CN108535492B - Aim作为生物标志物在诊断、预后或监测脓毒症中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供AIM作为生物标志物在制备或筛选脓毒症诊断试剂中的用途。本发明探索到一种新的生物学标志物AIM，不仅可用于疾病的诊断，还能反映疾病的严重程度。

Description

AIM作为生物标志物在诊断、预后或监测脓毒症中的用途
技术领域
本发明涉及生物技术领域，特别是涉及一种AIM作为生物标志物在诊断、预后或监测脓毒症中的用途。
背景技术
脓毒症(sepsis)是宿主抗感染免疫失调引起的危及生命的多器官功能障碍，是目前世界范围内感染致死的主要原因。据估计，每年世界范围内约有31500000例脓毒症患者，包括19400000例重症脓毒症，每年因脓毒症而死亡的患者达5300000例，其致死人数已超过艾滋病、前列腺癌和乳腺癌致死人数的总合。2002年欧美国家多个组织共同发起并签署“巴塞罗那宣言”，以求引起对脓毒症的关注。2012年全球脓毒症联盟提出了力争在2020年实现“使脓毒症发病率下降20％，存活率较2012年提升10％”的目标。尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，但脓毒症的病死率仍高于25％～30％，当脓毒症休克发生时，甚至高达40％～50％，控制脓毒症已成为医学界有待解决的重大问题。
脓毒血症发生机制十分复杂，脓毒症早期，细菌及其组分与宿主细胞TLRs等模式识别受体结合，启动细胞内信号系统，合成释放多种炎症介质，形成瀑布样炎症反应，进而机体产生代偿性抗炎反应，造成免疫功能紊乱，引发多器官功衰竭。因此，以炎症失调为主要表现的免疫功能紊乱在脓毒症的发展进程中起了关键的作用。此外，脓毒症的进展还涉及感染、炎症、免疫、凝血及组织损害等一系列生理病理过程，构成了复杂的网络，级联放大，相互制约，使得脓毒症的早期诊断及治疗受到极大限制。因此，寻找快速诊断、有效治疗的新靶点对提高病人的生存及预后具有重要意义。
目前，临床上对于脓毒症的早期诊断及初筛依赖于降钙素原(PCT)的检测，但存在以下缺点：1.PCT对全身细菌感染有较高的特异性，但局部感染、病毒感染和细胞内细菌感染如肺炎支原体感染时升高幅度较小；对皮肤软组织感染等无诊断价值；且PCT在外科手术后、心源性休克、急性移植物抗宿主病、骨髓抑制及终末期肾病时也有不同程度升高，特异性不高；2.脓毒症的最初3天内PCT水平并无差异，随后免疫缺陷患者在第3～5天时PCT值有所减低，而免疫力正常的患者至第5天后PCT水平才开始下降，因此，其灵敏度有限。因此，本发明探索到一种新的生物学标志物AIM，不仅可用于疾病的诊断，还能反映疾病的严重程度。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种AIM作为生物标志物在诊断、预后或监测脓毒症中的应用，用于解决现有技术中对脓毒症的诊断方法不适用于临床应用等问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供AIM作为生物标志物在制备或筛选脓毒症诊断试剂中的用途。
本发明第二方面提供检测AIM的存在的试剂在制备用于诊断、预后或监测脓毒症的药剂中的用途。
在本发明的一些实施例中，所述试剂用于测定体液样品中AIM的表达量。
在本发明的一些实施例中，所述试剂通过ELISA双抗夹心法检测AIM的表达量。
在本发明的一些实施例中，所述体液样品中AIM的表达量与脓毒症严重程度正相关。
在本发明的一些实施例中，所述体液样品选自血清、血浆、血液、脑脊髓液中的至少一种。
在本发明的一些实施例中，所述药剂用于诊断或监测脓毒症的存在和/或过程和/或严重程度和/或预后。
如上所述，本发明的AIM作为生物标志物在制备或筛选脓毒症诊断试剂中的用途，具有以下有益效果：一方面，本发明提供了AIM可以作为脓毒症的一个诊断指标；另一方面，本发明提供AIM可以作为评估脓毒症严重程度的一个指标，同时也可根据AIM表达水平预测其与脓毒症的治疗和预后相关。
附图说明
图1a、b、c、d、e显示为本发明实施例中临床脓毒症患者血液中AIM表达量检测结果图及与SOFA相关性分析结果图。
图2显示为本发明实施例中ROC曲线比较分析AIM和PCT在脓毒症中的诊断效果示意图。
图3显示为本发明实施例中CLP建模过程图。
图4为本发明实施例的动物脓毒症模型中AIM在血、腹腔灌洗液、肺、肾中的表达量检测实验结果图。
图5显示为本发明实施例中AIM蛋白处理/AIM抗体处理小鼠及对照组小鼠生存率统计图。
图6显示为本发明实施例中小鼠心脏血、脾脏、腹腔灌洗液(Peritoneal lavagefluid,PLF)中的细菌载量图。
