CN108417271B - 基于精神障碍亚型分类的精神抑制药物推荐方法与系统 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体为基于精神障碍亚型分类的精神抑制药物推荐方法与系统。本发明采用人工智能与机器学习的技术，通过精神障碍诊疗量表数据的挖掘与分析，对给定精神障碍进行分类；本发明具体包括：基于精神障碍量表评估数据的双聚类亚型分类；利用机器学习算法和治疗前的量表数据，建立治疗后评估预测模型；精神分裂症药物分析推荐：对于每个精神分裂症病人和初步疾病判断，通过量表打分数据和病人信息，划分其亚型；依据病人的量表指标分量数据，以及病人基本信息，对于每种候选药物分别执行评估预测模型；把治疗后能进入优效亚型和/或量表总分降低最多的药物，作为推荐药物。本发明可实现精确和客观的因病辅助诊疗，提高疗效。

Description

基于精神障碍亚型分类的精神抑制药物推荐方法与系统

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及基于人工智能的药物推荐方法与系统。

背景技术

包括精神分裂症、抑郁症、焦虑症、双向障碍、阿兹海默症等精神障碍已成为21世纪人类健康的最大挑战，无论是经济负担还是社会负担都十分巨大。据《欧洲精神药理学杂志》2011年报道，精神障碍已成为常见疾病，超过1/3的欧洲人都一定程度受到精神障碍的困扰，精神分裂症发病率已达到0.5％-1％，每年用于神经障碍的经济支出近8000亿欧元。

我国社会也正面临与高速经济发展相伴的突出的脑健康问题。尤其像上海这样的现代化大都市，社会压力加大诱发情感情绪和认知障碍的精神类疾病(如抑郁症)，社会老龄化使神经退行性疾病(如阿兹海默症和帕金森症等)人群比率大幅度增高，先天性和环境污染引起的发育期精神障碍(如孤独症和智障)的病例逐年增长，社会经济负担严重。据2009年《柳叶刀》报道，在中国精神障碍产生的社会负担超过20％，居各类因素的首位；通过流行病学分析，估计有3.5％中国人患有重型精神疾病；抑郁症成为造成中国人失去工作能力的第二大疾病。因此，迫切需要加强脑疾病的转化医学研究，尽快研发出早期辅助诊断和早期干预的手段，以降低脑疾病的发病率、致残率和死亡率。

然而，精神障碍的只是还极其有限。诊疗手段还主要依靠量表来进行症状统计和分析。由于缺乏严格的病理学知识，和缺乏客观的病症分类和有效的生物检测指标，主要依赖诊疗医生的经验，因而难以形成可泛化的决策路径和因病诊断。

1、神经障碍的临床路径。重型精神疾病的诊断临床路径主是基于症状，ICD-10：F20-29,和精神障碍诊断和统计手册DSM。各种类型精神障碍的诊断依靠各个临床量表，比如精神分裂症主要依靠阳性和阴性症状量表(PANSS)的总分，药物使用依赖症状表现、既往药史和其历史疗效，总体来言，非常依赖诊断医师的主观性。

2、精神障碍的亚型分类。精神障碍的亚型主要依赖于症状表现，具体评判还是依靠医师的经验判断。以精神分裂症为例，目前的分类逻辑较为混乱，并且并没有学术界统一的分类标准，在最新版的精神障碍诊断和统计手册DSM-5中，由于发现目前的亚型分类无法预测患者的治疗应答，取消了对精神分裂症的亚型分类。

发明内容

本发明的目的是提供一种基于精神障碍亚型分类的精神抑制药物推荐方法及系统，以克服目前诊疗中主观化和随机性。

本发明采用人工智能与机器学习的技术，通过精神障碍诊疗量表数据的挖掘与分析，对给定精神障碍进行分类；并且以此为基础，提供一种精神抑制药物的推荐方法和系统，以实现精确和客观的因病辅助诊疗，提高疗效。

本发明提出的基于精神障碍亚型分类的精神抑制药物推荐方法，具体步骤如下：

一、基于精神障碍量表评估数据的双聚类亚型分类

(1)首先，基于量化的精神障碍评估量表数据，建立个体-指标分量数据矩阵，记为X＝[x_ij]_{i＝1，…，n；j＝1，…，m}，其中下标i代表个体的编号，下标j代表指标分量的标号，也就是说，x_ij表示个体i的第j指标分量的得分；首先，利用相关性来计算个体之间相似性s：

