述局部免疫反应是激活的T淋巴细胞的积聚。在一个变化方案中，激活的T淋巴细胞与未激活的T淋巴细胞相比每个细胞摄取更多化合物。
还提供了一种预测对溶瘤剂的抗性的方法，其包括：使本文中详述的PET探针与赘生物接触；使用PET成像来确定所述化合物在所述赘生物中的局部浓度；比较所述化合物的所述局部浓度与基线水平；将所述化合物的实质上低于所述基线水平的局部浓度与所述赘生物的低dCK表达相关联；将所述赘生物的低dCK表达与溶瘤核苷类似物抗性相关联，其中所述基线水平对应于所述化合物在表达dCK的代表性赘生性细胞中的实测浓度、所述化合物在不表达dCK的代表性赘生性细胞中的浓度或加权平均值。在一些实施方案中，所述赘生物属于T淋巴细胞系。在一些实施方案中，所述赘生物是选自白血病、急性非淋巴细胞白血症、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病的胚细胞期、脑膜性白血病、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、复发性急性成淋巴细胞性白血病和难治性急性成淋巴细胞性白血病细胞。
还提供了一种用于评估dCK抑制剂化合物的功效的方法，其包括：向个体施用dCK抑制剂化合物；向所述个体提供18F-FAC PET探针；进行成像以测定18F-FAC PET探针的局部浓度；和将所述18F-FAC PET探针的所述局部浓度与所述dCK抑制剂化合物的功效相关联。在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物，诸如用于动物模型以测试dCK抑制的实验小鼠。所述方法提供了一种在动物模型中筛选化合物的体内功效的有效途径。在一些实施方案中，所述方法应用于任何dCK抑制剂，诸如本文中详述的dCK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案
本文所考虑的实施方案包括以下实施方案P1至实施方案P43。
实施方案P1.式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：W为-O-，-S-或-N(R8)-；L为任选取代的亚烷基，任选取代的亚烯基，或任选取代的亚炔基；X为-CH2-，-O-，-N(R8)-，-S-，-S(O)-，或-S(O)2-；Y为N或C(R9)；R1为任选取代的杂环烷基；R2、R3、R4独立地为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基；R5为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基；R6和R7独立地为氢，卤素，或任选取代的烷基；或R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基；R8为氢或任选取代的烷基；以及R9为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基。
实施方案P2.实施方案P1所述的化合物，其中R2和R3为氢。
实施方案P3.实施方案P1至P2中任意一项所述的化合物，其中R4为氢或卤素。
实施方案P4.实施方案P1至P3中任意一项所述的化合物，其中R4为氢。
实施方案P5.实施方案P1至P4中任意一项所述的化合物，其中R6和R7独立地为氢或任选取代的烷基。
实施方案P6.实施方案P1至P5中任意一项所述的化合物，其中R7为氢。
实施方案P7.实施方案P6所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(Ia)的化合物：
实施方案P8.实施方案P6所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(Ib)的化合物：
实施方案P9.实施方案P1至P8中任意一项所述的化合物，其中R6为任选取代的烷基。
实施方案P10.实施方案P1至P9中任意一项所述的化合物，其中R6为甲基，乙基，或丙基。
实施方案P11.实施方案P1至P10中任意一项所述的化合物，其中R6为甲基。
实施方案P12.实施方案P1至P4中任意一项所述的化合物，其中R6和R7不同为氢。
实施方案P13.实施方案P1至P4中任意一项所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基。
实施方案P14.实施方案P1至P13中任意一项所述的化合物，其中R5为任选取代的烷基。
实施方案P15.实施方案P1至P14中任意一项所述的化合物，其中R5为甲基，乙基，丙基，或丁基。
实施方案P16.实施方案P1至P15中任意一项所述的化合物，其中R5为甲基。
实施方案P17.实施方案P1至P16中任意一项所述的化合物，其中X为-S-。
实施方案P18.实施方案P1至P16中任意一项所述的化合物，其中X为-CH2-。
实施方案P19.实施方案P1至P18中任意一项所述的化合物，其中Y为N。
实施方案P20.实施方案P1至P18中任意一项所述的化合物，其中Y为C(R9)。
实施方案P21.实施方案P19所述的化合物，其中R9为氢，任选取代的烷基，或任选取代的烷氧基。
实施方案P22.实施方案P19至P21中任意一项所述的化合物，其中R9为任选取代的烷氧基。
实施方案P23.实施方案P19至P22中任意一项所述的化合物，其中R9为甲氧基，乙氧基，或丙氧基。
实施方案P24.实施方案P19至P23中任意一项所述的化合物，其中R9为甲氧基。
实施方案P25.实施方案P1至P24中任意一项所述的化合物，其中W为-O-。
实施方案P26.实施方案P1至P25中任意一项所述的化合物，其中L为任选取代的亚烷基。
实施方案P27.实施方案P1至P26中任意一项所述的化合物，其中L为-CH2CH2-。
实施方案P28.实施方案P1至P27中任意一项所述的化合物，其中R1为任选取代的5元杂环烷基。
实施方案P29.实施方案P1至P28中任意一项所述的化合物，其中R1为吡咯烷基。
实施方案P30.实施方案P1至P27中任意一项所述的化合物，其中R1为任选取代的6元杂环烷基。
实施方案P31.实施方案P1至P27或P30中任意一项所述的化合物，其中R1为哌啶基，哌嗪基或吗啉基。
实施方案P32.实施方案P1至P27或P30至P31中任意一项所述的化合物，其中R1为吗啉基。
