CN108742642A - 一种评价肝硬化食道胃底静脉曲张出血风险的方法及系统 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种评价肝硬化食道胃底静脉曲张出血风险的方法及系统。本发明研究发现，肝硬化腹水患者SAAG与食道胃底曲张程度具有明显相关性，其水平越高，食管胃底静脉程度越重；SAAG≥25g/L组患者1年内食道胃底静脉破裂出血风险明显升高。应用本发明方法及系统，可评价其预测1年内食道胃底静脉曲张破裂出血的价值。

Description

一种评价肝硬化食道胃底静脉曲张出血风险的方法及系统

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种评价肝硬化食道胃底静脉曲张出血风险的方法及系统。

背景技术

肝硬化是多种病因长期反复作用导致的慢性肝损害。肝硬化进展至失代偿期，会出现腹水、腹腔感染、肝肾综合征、低蛋白血症、食道胃底静脉曲张破裂出血等各种并发症。其中食道胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化最常见的严重并发症之一，近期死亡率超过20％。50％的肝硬化患者会伴有不同程度食道胃底静脉曲张，其引起出血的2年发生率在5％-15％。国内外相关指南建议对于肝硬化患者采用胃镜对食道胃底静脉曲张程度进行筛查，并根据曲张程度采取不同的预防措施。但胃镜检查作为一种侵入性检查，常让患者产生恐惧感及各种不适应，从而拒绝胃镜检查。因此，有学者尝试应用其它替代指标来预测食道胃底静脉曲张程度，比如：血小板计数、门脉内径、血小板计数/脾脏大小等，但是这些指标存在争议。

血清腹水白蛋白梯度(serum-ascites albumin gradient，SAAG)，是指血清白蛋白与腹水白蛋白之间的差值，一直以来，国内外学者致力于研究其与肝硬化失代偿期症状间的相关性。研究表明血清腹水白蛋白梯度与门静脉压力具有一定的相关性。原因在于机体内血管的内外压力主要依靠胶体的渗透压维持平衡，而白蛋白是其主要成分，通过对血管内外白蛋白进行有效的检测，即可反映出门静脉的内外压力。门静脉高压是食道胃底静脉曲张破裂出血最主要的原因，目前，临床上评价门静脉压力的最常用方法是肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)；其与静脉曲张密切相关；当HVPG<12mmHg时不会形成静脉曲张；HVPG≥12mmHg时，易形成静脉曲张。当HVPG≥20mmHg时则易发生早期再出血(入院第一周复发出血)或不可控制的大出血，而且1年内病死率较高。

发明内容

本发明研究发现，肝硬化腹水患者SAAG与食道胃底曲张程度具有明显相关性，其水平越高，食管胃底静脉程度越重；SAAG≥25g/L组患者1年内食道胃底静脉破裂出血风险明显升高。基于所述研究，本发明首先提供一种评价肝硬化食道胃底静脉曲张出血风险的方法。本发明还提供一种评价肝硬化食道胃底静脉曲张出血风险的系统。

本发明技术方案如下：

一种评价肝硬化食道胃底静脉曲张出血风险的方法，包括检测肝硬化患者SAAG(血清腹水白蛋白梯度)，当患者SAAG≥25g/L时，判断患者食道胃底静脉曲张出血风险高。

