CN108611250A - 一种基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片及其制备方法 - Google Patents

一种基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片及其制备方法，属于生物芯片技术领域；由氧化铟锡基底与微球腔碗状结构的上层单元组成，氧化铟锡基底透明且具有良好的导电性，微球腔碗状结构的上层单元是多个微纳米球腔形成的独立的隔离单元阵列，微纳米球腔的材料为三氧化二铝，微纳米球腔的底部基底裸露。本发明以微球腔阵列生物芯片技术为基础，将其整合于单细胞定位与筛选应用，有效的降低了单细胞定位与筛选的操作难度，规范了操作流程，并有利于后期检测分析的开展。该芯片化的检测方案简洁，高效，成本低廉。对于细菌细胞的定位与筛选具有广泛的应用价值。

Description

一种基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片及 其制备方法
技术领域
本发明涉及一种生物芯片及其制备方法，特别涉及一种基于微纳米阵列球腔状结构的生物芯片及其制备和应用方法，应用于单细胞高通量定位与筛选。它可以用来筛选特异工业菌株、检测蛋白质等生物大分子，能够广泛的应用于药物筛选、微生物鉴定、核算和蛋白功能分析等领域；属于生物芯片技术领域。
背景技术
随着生命科学的发展，生物芯片研究成为热点。生物芯片又称蛋白芯片或基因芯片，它们起源于DNA杂交探针技术与半导体工业技术相结合的结晶。该技术是将大量探针分子固定于支持物上后与带荧光标记的DNA或其他样品分子(例如蛋白、因子或小分子)进行杂交，通过检测每个探针分子的杂交信号强度进而获取样品的数量和序列信息。生物芯片的主要特点能够实现高通量信息筛选与分析，微型化体积有利于试剂用量的减少，节约成本，快速、高效、灵敏的处理与分析生物信号。其中，高通量定位与筛选是生物芯片实现技术提升的关键。以微板形式作为实验工具载体，实现分子水平和细胞水平的实验研究，是实现微量化生物芯片的重要方法。
目前，利用生物芯片，借助高通量定位与筛选，实现单细胞分析一直是国内外研究的一个热点，并且已经渗入到众多相关性学科的研究中。常见的单细胞定位与筛选的制备方法有微流道捕获法、T型液滴形成法、微接触打印法等。但这些方法实现单细胞的定位与筛选仅限于大尺寸细胞的研究，小尺寸细胞例如细菌很难实现精确地筛选与定位分析。并且，常用的技术方法的制备成本较高、工艺复杂。
相对于其他的结构模式，微阵列式生物芯片应用于单细胞的高通量定位与筛选具有显著的优势：第一，阵列结构的规则有序，便于位置的编码，实现精准的定位。对于细菌的定位具有很好的应用。第二、采用微阵列作为载体可以利用一些其他辅助手段如超声、震荡等实现细胞均匀分散在阵列结构中，避免了细胞团聚现象，有利于实现单细胞的分散。第三、微结构表面修饰生物相容性分子，保证了细菌的生存及生长环境，有利于对生物信息分子的提取与分析。
因此，利用阵列微结构实现单细胞的高通量定位与筛选是制备生物芯片的关键。鉴于阵列微结构的规则有序特性，开发具有阵列微结构的生物芯片，是实现单细胞高通量筛选的简便而有效途径。同时，实现微结构的微米甚至纳米级的尺寸结构设计为生物芯片器件组装提供了研究基础，并将进一步扩大生物芯片点的应用范围，提高高通量定位与筛选的精度。
最近几年阵列微结构的生物芯片吸引了越来越多研究中的兴趣，并有望成为药用化学、分子生物学、微生物学等领域研究的新热点。
为了能够实现更多的应用范围，制备小尺寸的阵列微结构是实现生物芯片应用于单细胞定位与筛选的必然趋势。
发明内容
本发明的目的之一是解决现有生物芯片技术实现单细胞定位与筛选中存在的问题，提供一种应用于单细菌细胞的定位与筛选的微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片。
本发明的上述目的是通过以下技术方案达到的：
一种基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片，由氧化铟锡(ITO)基底与微球腔碗状结构的上层单元组成，氧化铟锡(ITO)基底透明且具有良好的导电性，微球腔碗状结构的上层单元是多个微纳米球腔形成的独立的隔离单元阵列，微纳米球腔的材料为三氧化二铝，微纳米球腔的底部基底裸露。
