CN108763852B - 类药有机分子的自动化构象分析方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于类药有机小分子模拟计算领域，具体涉及类药有机分子的自动化构象分析方法，包括：将输入分子提取成一组片段，片段分为三种类型：柔性键片段、环异构片段和构型异构片段；基于知识的构象推荐；基于力场扫描的构象推荐；利用QM的方法验证产生的构象；如果验证通过，说明推荐的构象是有效的，否则进行力场进行校正；汇集片段的构象列表；使用遗传算法，将各个片段的构象参数进行组合优化，找到最优的一组构象。本发明结合基于知识和计算两种方法的优点，可获得准确的构象推荐；当通用力场描述能力有限时，可以通过QM计算对通用力场进行校正，形成对于该片段描述跟精确的专有力场。

Description

类药有机分子的自动化构象分析方法

技术领域

本发明属于类药有机小分子模拟计算领域，具体涉及类药有机分子的自动化构象分析方法。

背景技术

药物分子的构象对其生物活性有非常重要的影响。药物分子和受体相互作用产生一些列的构象变化，形成了一种动态匹配的过程，从而产生特定的药理反应。所以类药有机分子的构象分析以及合理构象产生，对于计算机辅助药物设计、药物晶型预测等研究起到了至关重要的作用。

目前常见的构象分析或者构象产生的方法主要两种：

1. 基于分子力场对柔性键扫描，构建势能面并分析出所有可能的极值点。

2. 基于知识的方法进行构象推荐。通常利用已有的实验构象库，寻找相似的结构集团并给出推荐构象。

第一种方法主要适用于搜索柔性键数量少于 20 个的有机分子，通过一定策略对所有的柔性角进行一维扫描。然后根据柔性角的空间位组信息，挑选一些会产生耦合的柔性键对进行二维扫描。最后根据每个柔性角的局限低能点进行组合，找到最有可能的一组构象。这个方法可以利用分子力场计算量小的特点，可以高效的遍历大部分构象空间。但是这个方法的劣势也比较突出，因为能量计算主要依赖分子力场，所以计算的精度非常受制于分子力场的势能面描述能力。通常使用的 GAFF、FF94 等通用力场参数对于药物小分子的化学空间覆盖能力有限，如果对应体系不能被力场参数精确描述，那么推荐出的构象往往也是错误的。

第二种方法适用于更大分子结构的构象分析，比如糖或者蛋白质。这些分子通常构象空间非常巨大，无法通过扫描的方式遍历构象空间，所以只能基于预先知识指导构象生成。所以常见的方式基于已知的构象数据库，对目标分子的拆解成片段，然后在数据库中搜寻相同或相似的片段。然后将搜索出的片段构象进行统计分析，推荐出每个片段的构象，从而组合成为整体构象。这种方式可以有效的处理大分子，计算的复杂度随着分子的大小线性增长。不足之处主要是基于已有的知识，适合于处理糖和蛋白这类集团种类有限的分子。而药物小分子的多样性非常高，通常已有的数据库可能无法有效的覆盖，会出现无法在数据库中匹配到与目标片段相同或相似片段的情况，也就会导致无法推荐出合理的构象。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供类药有机分子的自动化构象分析方法，可使用这个方法对进行分子的手性异构、环异构、空间异构进行综合分析，推荐出所有合理的构象。所采用的技术方案为：

类药有机分子的自动化构象分析方法，主要包含以下步骤：

（1）将输入分子提取成一组片段，片段主要分为三种类型：柔性键片段、环异构片段和构型异构片段；

柔性键片段包含一柔性键或者两个耦合在一起的柔性键，以及柔性键旁边邻近的化学集团，使用基于拓扑的规则来判断两个柔性键是否有耦合关系；通过对该柔性键片段的进一步分析，找到该片段的柔性键上的势能面或者极值点，从而代表整个分子在这个柔性键上的势能面；

环异构片段包含一个非共轭环或者多个环组成的稠环；

构型异构片段是指包括了一个或多个顺反位点或手性中心，以及周围的化学环境；

（2）基于知识的构象推荐；从预建立的构象数据库检索出包含步骤（1）相应片段的分子构象，然后对检索出的分子中特定的柔性键或者环异构、顺反以及手性中心的构象统计，并得出推荐的构象以及置信度；置信度包括经验阈值，大于阈值会认为知识推荐的可信度较高，将会直接使用推荐的结果；如果置信度较低，则会通过后续更精确的方式进行构象分析；