一种评价肝硬化食道胃底静脉曲张出血风险的系统，包括：

数据采集单元：用于采集肝硬化患者SAAG；

风险预警单元：用于基于所采集的SAAG对患者食道胃底静脉曲张出血风险进行预警，得到患者食道胃底静脉曲张出血风险的预警结果，输出至结果显示器。

进一步地，当SAAG≥25g/L时，预警患者食管胃底静脉破裂出血风险高；当SAAG＜25g/L时，预警患者食管胃底静脉破裂出血风险低。

本发明所述肝硬化的病因包括乙肝、丙肝、酒精性、自身免疫性肝病、乙肝合并酒精性肝硬化等。

特别地，本发明所述方法及系统尤其适用于肝硬化合并腹水的患者。

特别地，本发明所述方法及系统尤其适用于评价患者食道胃底静脉曲张1年内出血风险。

本发明所述静脉曲张包括小静脉曲张、中静脉曲张及大静脉曲张。

本发明通过分析血清腹水白蛋白与食道胃底静脉曲张的关系，评价其预测1年内食道胃底静脉曲张破裂出血的价值。

附图说明

图1根据食管胃底静脉曲张出血的独立危险因素SAAG、AST构建ROC曲线，预测1年内食管胃底静脉破裂出血风险。

图2根据1年内消化道出血患者中的SAAG构建生存曲线。(A)所有1年内食管胃底静脉曲张破裂出血患者中SAAG≥25g/L患者的出血风险；(B-D)根据胃镜程度不同，SAAG≥25g/L患者1年内食管胃底静脉破裂出血风险；(E-I)根据不同病因(乙肝、丙肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、乙肝合并酒精性肝病)，其中SAAG≥25g/L患者1年内食管胃底静脉破裂出血风险。

图3不同胃镜程度中SAAG的水平；不同病因(乙肝、丙肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、乙肝合并酒精性肝病)中SAAG的水平

图4(A)不同胃镜程度中，1年内食道胃底静脉破裂出血风险，其中SAAG≥25g/L与SAAG<25g/L两组患者出血风险比较；(B)不同病因，(乙肝、丙肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、乙肝合并酒精性肝病)1年内食道胃底静脉破裂出血风险，其中SAAG≥25g/L与SAAG<25g/L两组患者出血风险比较。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。

实验例血清腹水白蛋白梯度预测1年内肝硬化食道胃底静脉曲张出血风险

目的总结分析肝硬化患者血清-腹水白蛋白梯度与食道胃底静脉曲张破裂出血的关系。

方法：收集了2008-01-2016-01我院收治的院符合纳入标准的546例肝硬化腹水患者，随访追踪1年至是否出血的结局，根据是否出血分为出血组与非出血组，分别测定两组患者SAAG及相关指标。

结果：根据出血组与非出血组一般情况进行单因素分析，得出AST、ALB、CHE、TBA、PTA及SAAG是预测肝硬化患者食道胃底静脉曲张出血的重要指标(P<0.05)；通过绘制ROC曲线，得出SAAG(0.717)与AST(0.573)相比，具有最大的ROC曲线下面积，结果表明，SAAG在肝硬化患者食道胃底静脉曲张破裂出血中可能具有重大的预后价值，Pearson相关系数对SAAG和食管胃底静脉曲张程度的线性相关程度进行描述，结果显示，SAAG与食管胃底静脉曲张程度之间均存在明显的线性关系(r＝0.224,P<0.0001)，随着食管胃底静脉曲张程度的增加，SAAG明显升高，在食管胃底小静脉曲张时为20.9±5.04g/L，中静脉曲张为22.1±4.08g/L，大静脉曲张为23.1±3.69g/L；通过计算SAAG的界值、灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值，得出以灵敏度55.3％，特异度82.4％，为最佳条件，即以25g/L作为临界值。在不同病因导致的肝硬化患者中，SAAG≥25g/L组患者出血风险较SAAG<25g/L组患者显著升高，具有统计学差异(P<0.001)。食管胃底静脉曲张程度不同的患者中，SAAG≥25g/L组患者出血风险较SAAG<25g/L组患者显著升高，具有统计学差异(P<0.001)；且不同病因的肝硬化患者中，AAG≥25g/L组患者出血风险较SAAG<25g/L组患者显著升高，具有统计学差异(P<0.001)

结论：肝硬化腹水患者SAAG与食道胃底曲张程度具有明显相关性，其水平越高，食管胃底静脉程度越重；SAAG≥25g/L组患者1年内食道胃底静脉破裂出血风险明显升高。