实施方案P33.实施方案P1至P32中任意一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物选自：
实施方案P34.实施方案P1所述的化合物，其中W为-O-，-S-，或-N(R8)-；L为任选取代的亚烷基，任选取代的亚烯基，或任选取代的亚炔基；X为-CH2-，-O-，-N(R8)-，-S-，-S(O)-，或-S(O)2-；Y为N或C(R9)；R1为任选取代的杂环烷基；R2、R3、R4独立地为氢，卤素，-CN，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基；R5为氢，卤素，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基；R6和R7独立地为氢，卤素，或任选取代的烷基；或R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基；R8为氢或任选取代的烷基；以及R9为氢，卤素，-CN，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基。
实施方案P35.药物组合物，其包含实施方案P1至P34中任意一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的赋形剂。
实施方案P36.抑制脱氧胞苷激酶(dCK)活性的方法，其包括使脱氧胞苷激酶与有效量的实施方案P1至P34中任意一项所述的化合物接触，从而抑制所述脱氧胞苷激酶。
实施方案P37.治疗有此需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的实施方案P1至P34中任意一项所述的化合物。
实施方案P38.治疗有此需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用实施方案P35所述的药物组合物。
实施方案P39.实施方案P37至P38中任意一项所述的方法，其中所述癌症为实体肿瘤类癌症。
实施方案P40.实施方案P39所述的方法，其中所述实体肿瘤类癌症为卵巢癌，胰腺癌，肺癌，胶质母细胞瘤，肝细胞癌，乳腺癌，前列腺癌或头颈癌。
实施方案P41.实施方案P37至P38中任意一项所述的方法，其中所述癌症为液体肿瘤类癌症。
实施方案P42.实施方案P41所述的方法，其中所述液体肿瘤类癌症为血癌。
实施方案P43.实施方案P41或P42中任意一项所述的方法，其中所述癌症为白血病或淋巴瘤。
本文考虑的其他实施方案包括以下实施方案1至43。
本文考虑的其他实施方案包括以下实施方案1至43。
实施方案1.式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：W为-O-，-S-或-N(R8)-；L为任选取代的亚烷基，任选取代的亚烯基，或任选取代的亚炔基；X为-CH2-，-O-，-N(R8)-，-S-，-S(O)-，或-S(O)2-；Y为N或C(R9)；R1为任选取代的杂环烷基；R2、R3、R4独立地为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基；R5为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基；R6和R7独立地为氢，卤素，或任选取代的烷基；或R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基；R8为氢或任选取代的烷基；以及R9为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基。
实施方案2.实施方案1所述的化合物，其中R2和R3为氢。
实施方案3.实施方案1至2中任意一项所述的化合物，其中R4为氢或卤素。
实施方案4.实施方案1至3中任意一项所述的化合物，其中R4为氢。
实施方案5.实施方案1至4中任意一项所述的化合物，其中R6和R7独立地为氢或任选取代的烷基。
实施方案6.实施方案1至5中任意一项所述的化合物，其中R7为氢。
实施方案7.实施方案6所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(Ia)的化合物：
实施方案8.实施方案6所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(Ib)的化合物：
实施方案9.实施方案1至8中任意一项所述的化合物，其中R6为任选取代的烷基。
实施方案10.实施方案1至9中任意一项所述的化合物，其中R6为甲基，乙基，或丙基。
实施方案11.实施方案1至10中任意一项所述的化合物，其中R6为甲基。
实施方案12.实施方案1至4中任意一项所述的化合物，其中R6和R7不同为氢。
实施方案13.实施方案1至4中任意一项所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基。
实施方案14.实施方案1至13中任意一项所述的化合物，其中R5为任选取代的烷基。
实施方案15.实施方案1至14中任意一项所述的化合物，其中R5为甲基，乙基，丙基，或丁基。
实施方案16.实施方案1至15中任意一项所述的化合物，其中R5为甲基。
实施方案17.实施方案1至16中任意一项所述的化合物，其中X为-S-。
实施方案18.实施方案1至16中任意一项所述的化合物，其中X为-CH2-。
实施方案19.实施方案1至18中任意一项所述的化合物，其中Y为N。
实施方案20.实施方案1至18中任意一项所述的化合物，其中Y为C(R9)。
实施方案21.实施方案19所述的化合物，其中R9为氢，任选取代的烷基，或任选取代的烷氧基。
实施方案22.实施方案19至21中任意一项所述的化合物，其中R9为任选取代的烷氧基。
实施方案23.实施方案19至22中任意一项所述的化合物，其中R9为甲氧基，乙氧基，或丙氧基。
实施方案24.实施方案19至23中任意一项所述的化合物，其中R9为甲氧基。
实施方案25.实施方案1至24中任意一项所述的化合物，其中W为-O-。
实施方案26.实施方案1至25中任意一项所述的化合物，其中L为任选取代的亚烷基。
实施方案27.实施方案1至26中任意一项所述的化合物，其中L为-CH2CH2-。