优选地，所述微纳米球腔阵列具有可以通过光纤光谱仪扫描阵列排序，形成编码阵列，用于单细胞细菌的定位与筛选。
优选地，所述的单细胞为细菌细胞。
优选地，所述的ITO玻璃基底的厚度0.8cm，尺寸1.5cm*2cm。
优选地，所述的ITO的导电率8-12/sq。
优选地，所述微纳料球腔的内径1.8μm-2μm，高度1μm-1.2μm之间。
优选地，所述的微纳料球腔阵列长1.8cm，宽1.5cm。
本发明的另一目的是提供一种上述基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片的制备方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案达到的：
一种上述基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片的制备方法，其步骤如下：
(1)氧化铟锡玻璃，用王水浸泡，去离子水清洗干净；
(2)将清洗干净的氧化铟锡玻璃，浸泡在十二烷基硫酸钠中，静止吸附，增加氧化铟锡玻璃的亲水性，氧化铟锡玻璃用氮气吹干待用；
(3)选取聚苯乙烯微球，配置成无水乙醇和去离子水的10wt％悬浊液，震荡混合均匀；
(4)利用自组装法，在氧化铟锡玻璃上自组装单层聚苯乙烯微球薄膜阵列；
(5)在聚苯乙烯微球薄膜阵列上利用原子层沉积技术，沉积生长三氧化二铝，利用电感耦合刻蚀技术，对沉积后的聚苯乙烯微球薄膜阵列刻蚀，制备成完整地碗状结构，形成微纳米碗阵列。
优选地，所述步骤(1)中所述十二烷基硫酸钠的浓度为10wt％。
优选地，所述步骤(2)中所述静止吸附为2h。
优选地，所述步骤(3)中所述聚苯乙烯微球的粒径为2μm。
优选地，所述步骤(3)中所述无水乙醇和去离子水的配比为2：1。
优选地，所述步骤(5)中所述刻蚀时间为5min，ICP功率400，RF功率100。
优选地，所述步骤(5)中所述三氧化二铝的厚度为80nm。
本发明的再一目的是提供一种上述基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片的应用方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案达到的：
一种上述基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片的应用方法，其步骤如下：
(1)对微纳米球腔阵列进行灭菌处理，将微纳米球腔阵列浸泡在乙醇中以去除杂菌污染；用缓冲液浸泡微纳米球腔阵列，增加微纳米球腔阵列的生物相容性；
(2)取微量已经分散处理的细菌菌液，直接放置在步骤(2)处理后的微纳米球腔阵列上，室温静止等待；并用磷酸缓冲液(PBS)冲洗微纳米球腔阵列外多余的细菌；
(3)用倒置荧光显微镜观察细菌阵列，检测结果。
优选地，所述步骤(1)中所述在乙醇中的浸泡时间为30min。
优选地，所述步骤(1)中所述缓冲液为磷酸缓冲液(PBS)，pH为7.4，在磷酸缓冲液(PBS)的浸泡时间为30min。优选地，所述步骤(2)中所述室温静止等待的时间为4小时。
优选地，所述步骤(2)中所述磷酸缓冲液(PBS)冲洗为两次。
有益效果：
本发明以微球腔阵列生物芯片技术为基础，将其整合于单细胞定位与筛选应用，有效的降低了单细胞定位与筛选的操作难度，规范了操作流程，并有利于后期检测分析的开展。该芯片化的检测方案简洁，高效，成本低廉。对于细菌细胞的定位与筛选具有广泛的应用价值。
下面通过附图和具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不意味着对本发明保护范围的限制。
附图说明
图1-1是本发明微纳米球腔的俯视结构示意图。
图1-2是本发明微纳米球腔的横向截面结构示意图。
图2是本发明微纳米球腔阵列制备流程。
图3-1是本发明细菌细胞放置过程示意图。
图3-2是本发明细菌细胞放置后的横向截面结构示意图。
图3-3是本发明微球放置后的横向截面结构示意图。
图4是本发明结合光纤扫描实现细菌细胞的定位与筛选示意图。
具体实施方式