关键词肝硬化血清-腹水白蛋白食道胃底静脉破裂出血

1材料和方法

1.1材料收集了2010-01-2014-01就诊于北京地坛医院住院符合纳入标准的546例患者。

纳入标准：(1)诊断为肝硬化、腹水；(2)住院期间行腹腔穿刺术并检测腹水白蛋白；且同日检测血清白蛋白；(3)住院期间行胃镜检查(4)随访追踪1年至是否出血的结局

排除标准：(1)合并原发性肝癌；(2)急性上消化道出血；(3)既往曾行胃镜下硬化或套扎治疗；(4)肾功能不全伴有尿蛋白；(5)正在服用β受体阻滞剂；(6)临床资料不全。

1.2方法

1.2.1诊断标准：肝硬化主要基于临床诊断：具有典型肝硬化表现，伴有肝功能失代偿及门脉高压表现，至少两种影像学检查提示具有典型的肝硬化征象(包括超声、增强CT和核磁共振)。按照Child-Pugh分级标准将肝硬化分为A级、B级和C级。

1.2.2资料收集与分组

收集546例患者的性别、年龄、肝硬化原因、并发症、肝功能、血常规、电解质肾功能、凝血功能、Child分级、SAAG及胃镜检查等资料。根据1年随访是否出血分为出血组与非出血组。

2统计方法

采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析，单因素分析中，计数资料以“例数(百分数)”进行统计描述，计量资料符合正态分布的采用均数±标准差进行统计学描述，不符合正态分布的以中位数(四分位间距)进行统计描述。符合参数分析条件的计量资料采用参数检验(t检验)，不符合参数分析条件的计量资料采用秩和检验(Mann-Whitney U)。计数资料比较采用χ2检验或Fisher’s精确检验。多因素分析采用Logistic回归进行分析，对预后判断准确性的评估采用受试者工作特征(ROC)曲线，计算ROC曲线下的面积(AUC)、灵敏度和特异度，并确定SAAG的界值。使用Kaplan-Meier法进行生存分析，组间生存率的比较采用log-rank法。用Pearson相关系数来对SAAG和食管胃底静脉曲张程度的线性相关程度进行描述。所有的统计检验均采用P＜0.05为有统计学差异。

3结果

3.1一般情况

共纳入肝硬化患者546例，年龄23-88岁；男412人；女134人；肝炎肝硬化活动性失代偿期乙型患者251人、肝炎肝硬化活动性失代偿期丙型患者26人、肝炎肝硬化活动性失代偿期乙肝合并丙肝3人；肝炎肝硬化活动性失代偿期乙型合并酒精性肝硬化、原发性胆汁性肝硬化7人；酒精性肝硬化123人、自身免疫性肝硬化10人、隐源性肝硬化15人、肝炎肝硬化活动性失代偿期乙肝合并酒精性肝硬化51人、肝炎肝硬化活动性失代偿期丙肝合并酒精性肝硬化7人、肝炎肝硬化活动性失代偿期乙肝合并原发性胆汁性肝硬化21人、肝炎肝硬化活动性失代偿期丙肝合并原发性胆汁性肝硬化1人、酒精性肝硬化合并原发性胆汁性肝硬化10人、原发性胆汁性肝硬化18人、重叠综合征自身免疫性肝炎合并原发性胆汁性肝硬化患者3人。出血组127人，年龄51.4±11.6岁，未出血组419人，年龄53.8±11.4岁。

3.2 SAAG在肝硬化患者食道胃底静脉曲张出血中的预后价值

为确定影响肝硬化患者食道胃底静脉曲张出血的因素，我们将23个潜在预后指标纳入研究(见表1)。单因素结果显示，AST、ALB、CHE、L、INR及腹水TP、ALB、SAAG是预测肝硬化患者食道胃底静脉曲张出血的重要指标(P<0.05)。

将单因素分析中有统计学意义的因素作为自变量，出血作为因变量进行多因素非条件Logistic回归分析，结果显示SAAG、AST是食道胃底静脉曲张出血的独立危险因素，具有统计学差异(P<0.05)(见表1)。

