CN108607152A - 一种带有超声换能器的药物控释球囊 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种带有机械超声换能器的药物控释球囊及其制备方法。该药物控释球囊在球囊扩张部分的内管中，装有微型机械超声换能器；在扩张球囊段外表面涂覆有药物涂层，该药物涂层由具有超声响应特性的脂溶性载药微囊和具有水溶性的粘合剂构成。使用时，将药物洗脱球囊导管送达病变部位后撑开，使球囊与病变组织接触。同时，打开微型超声换能器电源向球囊药物涂层施加超声干涉。超声能量从机械超声换能器发出，途径传递介质（球囊充盈时注入的液体，如显影剂），传递到药物涂层。该超声能够加速载药微囊脱离亲水性粘合剂，向具有脂溶性的病变组织中扩散；同时具有超声响应特性的载药微囊在超声作用下发生破裂、释放药物，药物被靶病变组织吸收利用的效率将得到大幅度提高。通过调整载药微囊特性、超声特性，可实现对药物释放量、释放时间的控制，提高药物洗脱球囊导管的有效性和安全性。

Description

一种带有超声换能器的药物控释球囊

技术领域

本发明涉及医疗器械领域。具体涉及一种带有机械超声换能器的药物控释球囊及其制造方法。

背景技术

血管成型术（percutaneoustransluminalangioplasty,PTA）是一种经导管等器械扩张再通动脉粥样硬化或其他原因所致的血管狭窄或闭塞性病变的介入治疗技术。前期主要采用球囊导管进行治疗，也叫球囊血管成形术（balloonangioplasty）。

1977年人类第一次使用球囊治疗冠状动脉狭窄病变。但由于血管管壁的弹性回缩、内膜过度增生及管壁内膜撕裂等可促发血管再狭窄，靶血管术后3-6个月再狭窄率高达30％-50％。之后的几十年中，金属裸支架、金属药物洗脱支架相继出现并取得不断的技术进步。目前市场上主流的冠脉药物洗脱支架（DES）已经能够将PCI术后再狭窄率已至3％以下。但由于接受PCI治疗的患者数量逐年上升，发生支架再狭窄的患者的绝对数量仍然相当可观。目前针对再狭窄而采用的方法包括：单纯球囊的再次扩张、定向斑块旋切术、旋磨术、血管内放射治疗及重复支架植入等，均未能显示其理想的有效性或安全性。研究显示，药物支架内再狭窄后再次植入药物支架发生再狭窄的概率为43％。单纯普通球囊的效果也不容乐观，其再狭窄的发生率较再次支架植入更高。

药物洗脱球囊DEB（在普通球囊其表面包裹抗增生药物），可以在扩张时与血管壁接触的短暂过程中将所载抗增生药物传递给病变部位组织，从而发挥预防再狭窄的作用。由于抗增殖作用所需的局部高浓度药物持续时间较短，故而有利于血管壁内皮化的快速进行，从而避免血栓的发生。ESC2010版指南将使用药物球囊治疗支架内再狭窄列为IIa、B类推荐。

限制药物洗脱球囊在冠脉治疗领域及外周血管病变治疗领域更大范围内推广应用的主要技术瓶颈在于：目前上市的药物球囊均依靠球囊撑开、与血管壁进行短暂接触时的药物被动扩散来达到给药的目的。这导致药物进入病变部位的量无法精确控制(例如专利CN101239216A公开的直接涂覆药物的药物洗脱球囊)和球囊通过血路过程中的药物损失。CN1124165A公开了一种搭载基因和治疗药物的脂质体球囊导管，该专利利用脂质体作为药物包裹体，在一定程度上减少了药物在血液中的损失，但是仍然依靠物理接触或相似相容原理被动扩散进入组织，没有解决药物在病变部位的可控、快速和定量释放问题。