（3）基于力场扫描的构象推荐；扫描策略主要包括以下几个策略：一维或二维的柔性键等间距旋转扫描；柔性环的构象扫描；顺反、旋光性的构型扫描；

利用分子力场，快速对策略产生的构象进行优化和能量计算，然后根据能量筛选出合理的构象；

（4）利用QM的方法验证步骤（3）产生的构象，验证方法主要有两种：

极值点位置分析，通过对极值点以及附近进行采样计算，比较QM和分子力场的极值点的位置是否吻合；

或者，对推荐出的构象的相对能量进行分析，验证QM与分子力场计算的相关性，从而验证力场的精度；

如果验证通过，说明步骤（3）推荐的构象是有效的，否则问题可能出在力场精度上，需要下一步对力场进行校正。

（5）力场修正；如果通用力场无法准确的描述这个分子的化学环境，就需要针对这个分子，对力场参数针对性的提升；通过对相应片段的分析，会根据柔性键、环异构、构型异构这几个类型加入QM采样计算作为力场参数修正的训练集，然后进行力场参数的修正；修正完之后，重新进行力场扫描；

（6）汇集片段的构象列表；将每个片段分开推荐的构象列表进行汇集，将构象表达的数值进行提取，包括柔性键的二面角值，或者环异构的异构空间参数，以及顺反或手性的标识，用于后续参数进行组合优化；

（7）使用遗传算法，将各个片段的构象参数进行组合优化，全局搜索的方式找到最优的一组构象。

本发明提供的类药有机分子的自动化构象分析方法，具有的技术效果有：

（1）结合基于知识和计算两种方法的优点，对于常见的片段可以快速的基于知识推荐；对于非常见片段可以通过扫描计算的方式获得准确的构象推荐。并且计算后的结果会保存在知识数据库中，随着计算的不断积累，知识推荐的能力也会不断提升。

（2）当通用力场描述能力有限时，可以通过QM计算对通用力场进行校正，形成对于该片段描述跟精确的专有力场。避免了因为力场局限性导致的构象推荐不准确的问题。

（3）使用遗传算法对片段的推荐构象进行组合。因为直接将片段推荐的构象进行组合空间过大，所以本专利使用遗传算法解决这一问题。

附图说明

图1是本发明的方法流程图；

图2是本发明的遗传算法的流程图；

图3是实施例的架构图。

具体实施方式

结合实施例说明本发明的具体技术方案。

实施例采用如图1所示的流程，主要包含以下几个步骤：

（1）将输入分子提取成一组片段，片段主要分为三种类型：柔性键片段、环异构片段和构型异构片段。柔性键片段会包含一柔性键或者两个耦合在一起的柔性键，以及柔性键旁边邻近的化学集团。通常可以使用基于拓扑的规则来判断两个柔性键是否有耦合关系。通过对该片段的进一步分析，就可以找到该片段的柔性键上的势能面或者极值点，从而代表整个分子在这个柔性键上的势能面；环异构片段通常包含一个非共轭环或者多个环组成的稠环；构型异构片段是指包括了一个或多个顺反位点或手性中心，以及周围的化学环境。这三种类型的片段代表了这个分子的三类异构类型，拆分成片段后更方便下一步的分析。

（2）基于知识的构象推荐。从步骤（1）提取的每一个片段，都首先经过这一步骤处理。在实际的系统实现中，该步骤包含一个预建立的构象数据库，预建立的构象数据库来自实验构象或者历史计算结果。通过数据库可以检索出包含相应片段的分子构象，然后对检索出的分子中特定的柔性键或者环异构、顺反以及手性中心的构象统计，并得出推荐的构象以及置信度。通常置信度会有个经验阈值，大于阈值会认为知识推荐的可信度较高，将会直接使用推荐的结果；如果置信度较低，则会通过后续更精确的方式进行构象分析。

（3）基于力场扫描的构象推荐。扫描策略主要包括几个策略：一维或二维的柔性键等间距旋转扫描；柔性环的构象扫描；顺反、旋光性的构型扫描。利用分子力场，可以将快速对策略产生的构象进行优化和能量计算。然后根据能量筛选出合理的构象。

（4）利用QM的方法验证步骤（3）产生的构象，验证方法主要有两种：极值点位置分析，通过对极值点以及附近进行采样计算，比较QM和分子力场的极值点的位置是否吻合；另外就是对推荐出的构象的相对能量进行分析，验证QM与分子力场计算的相关性，从而验证力场的精度。如果验证通过，说明步骤（3）推荐的构象是有效的，否则问题可能出在力场精度上，就需要下一步对力场进行校正。

（5）力场修正。如果通用力场无法准确的描述这个分子的化学环境，就需要针对这个分子，对力场参数针对性的提升。通过对相应片段的分析，会根据柔性键、环异构、构型异构这几个类型加入QM采样计算作为力场参数修正的训练集，然后进行力场参数的修正。修正完之后，重新进行力场扫描。