为了比较SAAG、AST对估计肝硬化患者食道胃底静脉曲张破裂出血的预测价值和准确性，我们绘制了ROC曲线。如图1所示，SAAG(0.717)与AST(0.573)相比，具有最大的ROC曲线下面积。因此，该结果表明，SAAG在肝硬化患者食道胃底静脉曲张破裂出血中可能具有重大的预后价值。

3.3 SAAG界值(25g/L：灵敏度55.3％，特异度82.4％)预测消化道出血能力

根据SAAG界值，分为SAAG≥25g/L与SAAG<25g/L两组，根据随访患者的出血时间，绘制生存曲线(图2),结果得出在静脉曲张的不同分级中，小静脉曲张、中静脉曲张及大静脉曲张患者中SAAG≥25g/L组患者出血风险较SAAG<25g/L组患者显著升高，具有统计学差异(P<0.001)。不同原因导致的肝硬化中，乙肝、丙肝、酒精性、自身免疫性肝病、乙肝合并酒精性肝硬化的患者中，SAAG≥25g/L组患者出血风险较SAAG<25g/L组患者显著升高，具有统计学差异(P<0.001)。说明不同病因导致的肝硬化患者中，SAAG≥25g/L的患者食道胃底静脉破裂出血风险升高；不同食道胃底静脉曲张程度的患者中，SAAG≥25g/L的患者食道胃底静脉破裂出血风险升高。

3.4 SAAG与食管胃底静脉曲张程度的相关性

为了进一步验证SAAG在肝硬化食管胃底静脉曲张中的预测价值，我们用Pearson相关系数来对SAAG和食管胃底静脉曲张程度的线性相关程度进行描述，结果显示，SAAG与食管胃底静脉曲张程度之间均存在明显的线性关系(r＝0.224,P<0.0001)。正如图3所示，随着食管胃底静脉曲张程度的增加，SAAG明显升高，在食管胃底小静脉曲张时为20.9±5.04g/L，中静脉曲张22.1±4.08g/L，大静脉曲张为23.1±3.69g/L，(small vs medium,P＝0.1855；medium vs big P＝0.0858；small vs bid,P<0.0001)。

3.5 SAAG界值(25g/L：灵敏度55.3％，特异度82.4％)在不同程度食管胃底静脉曲张、不同病因患者中的区分能力

另外，我们计算了SAAG的界值、灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。以灵敏度55.3％，特异度82.4％，为最佳条件，即以25g/L作为临界值。对于食道胃底小静脉曲张患者，1年内出血风险13.5％，SAAG<25g/L与SAAG≥25g/L出血风险统计存在差异；对于食道胃底静脉中曲张的患者，1年内出血风险为22％，两组比较，SAAG≥25g/L组患者1年出血风险显著高于SAAG<25g/L，具有统计学意义(P<0.0001)；食道胃底静脉大曲张的患者，1年内出血风险41.9％，SAAG<25g/L与SAAG≥25g/L出血风险统计具有统计学意义(P<0.0001)。

不同病因中，SAAG≥25g/L的这部分患者1年前食道胃底静脉曲张破裂出血风险显著升高。乙肝肝硬化患者中，1年食道胃底静脉破裂出血风险为22.7％，SAAG<25g/L这部分患者出血风险为13.4％，SAAG<25g/L这部分患者出血风险为49.2％，两组相比，具有统计学差异(P<.0001)；酒精性肝硬化患者中，1年食道胃底静脉破裂出血风险为27.6％，SAAG<25g/L这部分患者出血风险为18.6％，SAAG<25g/L这部分患者出血风险为61.5％，两组相比，具有统计学差异(P<.0001)；丙肝硬化患者中，1年食道胃底静脉破裂出血风险为30.8％，SAAG<25g/L这部分患者出血风险为11.1％，SAAG<25g/L这部分患者出血风险为75.0％，两组相比，具有统计学差异(P<0.005)；自身免疫性肝病硬化患者中，1年食道胃底静脉破裂出血风险为25.8％，SAAG<25g/L这部分患者出血风险为19.2％，SAAG<25g/L这部分患者出血风险为60.0％，两组相比，具有统计学差异(P<.0001)；乙肝合并酒精性肝硬化患者中，1年食道胃底静脉破裂出血风险为11.8％，SAAG<25g/L这部分患者出血风险为4.74％，SAAG<25g/L这部分患者出血风险为50％，两组相比，具有统计学差异(P<.0001)。