实施方案28.实施方案1至27中任意一项所述的化合物，其中R1为任选取代的5元杂环烷基。
实施方案29.实施方案1至28中任意一项所述的化合物，其中R1为吡咯烷基。
实施方案30.实施方案1至27中任意一项所述的化合物，其中R1为任选取代的6元杂环烷基。
实施方案31.实施方案1至27或30中任意一项所述的化合物，其中R1为哌啶基，哌嗪基，或吗啉基。
实施方案32.实施方案1至27或30至31中任意一项所述的化合物，其中R1为吗啉基。
实施方案33.实施方案1至32中任意一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自：
实施方案34.实施方案1所述的化合物，其中W为-O-，-S-，或-N(R8)-；L为任选取代的亚烷基，任选取代的亚烯基，或任选取代的亚炔基；X为-CH2-，-O-，-N(R8)-，-S-，-S(O)-，或-S(O)2-；Y为N或C(R9)；R1为任选取代的杂环烷基；R2、R3、R4独立地为氢，卤素，-CN，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基；R5为氢，卤素，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基；R6和R7独立地为氢，卤素，或任选取代的烷基；或R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基；R8为氢或任选取代的烷基；以及R9为氢，卤素，-CN，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基。
实施方案35.药物组合物，其包含实施方案1至34中任意一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的赋形剂。
实施方案36.抑制脱氧胞苷激酶(dCK)活性的方法，其包括使脱氧胞苷激酶与有效量的实施方案1至34中任意一项所述的化合物接触，从而抑制所述脱氧胞苷激酶。
实施方案37.治疗有此需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的实施方案1至34中任意一项所述的化合物。
实施方案38.治疗有此需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用实施方案35所述的药物组合物。
实施方案39.实施方案37至38中任意一项所述的方法，其中所述癌症为实体肿瘤类癌症。
实施方案40.实施方案39所述的方法，其中所述实体肿瘤类癌症为卵巢癌，胰腺癌，肺癌，胶质母细胞瘤，肝细胞癌，乳腺癌，前列腺癌或头颈癌。
实施方案41.实施方案37至38中任意一项所述的方法，其中所述癌症为液体肿瘤类癌症。
实施方案42.实施方案41所述的方法，其中所述液体肿瘤类癌症为血癌。
实施方案43.实施方案41至42中任意一项所述的方法，其中所述癌症为白血病或淋巴瘤。
实施例
以下实施例说明了本发明的某些具体实施方案，并不意味着限制本发明的范围。
通过以下实施例和详细方案进一步说明本文的实施方案。然而，这些实施例仅用于说明实施方案，而不应解释为限制本文的范围。本申请中引用的所有参考文献和公开的专利和专利申请的内容通过援引加入本文。
实施例
一般合成方法
除非另有说明，使用市售的试剂和溶剂。无水溶剂和烘箱干燥的玻璃器皿用于对湿气和/或氧气敏感的合成转化。产率并没有进行优化。反应时间是近似值，并没有进行优化。除非另有说明，否则在硅胶上进行柱色谱和薄层色谱(TLC)。在某些情况下，使用制备型HPLC纯化化合物。光谱以ppm(δ)给出，偶合常数J以赫兹报告。对于质子谱，溶剂峰用作参考峰。
实施例1：2-(1-(2-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙硫基)嘧啶-4,6-二胺(6)
步骤1：4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苄腈(1)的合成。
将碳酸钾(4.52g，32.7mmol)、3-羟基-4-甲氧基苄腈(2.44g，16.4mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉(2.45g，16.4mmol)的混合物在DMF(40mL)和丙酮(25mL)的溶剂混合物中加热至100℃，保持8小时。冷却至室温后，用HCl水溶液(0.1M，150mL)稀释反应混合物，并用CH2Cl2(3×15mL)萃取。减压除去合并的有机层，粗残余物经硅胶纯化，用CH2Cl2:MeOH(40:1)作为洗脱剂。得到所需产物1，收率85％，为黄色油状物。HRMS C14H18N2O3的计算值263.1390，实测值263.1386。
步骤2：4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯并硫代酰胺(2)的合成。
将化合物1(2.46g，9.4mmol)溶解在吡啶(5mL，61.8mmol)中，加入Et3N(1.44ml，10.3mmol)，然后加入硫化铵水溶液(20％，12mL，35.2mmol)。搅拌反应混合物并加热至60℃过夜。冷却至室温后，减压除去溶剂，并与EtOAc(50mL)和饱和NH4Cl水溶液(200mL)混合。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。减压除去合并的有机溶剂，干燥残余物，得到所需产物2，为黄色固体，收率79％。HRMS C14H20N2O3S的计算值297.1267，实测值297.1266。
步骤3：1-(2-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙-1-酮(3)的合成。
向化合物2(1.40g，4.7mmol)在EtOH(30mL)中的溶液加入4-溴戊烷-2,3-二酮(0.84g，4.7mmol)。将反应混合物加热至80℃并保持3小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，并将残余物与CH2Cl2(20mL)和水(100mL)混合。将混合物用CH2Cl2(2×10mL)萃取，并在减压下除去合并的有机溶剂。得到产物3，为棕色固体，无需进一步纯化，收率为76％。HRMSC19H24N2O4S的计算值377.1530，实测值377.1526。