图7显示为本发明实施例中小鼠肺泡灌洗液和腹腔灌洗液中的蛋白含量检测结果图。
图8a显示为本发明实施例中小鼠的肝肾功能损害检测结果图
图8b显示为本发明实施例中小鼠的器官病理切片图。
图8c显示为本发明实施例中小鼠的病理损伤评分图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
本发明重点探究AIM在脓毒症中的应用价值。巨噬细胞凋亡抑制因子AIM也被称为CD5L，是一种隶属于清道夫受体超家族的糖蛋白，主要由成熟的组织型巨噬细胞分泌。其分子量约为54kDa。AIM在血液中的浓度较高，且以与IgM结合的五聚体形式稳定存在。AIM最初被发现具有抑制巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞凋亡，支持其存活的作用。目前，越来越多的研究显示AIM在炎症性疾病及免疫应答中可发挥重要作用。如，AIM在经过注射了脂多糖(LPS)的小鼠体内表达量显著上升，且其含量与小鼠感染的严重程度相关。在伴有胰岛素抵抗的糖尿病患者血液中，AIM的水平也显著提升。但AIM在脓毒症中的研究未见报道。因此，本发明通过一系列的探究发现，AIM作为一种免疫调控因子参与脓毒症的诊断和预后，为临床提供一种新的诊断方法。
本课题组用ELISA方法检测55例成人脓毒症患者、33例健康体检者的血清，发现AIM水平在脓毒症患者中明显高于健康体检者，具有统计学差异，且脓毒症死亡者的AIM含量明显高于存活者。随后，我们还检测了21例儿童脓毒症患者及18例正常儿童血清里的AIM含量，结果显示AIM在儿童脓毒症患者中的表达量明显高于健康体检者，具有统计学差异，且脓毒症死亡者的AIM含量明显高于健康体检者；此外，我们也对脓毒症患者血清AIM水平与其序贯器官衰竭估计评分(SOFA)做了相关性分析，发现AIM含量与SOFA呈正相关。我们进一步用ROC曲线分析AIM和PCT在脓毒症中的诊断价值，发现标志物AIM所覆盖的曲线下面积高于PCT。这些结果说明AIM可以作为脓毒症的诊断指标并可反映疾病的严重程度，且其诊断效果优于PCT。
为证实我们的结果，我们进一步构建了盲肠结扎穿刺术(CLP)诱导的脓毒症小鼠模型，研究发现，小鼠在发病后可引起小鼠血、腹腔灌洗液(Peritoneal lavage fluid，PLF)及各器官中的AIM含量升高且具有统计学差异；给予外源性的重组AIM处理后的脓毒症小鼠生存率显著低于对照组，具有统计学差异；给予了外源性的重组AIM处理后的脓毒症小鼠体内细菌载量更高，蛋白含量检测显示AIM处理组小鼠肺泡灌洗液及腹腔灌洗液中总蛋白含量高于对照组，提示AIM组小鼠血管损伤更严重；病理损伤评估显示其多器官损伤比对照组严重，具有统计学差异。这些结果表明AIM的高表达会加速机体的病理损伤，导致宿主对病原菌的清除能力受损，因此，AIM的高表达可以作为评估疾病严重程度的一个指标。
一方面，本发明提供了AIM可以作为脓毒症的一个诊断指标；另一方面，本发明提供AIM可以作为评估脓毒症严重程度的一个指标。同时也可根据AIM表达水平预测其与脓毒症的治疗和预后相关。
实施例1
脓毒症患者血液中AIM的检测及与SOFA评分相关性分析
收集健康体检者及脓毒症患者(其统计信息如表1和表2所示)当天血清标本，采用ELISA试剂盒(购自MyBiosource公司)检测AIM的表达量，具体操作步骤严格参考试剂盒说明书。用SPSS 19.0软件做统计学分析，GraphPad Prism 5.0软件作图。
表1成人脓毒症患者及健康体检者数据统计结果
Characteristics Sepsis patients(n＝55) Healthycontrols(n＝33)
Male sex 28 16
Age,years 46(36–65) 45(37–60)
WBC 11(7-19) 6(5-9)
CRP 159(60-254) NA
Infection site,no.of patients
Respiratory 9 NA
Abdominal 3 NA
Vascular 1 NA
Urinary 3 NA
Other 1 NA
Bacteremia 15 NA
Isolates,no.of patients
Gram positive 4 NA
Gram negative 9 NA
Fungus 1 NA
Miscellaneous 3 NA
APACHE II score 17.5(15.5-22.0) NA
SOFA score 8.7(6.2-15.6) NA
ICU stay 7(4-16) NA
Died/survived 15/40
表2儿童脓毒症患者及健康体检者数据统计结果