（6）汇集片段的构象列表。将每个片段分开推荐的构象列表进行汇集，将构象表达的数值进行提取，包括柔性键的二面角值，或者环异构的异构空间参数，以及顺反或手性的标识，方便后续将这些参数进行组合优化。

（7）使用遗传算法，将各个片段的构象参数进行组合优化，找到最优的一组构象。如果考虑一个较大的分子，包含8个柔性角（每个柔性角4个极值点），两个异构环（每个异构环两种构型、两种取代位点），两个手性碳。这样构象组合可能多达百万（4^8*2*2*2*2=1,048,576），无法进行遍历，所以需要全局搜索的方式找到最优的一组构象。本专利使用了遗传算法处理该步骤，因为遗传算法具有过程简单，收敛速度快的特点。具体的遗传算法的过程见图2。

本算法的实现主要B/S架构，如图3所示，用户可以通过浏览器访问自动化构象分析服务，可以通过SMILES的形式上传需要自动化构象分析的2D分子结构。自动化构象分析服务是使用Python 2.7作为编程语言编写，部署在Kubernetes平台上。

用户可以通过点击开始整个构象分析流程。当分子上传后，自动化构象分析服务会向构象数据库发起查询请求。构象数据库是由PostgreSQL 9.6搭建而成，数据库中主要有两张表：Compound和Conformation。Compound主要保存了构象库包含的化合物信息，Conformation表中保存了每个化合物对应的一组3D构象信息。

当构象数据库返回的信息不足时，自动化构象分析服务就会向计算集群提交计算作业，以完成后续的计算任务。主要包括四个计算模块：力场扫描分析模块、QM验证模块、力场修正模块和遗传算法模块。这三个均使用Python 2.7编写，其中力场部分使用OpenMM做为能量计算工具，QM部分使用Psi4作为计算工具。这三个计算模块使用Docker作为构建和分发工具，方便分布式的任务调度。

自动化构象分析服务会每隔十秒钟检查仍在运行的计算任务，如果发现计算失败，就会进行三次重试，如果仍然失败，就终止本次计算，并将错误信息返回给用户；如果发现计算完成，就会回收计算结果，并返回给用户。

Claims (2)

1.类药有机分子的自动化构象分析方法，其特征在于，主要包含以下步骤：

（1）将输入分子提取成一组片段，片段主要分为三种类型：柔性键片段、环异构片段和构型异构片段；

柔性键片段包含一柔性键或者两个耦合在一起的柔性键，以及柔性键旁边邻近的化学集团，使用基于拓扑的规则来判断两个柔性键是否有耦合关系；通过对该柔性键片段的进一步分析，找到该片段的柔性键上的势能面或者极值点，从而代表整个分子在这个柔性键上的势能面；

环异构片段包含一个非共轭环或者多个环组成的稠环；

构型异构片段是指包括了一个或多个顺反位点或手性中心，以及周围的化学环境；

（2）基于知识的构象推荐；从预建立的构象数据库检索出包含步骤（1）相应片段的分子构象，然后对检索出的分子中特定的柔性键或者环异构、顺反以及手性中心的构象统计，并得出推荐的构象以及置信度；置信度包括经验阈值，大于阈值会认为知识推荐的可信度较高，将会直接使用推荐的结果；如果置信度较低，则会通过后续更精确的方式进行构象分析；

（3）基于力场扫描的构象推荐；扫描策略主要包括以下几个策略：一维或二维的柔性键等间距旋转扫描，柔性环的构象扫描，顺反的构型扫描；

利用分子力场，快速对策略产生的构象进行优化和能量计算，然后根据能量筛选出合理的构象；

（4）利用QM的方法验证步骤（3）产生的构象，如果验证通过，说明步骤（3）推荐的构象是有效的，否则需要下一步对力场进行校正；

（5）力场修正；如果通用力场无法准确的描述这个分子的化学环境，就需要针对这个分子，对力场参数针对性的提升；通过对相应片段的分析，会根据柔性键、环异构、构型异构这几个类型加入QM采样计算作为力场参数修正的训练集，然后进行力场参数的修正；修正完之后，重新进行力场扫描；

（6）汇集片段的构象列表；将每个片段分开推荐的构象列表进行汇集，将构象表达的数值进行提取，包括柔性键的二面角值，或者环异构的异构空间参数，以及顺反或手性的标识，用于后续参数进行组合优化；

（7）使用遗传算法，将各个片段的构象参数进行组合优化，全局搜索的方式找到最优的一组构象。

2.根据权利要求1所述的类药有机分子的自动化构象分析方法，其特征在于，步骤（4）所述的验证方法主要有两种：

极值点位置分析，通过对极值点以及附近进行采样计算，比较QM和分子力场的极值点的位置是否吻合；

或者，对推荐出的构象的相对能量进行分析，验证QM与分子力场计算的相关性，从而验证力场的精度。

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