步骤4：1-(2-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙-1-醇(4)的合成。
将3(1.35g，3.6mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液冷却至-78℃并缓慢加入DIBAL-H(1M于CH2Cl2中，14.3mL，14.3mmol)。将反应混合物升至室温并搅拌30分钟。将溶液冷却至0℃并加入饱和酒石酸钾钠水溶液(10mL)并将混合物搅拌1小时。将溶液用CH2Cl2(3×10mL)萃取，并在减压下除去合并的有机溶剂。使用5-10％MeOH的CH2Cl2溶液，在硅胶上纯化粗残余物。得到所需产物4，收率40％，为黄色油状物。HRMS C19H26N2O4S的计算值379.1686，实测值379.1684。
步骤5：1-(2-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙基-2,2,2-三氟乙酸酯(5)的合成。
将化合物4(47mg，0.12mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液冷却至0℃，滴加三氟乙酸酐(70μL，0.5mmol)。将反应混合物升至室温并搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并加入冰水(20mL)。将混合物用CH2Cl2(2×5mL)萃取，并在减压下除去合并的有机层，以定量收率得到所需化合物5。
步骤6：2-((1-(2-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙基)硫基)嘧啶-4,6-二胺(6)的合成。
向4,6-二氨基嘧啶-2-硫醇(45mg，0.31mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液加入碳酸钾(87mg，0.63mmol)，然后加入5(75mg，0.16mmol)。搅拌溶液并加热至80℃过夜。冷却至室温后，用水(20mL)稀释反应混合物，并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。合并有机层，减压除去溶剂。将粗残余物在硅胶上使用5-10％MeOH的CH2Cl2溶液纯化，得到所需的最终化合物6，产率为25％。HRMS C23H30N6O3S2的计算值503.1894，实测值503.1876。
实施例2：(R)-2-(1-(2-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙硫基)嘧啶-4,6-二胺(9R)
步骤1：(S)-1-(2-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙醇(7)的合成。
在-78℃，在Ar下，向(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(在甲苯中的1.0M溶液)在THF中的搅拌溶液加入硼烷-四氢呋喃复合物(在THF溶液中的1.0M)，然后加入3的THF溶液。在完成了持续6小时的用注射泵添加3的溶液后，将反应混合物在-78℃下再搅拌20分钟。加入H2O和MeOH，使混合物升至室温。浓缩除去残余溶剂后，将所得残余物用盐水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤三次，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，并将粗残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到醇7，为白色固体。HRMS C19H26N2O4S的计算值379.1686，实测值379.1684。
步骤2：(S)-1-(2-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙基-2,2,2-三氟乙酸酯(8)的合成。
将化合物7(47mg，0.12mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液冷却至0℃，滴加三氟乙酸酐(70μL，0.5mmol)。将反应混合物升至室温并搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并加入冰水(20mL)。将混合物用CH2Cl2(2×5mL)萃取，并在减压下除去合并的有机层，以定量收率得到所需化合物8。
步骤3：(R)-2-(1-(2-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙硫基)嘧啶-4,6-二胺(9R)和(S)-2-(1-(2-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙硫基)嘧啶-4,6-二胺(9S)的合成。
向4,6-二氨基嘧啶-2-硫醇(45mg，0.31mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液加入碳酸钾(87mg，0.63mmol)，然后加入8(75mg，0.16mmol)。搅拌溶液并加热至80℃过夜。冷却至室温后，用水(20mL)稀释反应混合物，并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。合并有机层，减压除去溶剂。将粗残余物在硅胶上使用5-10％MeOH的CH2Cl2溶液纯化，得到对映体9R和9S，为白色固体。用MeOH/丙酮溶剂体系重结晶对映体，以93％ee得到9R。HRMS C23H30N6O3S2的计算值503.1894，实测值503.1876。
实施例3：根据实施例1中描述的方法制备以下化合物(表1)
表1
实施例4：根据实施例2中描述的方法制备以下化合物(表2)
表2
实施例5：根据实施例2中描述的方法制备以下化合物(表3)
表3
实施例6：测定dCK抑制剂抑制CEM细胞摄取[3H]-dCyd的活性
材料和方法：