Characteristics Sepsis patients(n＝21) Healthycontrols(n＝18)
Male sex 10 8
Age,years 4(1–7) 4(1–6)
WBC 18(12‐25) 7(3‐9)
CRP 63(45‐165) NA
Infection site,no.of patients
Respiratory 13 NA
Abdominal 5 NA
Vascular 1 NA
Urinary 1 NA
Other 1 NA
Bacteremia 16 NA
Isolates,no.of patients
Gram positive 5 NA
Gram negative 11 NA
Miscellaneous 3 NA
ICU stay 11(6‐22) NA
Died/survived 5/16 NA
结果如图1所示，AIM在成人脓毒症患者体内表达显著提高(图1a)，死亡脓毒症患者AIM含量显著高于存活者(图1b)，且脓毒症患者体内AIM表达量与其SOFA评分呈正相关(图1c)，提示AIM可作为脓毒症的诊断指标并与疾病严重程度密切相关；进一步检测的儿童脓毒症患者体内AIM表达量也显著高于正常儿童(图1d)，且死亡患者的AIM含量也显著高于存活者(图1e)，进一步提示AIM了在脓毒症中的诊断价值。
实施例2
ROC曲线分析比较血清AIM和PCT对脓毒症的诊断效能
通过检验科LIS系统收集脓毒症病人的实验室指标PCT检测值，通过SPSS19.0软件绘制ROC曲线，并用MedCalc15.8软件比较ROC曲线下面积的统计学差异。
结果显示：血清AIM和PCT的ROC曲线下面积分别是0.993和0.829，AIM vs PCT,P<0.001，即AIM的曲线下面积明显大于PCT，且具有统计学意义，说明AIM对脓毒症具有一定的诊断价值。
实施例3
脓毒症动物模型的建立(盲肠结扎穿刺术cecal ligation and puncture,CLP)
实验动物：实验所用小鼠为雄性，体重为18-22g，约6-8周龄。饲养在重庆医科大学实验动物中心SPF(Specific Pathogen Free)级实验室。该实验所用小鼠均为SPF级实验动物。野生型C57BL/6小鼠(Wild type,WT)购买自北京华阜康生物科技股份有限公司。
方法：成年C57小鼠，以100微升1.5％的戊巴比妥钠腹腔注射麻醉小鼠，固定于操作板，腹部用宠物电推剪剃毛，消毒皮肤，于腹正中做1cm长的切口，结扎盲肠，以26号注射器针头穿刺，如图3所示。最后缝合伤口，消毒皮肤。(具体参考：Daniel Rittirsch,Peter AWard,et al.Immunodesign of experimental sepsis by cecal ligation andpuncture.Nat Protoc.2009；4(1):31–36)。该建模方法是脓毒症动物模型的经典建模方法，且该模型是目前研究脓毒症的金标准动物模型。
实施例4
脓毒症小鼠模型体内AIM含量的检测
建立小鼠脓毒症模型(如实施例3所示)，分别在6小时和24小时收集小鼠心脏血、腹腔灌洗液(Peritoneal lavage fluid,PLF)、肺脏和肾脏标本经ELISA试剂盒(购自Mybiosource公司)检测AIM的表达量，具体操作步骤严格参考试剂盒说明书。用GraphPadPrism 5.0软件做统计学分析及作图。
结果显示：相比于野生对照鼠，脓毒症小鼠体内血、PLF、肺脏和肾脏中的AIM表达量显著升高(图4)。
实施例5
生存率实验
建立小鼠脓毒症模型(如实施例3所示)，分为两组(对照组和重组AIM蛋白处理组)。其中对照组在建模后给予腹腔注射100μL无菌PBS缓冲液，由于经ELISA法检测出的小鼠体内AIM表达量约为30ng/mL(图4)，因此，对于蛋白处理组，我们分别选用500ng、1μg和2μg的重组AIM蛋白(购自R&D公司)，以100μL的体积在建模后给予小鼠腹腔注射，每天观察记录两次小鼠的生存情况至小鼠不再死亡为止，时间约2周。
结果显示，给予最低剂量的外源性重组AIM(500ng/100μL，将500ngAIM溶于100μL无菌PBS缓冲液中，以下同)可将脓毒症小鼠生存率从50％降至20％，而最高剂量的外源性重组AIM(2μg/100μL)可将脓毒症小鼠生存率从50％降至10％，提示AIM不利于脓毒症小鼠的存活(图5a)。(注：相比于对照组，由于2μg/100μL的重组AIM蛋白小鼠死亡率最高，且结果最稳定，因此，我们在接下来需要用到重组AIM蛋白处理小鼠的体内试验时，重组AIM的剂量均为2μg/100μL。)