4讨论

食道胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化患者中最常见的并发症及死亡原因。每年在肝硬化患者中，大约有5％的患者发生食管静脉曲张，1年后大约有10％-20％从小的静脉曲张进展为大的静脉曲张，2年中食管静脉曲张破裂出血的危险性为20％-30％。门静脉高压是肝硬化患者发生食管胃静脉曲张的直接原因。检测门静脉高压的方法有多种，比如：术中测压、门静脉造影时测压、肝静脉插管测游离干静脉压力及肝静脉压力梯度等等，目前临床上认为通过测量肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)来反映门静脉压力临床价值最高,HVPG>10mmHg是否发生静脉曲张的最强预测因子。曲张静脉的管壁张力是决定食道胃底静脉曲张破裂出血的主要因素,门静脉压力增加，曲张静脉变粗、体积增大，曲张静脉壁变薄，从而使曲张静脉管壁张力达最高限度，导致静脉破裂出血。以上测量技术均为有创性，要求高，很难在临床应用。因此胃镜检查，根据食道胃底静脉曲张程度及能够反应血管管壁张力的红色征来预测是否出血成了很重要的临床应用手段，但胃镜检查也有其耐受性差及相对禁忌症等限制，因此寻找无创、创伤小、方便、经济的诊断指标预测食道胃底静脉曲张破裂出血具有重要意义，从而避免重复的及没有必要的胃镜检查。近年来有很多学者开展了大量研究，在诸多预测指标中，计数/脾长径比值被认为是最有价值的,但是其测量准确性受超声医生技术的影响,其预测价值也受到很大质疑。

1978年，Hoefs首先提出了SAAG可以反映门静脉压力水平这一概念，并获得医学界认可。根据Star-ling理论，门脉高压导致的流体静水压的升高需要由血浆胶体渗透压来平衡,，而血浆胶体渗透压主要是由白蛋白提供的.因此,SAAG的大小反映了门静脉压力的高低。以11g/L为界值,其预测门脉高压的准确性高达97％。1983年，在一项Hoefs团队的研究中发现，SAAG与门脉高压有直接相关性，在这项研究中，第一次建立了门脉高压的数值公式：门脉梯度＝7.08*[SAAG+3.62]；同样的研究结果，在Rector的研究中得到证实，研究结果得出在酒精性肝硬化患者中，门脉高压与SAAG密切相关。1990年，Kajani团队发现在酒精性肝硬化患者中，SAGG除了与门脉高压相关，与食管胃底静脉曲张相关。Demirel等的研究提示SAAG>20g/L的酒精性肝硬化患者均出现食管静脉曲张,且出血风险显著增高。In astudy performed by Hoefs et al.

我们的研究显示，SAAG、AST是食道胃底静脉曲张破裂出血的独立危险因素，其中SAAG在肝硬化患者食道胃底静脉曲张破裂出血中的预测价值最大，具有最大的ROC曲线下面积。预测消化道出血在不同严重程度的食管胃底静脉曲张中,SAAG在各组之间具有显著差异，静脉曲张越严重的组的SAAG越高。趋势检验和进一步的相关分析得出SAAG与静脉曲张的严重程度呈正向线性相关关系,提示SAAG对食管胃底静脉曲张程度具有一定的诊断价值，其能够有效的预测食管静脉曲张程度，由此可以推测其可能是预测食管胃底静脉曲张破裂出血的指标。