将50000个CEM细胞/孔加入Millipore MultiScreen GV 96孔板中。将细胞以1×106个细胞/mL重悬，并在37℃下孵育30分钟。通过在DMSO中以10mM的初始药物浓度开始制备药物稀释板，然后制备1:5的药物稀释液。将10mL药物加入到40mL DMSO中并在移取10μL用于下一个孔之前通过移液混合10次(1:5连续稀释液)。将培养基和氚标记的脱氧胞苷混合在一起。将245mL培养基/探针的混合物加入Optiplate的每个孔中。将来自药物板的5mL加入Optiplate中的每个孔中以获得药物/培养基/探针混合物并混合。将来自Optiplate的50mL药物/培养基/探针混合物添加至细胞板并在37℃下孵育1小时。将细胞板置于真空下以吸气，然后用冰冷的PBS洗涤：200mL 1×PBS，4次。将板的背衬剥离，将板置于干燥器中至少30分钟或直至在37℃下干燥。每孔加入100mL闪烁液，并用透明板密封将板密封。在Microbeta仪器上读取该板。
测量化合物DI-82、(S)-DI-82、(R)-DI-82、化合物9、化合物9S和化合物9R对CEM细胞摄取[3H]-脱氧胞苷(dCyd)的抑制(参见图2和表4)。
表4
化合物 dCKi-IC-50(nM)
DI-82 11.9
(S)-DI-82 123.6
(R)-DI-82 4.33
化合物9 6.22
化合物9S 468.4
化合物9R 3.15
还测量了BSA对(R)-DI-82和化合物9R抑制CEM细胞摄取[3H]dC的影响(参见图3和图4和表5)。
表5
实施例7：使用PET成像测试对体内dCK活性的抑制
用DI-82、(R)-DI-82和化合物9R治疗小鼠，随后在治疗后4小时注射[18F]L-FAC，并在指定时间点通过[18F]L-FACPET/CT扫描，以在整个身体中非侵入性地测定体内dCK活性。如Shu,C.J.etal.,“Novel PET probes specific for deoxycytidine kinase”J.Nucl.Med.51(7):1092-8(2010)所述执行[18F]L-FAC PET/CT扫描。
IP注射：注射体积100μL。(R)-DI-82和化合物9R强烈抑制体内dCK活性(参见图6A和图7)。用化合物9R观察到更强的dCK抑制作用。DI-82和(R)-DI-82引起对dCK活性的类似抑制(参见图6A和图6B)。用PEG-Tris(溶媒)观察到对[18F]L-FAC的时间依赖性抑制作用(参见图5A)。在图8中示出了用于IP给药的注射剂量/克组织百分比。
实施例8：药代动力学曲线
为了确定DI-82、(R)-DI-82、化合物9R和化合物6的药代动力学特征，按照先前描述的方案(Murphy,J.M.,et al.2013.Development of new deoxycytidine kinaseinhibitors and noninvasive in vivo evaluation using positron emissiontomography.J Med Chem.56:6696-708)，通过腹膜内注射对C57BI/6或NSG小鼠给药化合物。给药制剂包括PEG-200:Transcutol:labrasol:吐温-80＝5:3:1:1(原型9'))。使用血细胞比容毛细管通过眼眶后静脉窦放血在不同时间点获得大约75μL全血。
比较化合物6和DI-82的血浆药代动力学研究。
C57BI/6只小鼠(重复三次)，6个月，雄性，30g体重；给药：DI-82和化合物6：67mg/kg；100μL。样品采集：在0.5，1，4，8和24小时的眼部采血。将样品离心(2000×g)15分钟。收集20μL血浆，然后进行生物分析。在图12中示出了化合物6与DI-82的血浆浓度。
比较化合物9R和(R)-DI-82的血浆药代动力学研究。
C57BI/6只小鼠(重复三次)，6个月，雄性，30g体重；给药：(R)-DI-82和化合物9：67mg/kg；100μL。样品采集：在0.5，1，4，8和24小时的眼部采血。将样品离心(2000×g)15分钟。收集20μL血浆，然后进行生物分析。在图14中示出了化合物9R与(R)-DI-82的血浆浓度。
比较化合物6和DI-82的肿瘤/血浆药代动力学研究。
NSG小鼠(HEY肿瘤＝卵巢)，2.5个月，雌性，20g体重；给药：DI-82和化合物6一起给药(各50mg/Kg)。样品采集：眼部采血和提取肿瘤：第1只小鼠(1h)，第2只和第3只小鼠(4h)，第4只和第5只小鼠(6h)。将样品离心(2000×g)15分钟。收集20μL血浆，然后进行生物分析。称重肿瘤并进行处理。在图13A中示出了化合物6与DI-82的肿瘤浓度。图13B示出了DI-82与化合物6的肿瘤/血浆比。
实施例9：临床试验
这是I期、开放、多中心、剂量递增研究，以研究dCK抑制剂在具有无法切除的原发性肝癌(肝细胞癌或HCC，不包括HCV相关性HCC)、或者晚期或转移性癌(有或无肝累及)的患者中的安全性、PK和PD。此外，具有恶性血液病(诸如急性淋巴细胞白血病(ALL)、淋巴瘤(包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤，B细胞或T细胞)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)和加速或急变期的慢性脊髓性白血病(CML))的患者将会累积。国家癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准(CTCAE)版本4.03将用于本研究以评估AE。CRC-US群组审查委员会(CohortReview Committee)将对美国受试者的研究进行监督，CRC-K将为韩国受试者提供监督，CRC-H将为患有恶性血液病的受试者提供监督。通用术语“CRC”是指独立的CRC-US、CRC-K和CRC-H或作为一组。
对于实体肿瘤受试者：dCK抑制剂会每周两次静脉内给药，持续3周，停用1周(总共28天)。总共28天等于一个周期。该研究的起始剂量为10mg/m2，并且在任何情况下任何单次剂量都不超过10mg/kg(～370mg/m2)。为了提供剂量之间在天数上的一致性，在周一和周四每周两次给予剂量。整个治疗期间将维持该给药方案。鉴于假期诊所关闭或患者的需要可以将这种安排变化为周二和周五，并且应该在该周期的持续时间内保持。