“超声微泡载药技术”的出现，为上述问题的解决提供了新的思路。当超声波在液体中传导时，将产生"超声空化"效应，即：存在于液体中的微小气泡(空化核)在超声场的作用下振动、生长并不断聚集声场能量，当能量达到某个阈值时，空化气泡急剧崩溃闭合。研究证实：将脂质体、可降解聚合物等材料，制备成具有一定粒径和壁厚特征的“微泡”，可以作为“空化核”促进超声的空化效应，在吸收一定能量后破裂。如果在上述微泡的腔内或者腔壁上搭载药物制成“载药微泡”，其在超声波空化效应作用下的破裂，就将直接促使搭载在“载药微泡”中的药物释放或加速释放。“超声微泡载药技术”的基本治疗过程为：利用于微泡在超声下可视性（最初在医学上用作超声造影剂），确定载药微泡的到达部位。然后从体外施加一定频率的超声，促使搭载有治疗药物的微泡发生破裂或者药物加速释放，从而达到靶向给药目的。

发明专利申请“CN 104841060 A”公开的内容，将上述“超声微泡载药技术”引入到“药物洗脱球囊”，通过在球囊表面使用微泡载药，解决了药物涂层在通过血路过程中的损失问题；通过在体外施加超声波超声诱导微泡破碎，解决了药物控制释放的问题。但超声波从体外穿透人体不同组织（骨、肌肉、血液、组织液甚至空腔）及不同距离，将发生不同程度的衰减；在治疗时，不同患者之间的个体差异、药物球囊的应用解剖部位的不同（除冠脉病变，也可用于外周血管如四肢血管、脑血管、肝脏门静脉等）都将给超声能量到达载药微泡的效率和控制药物释放带来诸多不确定性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够实现药物“可控释放”的带有机械超声换能器的药物控释球囊，及其制造方法。

本发明提供的带有超声换能器的药物控释球囊，包括带有机械超声换能器（包括导线及近端供电接口）的裸球囊主体和涂覆在裸球囊之外含有“载药微泡”的药物涂层两部分。

所述裸球囊可为有尼龙等高分子材料或混合材料制成的非顺应性、半顺应性球囊，可为快速交换或非快速交换型球囊。所述电容微机械超声换能器，位于球囊充盈部分对应的内管外壁上，沿内管轴向分布，具有多个阵列，可沿径向对涂覆于球囊充盈部分表面的药物涂层释放超声波；用于给上述多个阵列供电的导线沿球囊导管内腔延伸至球囊导管近端接口，与球囊近端的供电设备匹配使用。

所述药物涂层，涂敷于球囊充盈部分表面。所含“载药微泡”，是由可降解/吸收材料（如PLGA、PLLA、PGA等高分子，蛋白质，脂质体）构成的单腔室微泡，粒径范围为1um~8um，壁厚为10nm~5000nm；所载药物可为紫杉醇、雷帕霉素、多西紫杉醇或其它抗增生药物的一种或几种。

本发明还提供一种带有机械超声换能器的药物控释球囊的加工和使用方法。在所述裸球囊充盈段对应的内管外壁，粘合、固定机械超声换能器，在所述裸球囊充盈段外表面涂覆含有“载药微泡”的药物涂层。

所述方法具体步骤为：1、将铜导线从球囊导管内管管腔中穿过管壁后，与微型机械超声换能器焊接，微型机械超声换能器通过粘合固定于内管；2、将球囊导管各组件（内管、外管、球囊管、海波管）焊接到；3、制备“载药微泡”及药物涂层成分；4、采用喷涂或浸渍或旋涂的方法，将上述药物涂层成分涂敷于焊接后的球囊导管球囊充盈段表面；5、涂层干燥后压片、卷片、包装、环氧乙烷灭菌待用。

采用上述方法制备的药物控释球囊导管，具有如下优势：

1、球囊表面通过“载药微泡”搭载药物，通过血液通路时药物损失少；

2、被载药微泡吸收的有效超声能量可控、稳定，干扰因素少：①超声换能器位于球囊充盈段内部，距离“载药微泡”的行程为固定值（由球囊型号决定），避免靶病变部位解剖位置对有效超声能量的影响；②超声换能器所发出的超声波到发生作用所需穿过的介质为球囊充盈液体（临床上常用碘普罗胺等造影剂）和球囊囊体材料（通常尼龙或者其混合物，可选择），避免了穿透不同组织及病人个体差异对有效超声能量的影响。