如图1-1所示，是本发明微纳米球腔的俯视结构示意图；如图1-2所示，是本发明微纳米球腔的横向截面结构示意图；如图2所示，是本发明微纳米球腔阵列制备流程；如图3-1所示，是本发明细菌细胞放置过程示意图；如图3-2所示，是本发明细菌细胞放置后的横向截面结构示意图；如图3-3所示，是本发明微球放置后的横向截面结构示意图；如图4所示，是本发明结合光纤扫描实现细菌细胞的定位与筛选示意图。
实施例1
金黄色葡萄球菌的定位与筛选方法，其步骤如下：
一、基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片的制备，其步骤如下：
1. 1.5cm*2cm的氧化铟锡(ITO)玻璃，用王水浸泡，去离子水清洗干净；
2.将清洗干净的ITO玻璃，首先浸泡在10wt％的十二烷基硫酸钠中，静止吸附2h，增加ITO玻璃的亲水性，ITO玻璃用氮气吹干待用；
3.选取2μm的聚苯乙烯微球，配置成无水乙醇：去离子水＝2：1的10wt％悬浊液，震荡混合均匀；
4.利用自组装法，在ITO玻璃上自组装单层聚苯乙烯微球薄膜阵列；
5.在聚苯乙烯微球薄膜阵列上利用原子层沉积技术，沉积生长80nm厚度的三氧化二铝，利用电感耦合刻蚀技术(ICP)，对沉积后的聚苯乙烯微球薄膜阵列刻蚀5min，ICP功率400，RF功率100，并用甲苯将残余聚苯乙烯溶解，制备成完整地碗状结构，形成微纳米碗阵列。
二、基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片的应用：金黄色葡萄球菌的定位与筛选，其步骤如下：
1.将分散的金黄葡萄球菌菌液制备成9*108cell/ml的PBS悬浊液，直接自然滴加在微纳米碗阵列上，室温静止4h；
2.将多余的菌液吸取，并用PBS冲洗两次；
3.用高倍显微镜观察细胞阵列，结合光纤扫描显微镜，如图4所示，可实现金黄色葡萄球菌细胞的精准定位。
实施例2
微球筛选方法，其步骤如下：
一、基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片的制备，其步骤如下：
1. 1.5cm*2cm的ITO玻璃，王水浸泡，去离子水清洗干净；
2.将清洗干净的ITO玻璃首先浸泡在10wt％的十二烷基硫酸钠中，静止吸附2h，增加ITO玻璃的亲水性，ITO玻璃用氮气吹干待用；
3.选取2μm的聚苯乙烯微球，配置成无水乙醇：去离子水＝2：1的10wt％悬浊液，震荡混合均匀；
4.利用自组装法，在ITO玻璃上自组装单层聚苯乙烯微球薄膜阵列；
5.在聚苯乙烯微球薄膜阵列上利用原子层沉积技术，沉积生长80nm厚度的三氧化二铝，利用电感耦合刻蚀技术(ICP)，对沉积后的聚苯乙烯微球薄膜阵列刻蚀5min，ICP功率400，RF功率100，并用甲苯将残余聚苯乙烯溶解，制备成完整地碗状结构，形成微纳米碗阵列。
二、基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片的应用：微球筛选方法，其步骤如下：
1.采用内径为2微米的微米球腔阵列，将1μm、1.5μm、2.5μm、3μm聚苯乙烯微球以1:1:1:1的比例混合，配置成10wt％的去离子水悬浊液，滴加在微球阵列表面，静止等待4h；
2.由于微纳米尺寸限定，小于碗内径的微球即直径在1μm、1.5μm的微球进入碗内，大于球腔碗内径的微球即直径2.5μm、3μm微球在碗外，用乙醇轻轻冲洗，2.5μm、3μm微球会被吹走，仅剩1μm、1.5μm的微球留在碗内，实现微球尺寸的筛选。
根据本发明，利用微球腔阵列进行单细胞细菌的定位与筛选，实现分析与检测的精确性操作流程，以微球腔阵列为单细胞细菌的隔离单元具有以下的优点：
1)操作简便，成本低廉：不同于以往的光刻技术制备微结构阵列，高成本、精度低、工艺复杂；微球腔阵列的制备过程简单、容易操作，只需要沉积一定厚度的三氧化二铝并控制好刻蚀参数即可得到相应尺寸的微球腔结构。
2)应用范围广泛广，适用于多种细菌细胞的分析：选用不同尺寸的聚苯乙烯微球为模板，通过沉积与刻蚀工艺后，可以准备不同大小内径的微球腔，适用于不同大小的细菌细胞分选，适用范围广。
3)隔离单元独立且规则有序：微纳米球腔作为隔离单元，实现细胞的分离，便于细胞间的筛选，球腔阵列排序规则，对其编码定位，便于细菌细胞阵列的准确定位。