对于实体肿瘤受试者，该研究将每组入组3名患者。根据改良的斐波那契剂量递增方案，剂量递增的增加剂量为100％，67％，50％，40％，然后以33％的增量。在每个剂量水平，如果治疗的所有三个患者都没有发展为DLT，则随后的剂量递增将继续进行。在仔细评估直到那时的患者的所有数据之后，将通过CRC确定分组中每个患者的观察期。DLT测定的观察期是第1周期或第28天。
对于所有患者，在每次给药后应该保持积极的补水(如果需要，静脉内补水)，特别是如果患者正在经历减少的口服液体摄入、恶心、呕吐或腹泻。
入选/排除标准：
入选标准
参与的患者必须满足以下所有标准：
1.年龄≥18岁。
2.患有以下任何恶性肿瘤的患者：
组织学、细胞学或放射学(使用三相CT/MRI)确认的原发性肝癌或肝细胞癌；
恶性血液病；MM和NHL；
所选择的实体瘤，包括组织学或细胞学上确认的小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC，所有组织学)或黑色素瘤，有或没有肝转移；
在与医学监测人员讨论并达成一致后，可以入组其他癌症类型
3.通过放射学评估的一种或多种可测量的肿瘤；对于仅有HCC的患者，在3相造影CT/MRI的动脉期中有一个或多个对比增强的可测量肿瘤。(此评估标准不适用于恶性血液疾病患者)
4.Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)表现状态<2。
5.预期寿命至少3个月。
6.签署书面IRB批准的知情同意书。
7.阴性妊娠检测(如果有生育潜力的女性)。
8.可接受的肝功能：
总胆红素≤1.5倍的正常上限(ULN)。
天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)≤5×ULN。
9.可接受的肾功能：
对于肌酸酐水平高于机构ULN的1.5倍的患者，血清肌酸酐≤1.5倍的ULN，或计算的肌酸酐清除率≥60mL/min/1.73m2。
10.可接受的血液学状况：
绝对嗜中性粒细胞数(ANC)≥1500个细胞/mm3
血小板计数≥100,000个血小板(plts)/mm3(不输血)；仅对于具有肝细胞癌的患者而言，≥75,000个血小板(plts)/mm3。
血红蛋白≥9g/dL
对于患有MM的恶性血液疾病的患者，上述血细胞计数值不再适用。
11.尿液分析-没有临床上显着的异常。
12.可接受的凝血和白蛋白状况：
凝血酶原时间(PT)或国际标准化比(INR)≤1.25×ULN；仅对于患有肝细胞癌的患者，INR<1.7或凝血酶原时间(PT)或超过ULN<4秒(即，凝血参数的ChildPugh评分不大于1)
对于仅患有HCC的患者，血清白蛋白≥2.8g/dL(即，白蛋白的ChildPugh评分不大于2)
对于患有恶性血液病的患，上述引起的凝血和白蛋白指标不再适用。
13.具有生育能力的妇女和男性必须同意在研究进入之前和研究参与期间(包括最后一次给予研究药物后1个月)使用适当的避孕(激素或屏障避孕方法或禁欲方法)。
14.仅对于患有HCC的受试者，Child-Pugh A级(评分56)的疾病。肝性脑病的评分必须为1；腹水的分数必须不大于2且临床上不相关的；以确定Child-Pugh等级。
15.遵守方案中规定的预定访视、治疗计划、实验室测试和其他研究程序的意愿和能力。
排除标准
以下任何一项将患者排除在研究之外：
1.纽约心脏病协会(NYHA)III类或IV类心脏病，过去6个月内的心肌梗塞，当前不稳定和/或症状性心律失常，或有证明表明的ECG缺血。
2.需要全身治疗的活动性、不受控制的细菌、病毒或真菌感染。如果用抗病毒药物控制活动性感染，患有活动性乙型肝炎感染的患者应是合格的。对于恶性血液疾病的患者，尚未消退至Gr1或更低的活动性GVHD。
3.孕妇或哺乳期妇女。
注：具有生育能力的妇女和男性必须同意在研究进入之前和研究参与期间(包括最后一次给予研究药物后1个月)使用适当的避孕(激素或屏障避孕方法或禁欲方法)。如果女性在参加本研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的主治医师。
4.在第1周期第1天之前的4周内进行除诊断手术之外的大手术。
5.在与医学监测人员讨论之后，可以在第1周期第1天之前的2周内进行小手术的患者可以入组。在入组之前的任何时候的中线插入是可接受的。
6.在第1周期第1天之前4周内使用放射疗法进行过治疗
7.在研究治疗前3周接受过化疗(亚硝基脲或丝裂霉素C给药6周)。任何临床上显着的毒性必须已降至CTCAE1级或更低。对于恶性血液疾病的受试者，在与医学监测人员讨论后，可以接受近期的化疗。
8.不愿意或不能遵守本方案中要求的程序。
9.已知的人免疫缺陷病毒(HIV)感染。
10.研究者和/或申办方认为可能危及方案目的的严重的活动性非恶性疾病(例如肾积水，肝衰竭或其他病症)。
11.患有中枢神经系统(CNS)转移的受试者。
12.在第1周期第1天之前的4周内，当下正接受或已接受任何其他研究药物的治疗。对于恶性血液疾病的患者，在与医学监测人员讨论后，最近使用其他研究药物治疗可能是可以接受的。
13.具有近期出血史的患者和患有由于凝血病或结构异常导致的出血的患者。对于恶性血液疾病的患者，在与医学监测人员讨论后，这些条件可以是可接受的。此外，对于恶性血液疾病的患者，由于疾病引起的血小板减少症是可以接受的。
14.需要用治疗剂量的香豆素类抗凝剂治疗的患者(对于端口线通畅，允许的最大日剂量为1mg)。
15.归类为Child-Pugh B或C的肝硬化患者。
16.接受两性霉素B或脂质体两性霉素B的患者。
17.地塞米松禁忌的患者。
治疗持续时间
只要有感知的益处或直到临床上显著的疾病进展，将继续进行该方案。医疗人员应审查临床上显著的疾病进展。在咨询医学监测人员之后，患者可以继续进行治疗。
基于来自实体肿瘤和恶性血液疾病组的最新信息，通过CRC确定组群的dCK抑制剂剂量。
实施例10：急性髓性白血病的研究
在该研究中，将来自诊断具有AML的人供体的细胞(鉴定出IDH2，FLT3-ITD，DNMT3A和CEBPA突变)注射给NOD/SCID小鼠(i.v.)。通过使用FACS评估人CD45阳性白血病细胞来评估肿瘤负荷。主要终点为动物存活期。计算所有动物的中位存活时间(MST)和寿命增加(ILS)。在表6中示出了实验设计。
表6