3、可通过超声波形式（脉冲/连续）、超声波能量、超声波长对药物释放行为进行控制，球囊药物释放特征可控，释放量稳定、可重复。

4、“载药微泡”粒径小于8um，不易发生血管堵塞；

5、“载药微泡”材料可降解，不在机体残留或者造成伤害。

具体实施方法为：

本发明提供的带有微型机械超声换能器的药物控释球囊，包括带有微型机械超声换能器（包括导线及近端供电接口）的裸球囊主体和涂覆在裸球囊之外含有“载药微泡”的药物涂层两部分。

1.带有微型机械超声换能器（包括导线及近端供电接口）的裸球囊主体：首先将微型超声换能器的铜导线穿过球囊内管的管壁；收紧铜导线，将微型超声换能器与内管管壁黏合，并封闭穿壁位置。之后按照球囊导管的一般制作工艺进行裸球囊主体的焊接组装。

2.含有“载药微泡”的载药涂层：载药微泡由微囊材料及内部包裹的药物构成。载药微囊材料为生物相容性好的高分子材料或可完全降解的高分子材料，微囊的物理结构设计应具有超声响应性，载药微囊的壁厚应为10~10,000nm；较薄壁厚的载药微囊，对超声的响应相对敏感，在受到到超声作用时，易于破裂，可用于即时释放药物。较厚壁厚的载药微囊，在受到同样超声作用时不易于破裂，可用于药物在病变部位的缓慢释放。

3.载药微囊制得后，分散到具有特定配方的水溶性分散剂中，制成载药涂层材料。将载药涂层材料通过浸渍或者喷涂的方式固定于球囊表面，经一定条件干燥，使分散剂中的液体成分挥发后，分散剂中的溶质作为粘合剂将载药微囊粘合在球囊表面形成载药涂层。

综上所述，本发明创造性和先进性在于：

本发明所提供的带有微型机械超声换能器的药物控释球囊，具有载药量大、载药效率高、药物的吸收利用率高的特点。更为重要的，本发明器械带有的电容微机械超声换能器，从球囊充盈部位内管提供超声能量，能量传递所通过的路径是固定的（由球囊型号决定）、能量传递的介质是可控的（显影剂），为更加精确的超声控释过程提供了可能。

本发明提供的药物洗脱球囊导管，其药物释放过程是可控的、定向的：通过微囊结构的控制并结合超声特性，药物释放的时间、位置、释放量都可以得到控制，在提高药物洗脱球囊导管治疗效果的同时，更保证了其安全性。

与CN 104841060 A公布的方法相比，超声能量的传递过程避免了人体组织的干扰，更精确、稳定。同时，也方便了超声控释技术在更多人体部位的使用。

附图说明：

图1为带有微型机械超声换能器的药物控释球囊结构示意图

1. 球囊充盈段；2.药物；3.具有超声响应性的载药微囊；4.裸球囊。

图2为球囊充盈段内管机械超声换能器组装过程示意图

（阴影部分示微型机械超声换能器）。

Claims (4)

1.一种带有机械超声换能器的药物控释球囊及其制造方法，包括位于球囊充盈部分内管管壁的机械超声换能器，以及外表涂有超声响应载药涂层的载药球囊。

2.如权利要求1所述的药物控释球囊，其特征在于：其球囊充盈部分内管的管壁带有微型电容机械超声换能器，可以根据需要发射特定频率很能量的超声。

3.如权利要求1所述的药物控释球囊，其特征在于：可用于局部输送各种治疗剂到使用导丝/导引导管可到达的人体内任何腔内点或位置，如心脏冠状动脉、肝脏门静脉等。

4.如权利要求1所述具有超声响应特性的载药涂层包含两部分：具有亲水性的粘合剂及具有超声响应特性的载药微囊；载药微囊的物理结构设计应具有超声响应性，微囊部分的可以由特定的、对某一特性超声敏感的载药微囊构成，也可以按特定比例混合对某特性超声具有不同敏感度的微囊，即在一定强度、频率、不同方式：脉冲/连续的超声波作用下，达到对药物即时/缓释/选择性释放进行控制的目的；微囊材料，优选为PLGA；载药微囊通过亲水性粘合剂固定于球囊导管的球囊部分外表面。