本研究得出SAAG的ROC曲线下面积为0.717，提示该指标对预测食道胃底静脉曲张破裂出血具有较好的诊断价值，当SAAG取值25g/L时具有最佳的敏感度和特异度。对于食道胃底小静脉曲张的患者，1年内出血风险为13.5％，SAAG<25g/L与SAAG≥25g/L对于预测出血风险，具有统计学差异；对于食道胃底中静脉曲张的患者，1年内出血风险为22.0％，两组比较，SAAG≥25/L组患者1年出血风险显著高于SAAG<25g/L，具有统计学意义；食道胃底大静脉曲张的患者，1年内出血风险41.9％，SAAG<25g/L与SAAG≥25g/L出血风险，同样具有统计学差异。针对不同病因引起的肝硬化，无论是乙肝、丙肝、自身免疫性肝病、酒精性肝病，SAAG≥25g/L都能很好的将高风险出血患者区别开来。因此对于不同病因引起的肝硬化合并腹水的患者中，SAAG≥25g/L这部分患者1年内出血风险极大，应尽早做早期预防。美国肝病研究学会和胃肠病学院诊治指南中指出，小静脉曲张初次出现静脉曲张破裂出血的风险仅为7％，建议小静脉曲张曲张患者，1-2年复查胃镜检查；中/大静脉曲张未出血,但有高危因素(Child B/C或内镜下曲张静脉有红痕或斑点),应选用非选择性B受体阻滞剂(普萘洛尔或纳多洛尔)或EVL预防初次出血(I-A)；中/大静脉曲张未出血,也无高危因素(Child A,内镜下曲张静脉无红痕或斑点),可选用非选择性β受体阻滞剂(普纳洛尔或纳多洛尔),对有禁忌证或不耐受和依从性差的患者可考虑用内镜下硬化剂治疗和内镜下皮圈结扎(EVL)。我们研究发现小静脉曲张1年内出血风险为13.5％，但其中SAAG≥25g/L的这部分患者，1年出血风险为39.1％，出血风险显著升高,因此我们建议，针对食道胃底小静脉曲张的患者，其中SAAG≥25g/L的这部分患者也应做到早期预防出血。

作为临床研究，本研究存在一定不足之处。首先，本研究为回顾性研究，部分患者结局无法追踪，有可能会降低统计学上的把握度,同时可能导致在基线资料上不能全面的反映出患者的临床特点。另外由于计算SAAG需要采集患者的腹水，本研究纳入的患者仅为合并有一定量腹水的患者，因此适用人群有所限制。

总之，我们的研究提示SAAG能够很好的预测食道胃底静脉曲张破裂出血的风险，对于SAAG≥25/L的肝硬化合并腹水的患者应引起临床重视。当然，本研究的结论尚需要更多大样本的研究尤其是前瞻性的研究进一步证实。

表1单因素和多因素分析

数据以数值(％)、平均+-标准差或中位(四分位数)表示。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (6)

1.一种评价肝硬化食道胃底静脉曲张出血风险的方法，包括检测肝硬化患者SAAG，当患者SAAG≥25g/L时，判断患者食道胃底静脉曲张出血风险高。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述肝硬化的病因包括乙肝、丙肝、酒精性、自身免疫性肝病、乙肝合并酒精性肝硬化。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法适用于肝硬化合并腹水的患者。

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述方法适用于评价患者食道胃底静脉曲张1年内出血风险。

5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述静脉曲张包括小静脉曲张、中静脉曲张及大静脉曲张。

6.一种评价肝硬化食道胃底静脉曲张出血风险的系统，其特征在于，包括：

数据采集单元：用于采集肝硬化患者SAAG；

风险预警单元：用于基于所采集的SAAG对患者食道胃底静脉曲张出血风险进行预警，得到患者食道胃底静脉曲张出血风险的预警结果，输出至结果显示器。