n：动物数量；
给他体积：根据体重(1.5ml/kg)调整剂量体积。
动物为接种的 Model AM-7577。分别在细胞接种后第9天和细胞接种后第10天开始注射溶媒和治疗剂。
每周监测：每周监测两次体重。通过CD45，经FACS每周检测人白血病细胞。
终点和/或终止：根据溶媒组中的肿瘤负荷生长来调整终点。主要终点为动物存活期。跟踪所有动物的存活期并计算每组的中位存活时间(MST)。寿命增加(ILS)的计算如下：ILS(％)＝100×[(药物治疗组的中位存活时间/溶媒组的中位存活时间)-1](％)。
安乐死：在由研究终点确定的时间点通过IACUC批准的方法使动物安乐死。对于观察到处于持续恶化状态的动物在死亡之前或在达到昏迷状态之前进行安乐死。显示出严重痛苦和/或疼痛的明显迹象的动物被人道地处死。
统计分析：使用单因素ANOVA评估数据。使用Prism5.0和IBM SPSSStatistics19.0分析所有数据。p<0.05被认为具有统计学意义。
材料和试剂
动物
物种：Mus Musculus
种系：NOD/SCID
年龄：3-4周
性别：雌性
小鼠属的总数量：39
动物供应商：HFK公司
动物批号：20160621F
动物证书编号：11401300040888
模型简介：急性髓性白血病模型AM-7577，传代：5(冷冻)
动物住所：在动物接收和肿瘤接种之间允许大约一周的适应期，以使动物适应实验室的环境。将小鼠维持在无特定病原体的环境和聚砜笼中(每笼5只小鼠)。所有笼子、衬垫和水在使用前都要进行消毒。每个笼子都用笼用卡片清楚地标记，说明动物的数量、性别、种系、接受的日期、治疗、研究号、组号和开始给药的日期。食物和水的笼子每周更换两次。动物房环境和光照周期的目标条件如下：
温度20～26℃
湿度30～70％
光照周期为12小时光照和12小时黑暗
膳食材料：所有动物都可以自由获得标准认证的市售实验室饮食。制造商控制并定期分析饮食中污染物的最大允许浓度。适合人类食用的高压灭菌市政自来水可随意供动物获得。
试验样品配方制备如表7中所述。
表7
结果和总结
肿瘤负荷生长
通过FACS用人CD45分析肿瘤负荷生长，并显示在图15中(注：只有当研究中每个时间点有80％或更多的动物(每组至少6只动物)时才计算平均值±SEM)。溶媒组在细胞接种后第29天显示肿瘤负荷显著增加。化合物9R(25mg/Kg)治疗组中的肿瘤负荷也在细胞接种后第29天显示出显著增加。化合物9R(50mg/Kg)和化合物9R(100mg/Kg)治疗组中的肿瘤负荷在细胞接种后第29天至第44天期间显示缓慢增加，然后显著增加并在细胞接种后第55天结束。
肿瘤生长抑制
图16中示出了细胞接种后第44天外周血中小鼠的肿瘤负荷的散布。在细胞接种后第44天，通过统计软件SPSS分析每组PB中的肿瘤负荷(人CD45阳性白血病细胞)。与溶媒治疗组相比，化合物9R 100mg/kg治疗组中的小鼠显示出显著的抗肿瘤效果(p＝0.021)。
动物存活期
图17示出了4组小鼠的存活曲线。组1-4的中位生存期分别为49天，49天，54天和54天。如表8所示，与组1相比，组2-4的相应ILS(寿命增加)分别为0％，10％和10％，其P值分别为0.775，0.656和0.458。
表8
组 治疗 中位生存期(天) ILS(％) P值
1 溶媒 49 - -
2 化合物9R 25mg/kg 49 0 >0.05
3 化合物9R 50mg/kg 54 10 >0.05
4 化合物9R 100mg/kg 54 10 >0.05
实施例11：急性淋巴细胞白血病(ALL)模型
化合物9R和(R)-DI-82单一药物治疗对小鼠BCR-ABL(p185)短期培养物Arf-/-pre-B ALL细胞(p185BCR-ABL/Arf-/-)进行了评估。该测定先前描述于Boulos,N.et al..2011.“Chemotherapeutic agents circumvent emergence of dasatinib-resistant BCR-ABLkinase mutations in a precise mouse model of Philadelphia chromosome-positiveacute lymphoblastic leukemia,Blood,117:3585–3595和Nathanson,D.2014“Co-targeting of convergent nucleotide biosynthetic pathways for leukemiaeradication”J.Exp.Med.211(3):473–486，其通过援引加入本文。
使用Xenogen IVIS-200系统和Living Image Version 3.01软件(Caliper LifeSciences)进行生物发光成像和数据分析。给小鼠腹膜内注射100mg/kg体重的D-荧光素(Caliper Life Sciences)，并在3-5分钟后使底物分布，在O2中使用以2L/min递送的2％异氟烷麻醉用于成像。使用小分级的1分钟曝光获得图像，并且当信号饱和时缩短曝光时间。在整个动物体上或在靶器官周围绘制的轮廓上量化总通量测量值(光子/秒)。通过将发光活性的最大信号设定为1×106光子/秒/cm2/球面度(sr)，将图像归一化为相同的色标。
为了评价化合物9R和(R)-DI-82在体内B-ALL模型中的功效，将萤火虫荧光素酶标记的p185BCR-ABL/Arf-/-细胞静脉内接种在NSG小鼠中。接种后4天、6天、8天和11天，测量用50mg/kg化合物9R或50mg/kg(R)-DI-82治疗的携带萤火虫荧光素酶标记的p185BCR-ABL/Arf-/-ALL的NSG小鼠的生物发光成像(BLI)。在图18A中示出了化合物9R和未治疗的动物的对比结果。在图18B中示出了(R)-DI-82和未治疗的动物的对比结果。在图19和图20中示出了生物发光总通量的比较(接种后11天)。化合物9和(R)-DI-82均在p185BCR-ABL/Arf-/-ALL模型中显示有功效。
虽然本文已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案只是用来举例说明。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员会想到许多变化、改变和替换。应该理解的是，本文所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此覆盖这些权利要求及其等同范围内的方法和结构。