4)细菌细胞筛选便捷，便于单细胞采集：碗状球腔结构，底部基底裸露；ITO基底具有良好的导电性和透光性；结合光纤扫描，可以实现大面积菌落定位；利用基底导电性，可以对细菌细胞实现电刺激等分析，检测单细胞的生命特性。

Claims (10)

1.一种基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片，其特征在于：由氧化铟锡基底与微球腔碗状结构的上层单元组成，氧化铟锡基底透明且具有良好的导电性，微球腔碗状结构的上层单元是多个微纳米球腔形成的独立的隔离单元阵列，微纳米球腔的材料为三氧化二铝，微纳米球腔的底部基底裸露。
2.根据权利要求1所述的基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片，其特征在于：所述微纳米球腔阵列具有可以通过光纤光谱仪扫描阵列排序，形成编码阵列，用于单细胞细菌的定位与筛选。
3.根据权利要求1所述的基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片，其特征在于：所述的单细胞为细菌细胞。
4.根据权利要求1所述的基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片，其特征在于：所述的氧化铟锡基底的高度0.8cm，尺寸1.5cm*2cm。
5.根据权利要求1所述的基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片，其特征在于：所述的氧化铟锡的导电率8-12/sq。
6.根据权利要求1所述的基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片，其特征在于：所述微纳料球腔的内径1.8μm-2μm，高度1μm-1.2μm之间，所述的微纳料球腔阵列长1.8cm，宽1.5cm。
7.权利要求1-6中任一项所述基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片的制备方法，其步骤如下：
(1)氧化铟锡玻璃，用王水浸泡，去离子水清洗干净；
(2)将清洗干净的氧化铟锡玻璃，浸泡在十二烷基硫酸钠中，静止吸附，增加氧化铟锡玻璃的亲水性，氧化铟锡玻璃用氮气吹干待用；
(3)选取聚苯乙烯微球，配置成无水乙醇和去离子水的10wt％悬浊液，震荡混合均匀；
(4)利用自组装法，在氧化铟锡玻璃上自组装单层聚苯乙烯微球薄膜阵列；
(5)在聚苯乙烯微球薄膜阵列上利用原子层沉积技术，沉积生长三氧化二铝，利用电感耦合刻蚀技术，对沉积后的聚苯乙烯微球薄膜阵列刻蚀，制备成完整地碗状结构，形成微纳米碗阵列。
8.根据权利要求7所述的基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中所述十二烷基硫酸钠的浓度为10wt％，所述步骤(2)中所述静止吸附为2h，所述步骤(3)中所述聚苯乙烯微球的粒径为2μm，所述步骤(3)中所述无水乙醇和去离子水的配比为2：1，所述步骤(5)中所述刻蚀时间为5min，ICP功率400，RF功率100，所述步骤(5)中所述三氧化二铝的厚度为80nm。
9.权利要求1-6中任一项所述基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片的应用方法，其步骤如下：
(1)对微纳米球腔阵列进行灭菌处理，将微纳米球腔阵列浸泡在乙醇中以去除杂菌污染；用缓冲液浸泡微纳米球腔阵列，增加微纳米球腔阵列的生物相容性；
(2)取微量已经分散处理的细菌菌液，直接放置在步骤(2)处理后的微纳米球腔阵列上，室温静止等待；并用磷酸缓冲液(PBS)冲洗微纳米球腔阵列外多余的细菌；
(3)用倒置荧光显微镜观察细菌阵列，检测结果。
10.根据权利要求9所述的基于微纳米球腔阵列的单细胞定位与筛选的生物芯片的应用方法，其特征在于：所述步骤(1)中所述在乙醇中的浸泡时间为30min，所述步骤(1)中所述缓冲液为磷酸缓冲液，pH为7.4，在磷酸缓冲液的浸泡时间为30min，所述步骤(2)中所述室温静止等待的时间为4小时，所述步骤(2)中所述磷酸缓冲液冲洗为两次。
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