为了进一步验证该结论，我们再建立小鼠脓毒症模型(如实施例3所示)，分为两组(对照组和抗体处理组)。其中抗体处理组在建模后给予腹腔注射10μg/100μLAIM抗体，对照组小鼠腹腔注射同等体积的IgG，观察记录小鼠的生存情况，每天观察两次，连续观察2周，至小鼠不再死亡为止(图5b)。
结果显示，抗体处理组的脓毒症小鼠生存率明显升高，高于对照组，且具有统计学意义，进一步说明AIM在脓毒症中发挥损害作用。
实施例6
细菌载量的测定：
建立小鼠脓毒症模型(如实施例3所示)，分为两组(对照组和蛋白处理组)。其中对照组在建模后给予腹腔注射100μL无菌PBS缓冲液，蛋白处理组在建模后给予腹腔注射2μg/100μL的重组AIM(购自R&D公司)，24小时和48小时后，麻醉小鼠，固定，分别取腹腔灌洗液、心脏血和脾脏，将血做10倍系列稀释后取100微升铺板，腹腔灌洗液做100倍及10000倍系列稀释后，取100微升铺板，脾脏先匀浆，然后做10倍系列稀释后取100微升铺板，18-24小时后计数血琼脂平板上的菌落数。
结果如图6所示，与对照组小鼠相比，给予外源性AIM蛋白处理的脓毒症小鼠的PLF、血液和脾脏中细菌载量更高，提示AIM可损害机体的细菌清除能力。
实施例7
肺泡灌洗液及腹腔灌洗液总蛋白的测定
建立小鼠脓毒症模型(如实施例3所示)，分为两组(对照组和蛋白处理组)。其中对照组在建模后给予腹腔注射100μL无菌PBS缓冲液，蛋白处理组在建模后给予腹腔注射2μg/100μL的重组AIM(购自R&D公司)，24小时后，麻醉小鼠，固定，分别取腹腔灌洗液和肺泡灌洗液，采用蛋白检测试剂盒(购自南京建成生物工程研究所)检测总蛋白含量。
结果如图7所示，与对照组小鼠相比，给予外源性AIM蛋白处理的脓毒症小鼠的肺泡灌洗液和腹腔灌洗液中的蛋白含量显著升高，差异具有统计学意义，进一步表明AIM可加速脓毒症小鼠的血管损伤。
实施例8
各器官损伤的病理学检测
建立小鼠脓毒症模型(如实施例3所示)，分为两组(对照组和蛋白处理组)。其中对照组在建模后给予腹腔注射100μL无菌PBS缓冲液，蛋白处理组在建模后给予腹腔注射2μg/100μL的重组AIM蛋白(购自R&D公司)，24小时和48小时后将小鼠麻醉后处死，取肺、肝、脾、肾，于4％多聚甲醛中固定24～48小时，分别进行脱水、浸蜡、包埋、切片，经HE染色后于显微镜下镜检。
结果如图8所示，与对照组相比，重组AIM蛋白处理组小鼠的血清中各器官损伤生化标志物谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酐(Creatinine)水平显著升高，有统计学差异，提示经重组AIM蛋白处理后的小鼠多器官损伤明显加重(图8a)；病理切片结果可见重组AIM蛋白处理组小鼠各器官有明显的炎症加重，炎症细胞浸润，蛋白炎性渗出，组织充血水肿，细胞坏死等表现(图8b)；病理损伤评分可见AIM与器官损伤严重程度密切相关(图8c)，提示AIM可反应脓毒症的多器官受损情况。
综上所述，本发明发现AIM在临床脓毒症患者体内的表达量相对于健康体检者显著上调，且与脓毒症患者的SOFA评分正相关，并通过ROC曲线分析发现AIM可作为诊断脓毒症的一个新的生物学标志物。进一步经过体内动物实验发现脓毒症小鼠可引起AIM的表达水平升高，而且AIM的高表达与疾病的严重性呈正相关。因此，本发明提供AIM作为脓毒症感染的一个诊断和预后指标。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (7)

1.巨噬细胞凋亡抑制因子作为生物标志物在制备或筛选脓毒症诊断试剂中的用途。
2.检测巨噬细胞凋亡抑制因子的试剂在制备用于诊断、预后或监测脓毒症的药剂中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述试剂用于测定体液样品中巨噬细胞凋亡抑制因子的表达量。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述试剂通过ELISA法检测巨噬细胞凋亡抑制因子的表达量。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述体液样品中巨噬细胞凋亡抑制因子的表达量与脓毒症严重程度正相关。
6.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述体液样品选自血清、血浆、血液、脑脊髓液中的至少一种。
7.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述药剂用于诊断或监测脓毒症的存在和/或过程和/或严重程度和/或预后。
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