Claims (43)

1.式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W为-O-，-S-或-N(R8)-；
L为任选取代的亚烷基，任选取代的亚烯基，或任选取代的亚炔基；
X为-CH2-，-O-，-N(R8)-，-S-，-S(O)-，或-S(O)2-；
Y为N或C(R9)；
R1为任选取代的杂环烷基；
R2、R3、R4独立地为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基；
R5为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基；
R6和R7独立地为氢，卤素，或任选取代的烷基；或
R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基；
R8为氢或任选取代的烷基；以及
R9为氢，卤素，-CN，-N3，-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CN，-C(O)H，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NO2，-SH，任选取代的烷基，任选取代的杂烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R2和R3为氢。
3.权利要求1的化合物，其中R4为氢或卤素。
4.权利要求1的化合物，其中R4为氢。
5.权利要求1的化合物，其中R6和R7独立地为氢或任选取代的烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R7为氢。
7.权利要求6的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(Ia)的化合物：
8.权利要求6的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(Ib)的化合物：
9.权利要求1的化合物，其中R6为任选取代的烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R6为甲基，乙基，或丙基。
11.权利要求1的化合物，其中R6为甲基。
12.权利要求1的化合物，其中R6和R7不同为氢。
13.权利要求1的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基。
14.权利要求1的化合物，其中R5为任选取代的烷基。
15.权利要求1的化合物，其中R5为甲基，乙基，丙基，或丁基。
16.权利要求1的化合物，其中R5为甲基。
17.权利要求1的化合物，其中X为-S-。
18.权利要求1的化合物，其中X为-CH2-。
19.权利要求1的化合物，其中Y为N。
20.权利要求1的化合物，其中Y为C(R9)。
21.权利要求19的化合物，其中R9为氢，任选取代的烷基，或任选取代的烷氧基。
22.权利要求19至21中任意一项的化合物，其中R9为任选取代的烷氧基。
23.权利要求19至21中任意一项的化合物，其中R9为甲氧基，乙氧基，或丙氧基。
24.权利要求19至21中任意一项的化合物，其中R9为甲氧基。
25.权利要求1的化合物，其中W为-O-。
26.权利要求1的化合物，其中L为任选取代的亚烷基。
27.权利要求1的化合物，其中L为-CH2CH2-。
28.权利要求1的化合物，其中R1为任选取代的5元杂环烷基。
29.权利要求1的化合物，其中R1为吡咯烷基。
30.权利要求1的化合物，其中R1为任选取代的6元杂环烷基。
31.权利要求1的化合物，其中R1为哌啶基，哌嗪基，或吗啉基。
32.权利要求1的化合物，其中R1为吗啉基。
33.权利要求1至32中任意一项的化合物，其中所述式(I)的化合物选自：
34.权利要求1的化合物，其中
W为-O-，-S-，或-N(R8)-；
L为任选取代的亚烷基，任选取代的亚烯基，或任选取代的亚炔基；
X为-CH2-，-O-，-N(R8)-，-S-，-S(O)-，或-S(O)2-；
Y为N或C(R9)；
R1为任选取代的杂环烷基；
R2、R3、R4独立地为氢，卤素，-CN，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基；
R5为氢，卤素，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基；
R6和R7独立地为氢，卤素，或任选取代的烷基；或
R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基；
R8为氢或任选取代的烷基；以及
R9为氢，卤素，-CN，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，或任选取代的环烷基。
35.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的赋形剂。
36.抑制脱氧胞苷激酶(dCK)活性的方法，其包括使脱氧胞苷激酶与有效量的权利要求1的化合物接触，从而抑制所述脱氧胞苷激酶。
37.治疗有此需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要求1的化合物。
38.治疗有此需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用权利要求35的药物组合物。
39.权利要求37至38中任意一项的方法，其中所述癌症为实体肿瘤类癌症。
40.权利要求39的方法，其中所述实体肿瘤类癌症为卵巢癌，胰腺癌，肺癌，胶质母细胞瘤，肝细胞癌，乳腺癌，前列腺癌或头颈癌。
41.权利要求37至38中任意一项的方法，其中所述癌症为液体肿瘤类癌症。
42.权利要求41的方法，其中所述液体肿瘤类癌症为血癌。
43.权利要求41至42中任意一项的方法，其中所述癌症为白血病或淋巴瘤。
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