这里，i₁，i₂是两个个体的标号，

也类似定义，corrcoef(·，·)是两个等维度向量的Pearson相关系数；这样，基于指标分量数据构建个体之间相似性矩阵S_sub＝[s(i₁，i₂)]，以此为权重邻接矩阵，构建个体网络：G_sub＝[V_sub，S_sub]，这里节点集合V_sub是以每个个体为节点，s(i₁，i₂)为节点i₁，i₂之间链接权重(可为负值)。

类似地，基于个体数据计算指标分量的相似性，以构建指标分量之间的相似性矩阵S_sym＝[r(j，j₂)]，定义如下：

此时，j₁，j₂是两个指标分量的标号，

也类似定义；这样，基于指标分量数据构建指标之间相似性矩阵S_sym，以此为权重邻接矩阵，构建个体网络：G_sym＝[V_sym，S_sym]，这里节点集合V_sym是以每个指标为节点，r(j₁，j₂)为节点j₁，j₂之间链接权重(可为负值)；

(2)其次，利用个体-指标分量数据矩阵在两个网络之间建立相互连接，从而构建一个连接个体网络和指标网络的相依网络：G＝[V，W]。其中，V＝V_sub∪V_sym节点集合包含个体节点和指标节点，邻接权重矩阵是：

标量参数α和b用于正则化个体-指标分量数据与相似性的尺度，其取值使得αX^T+b的取值范围和S_sym，S_sub一致，α＞0；

(3)最后，利用网络社团划分算法，对整个相依网络进行社团划分，这样每个社团即包含个体人群，也包含评判此亚型的指标分量，由此来定义亚型分类。如图1所示。

进一步，利用机器学习的分类算法，建立利用量表评估数据的亚型分类模型。分别对首发病人的治疗前后进行亚型识别分类，特别针对治疗后数据进行分类，找出相对疗效较好的亚型(以下称为优效亚型)，作为疗效评估的因素。

二、利用机器学习算法和治疗前的量表数据，建立治疗后评估预测模型

根据治疗前后的量表数据、病人信息和精神抑制类药物类别，以治疗前量表数据、药物类别计量和服用时长作为自变量，治疗后量表评估总分作为因变量，利用高斯过程回归模型，建立人工智能的治疗后评估预测模型A，用于预测治疗后量表总分。模型A说明如下，考虑如下非线性公式

y＝f_m(x)

这里y是治疗后量表总分(因变量)，自变量向量x包括治疗前量表数据,计量和服用时长，m表示精神抑制类药物类别的编号，f_m(·)是药物m未知的回归映射。训练数据记为{y_t，x_t}。高斯过程回归基于假设因变量的联合分布都是正态的：y_t～N(0，K(x_t)),这里K(x_t)是事先给定协方差核函数。对于新的自变量输入x^*,其对应的因变量输出假设为y^*。通过前面假设可获得[y_t，y^*]的(高斯)联合分布协方差K(x_t，x^*)，那么y^*的推断可视为p(y^*|y_t)的条件分布，可通过他们联合分布计算得出。针对不同药物m,通过此模型可以推断对应的疗效(用预测的治疗后量表评估总分来度量)；

再利用相同的自变量，以治疗后是否变为优效亚型为因变量，利用支撑向量机分类算法，建立人工智能的治疗后评估预测模型B，用于预测治疗后的亚型分类，也就是是否能进入治疗后优效亚型，即找出相对疗效较好的亚型(即优效亚型)，作为疗效评估的因素。模型B说明如下，考虑如下分类函数：

z＝g_m(x)

这里z取值1或者0表示进入或者未进入优效亚型，自变量向量x包括治疗前量表数据,计量和服用时长，m表示精神抑制类药物类别的编号，g(·)是药物m对应未知的分类函数。训练数据记为{z_t，x_t}。支撑向量机模型用如下模型替代位置分类函数：

K(x_t，i，x)是支撑向量机的径向基函数，w_i和b是待定系数。利用训练数据集{z_t，x_t}通过拉格朗日方法进行训练，获得这些参数的估计值。然后对于对于新的自变量输入x^*，通过上述公式计算出z^*,根据其正负号判断采取精神抑制类药物m治疗后进入或不进入优效亚型。不同的精神抑制类药物，可预测出不同治疗后亚型。

三、精神分裂症药物分析推荐

利用前面两个部分的技术，对于每个精神分裂症门诊病人和初步疾病判断，通过量表打分数据和病人信息，划分其亚型，并指出其显著的指标分量；依据病人的量表指标分量数据，以及病人基本信息，对于每种候选药物分别执行评估预测模型A和评估预测模型B；再把治疗后能进入优效亚型和/或量表总分降低最多的药物，作为推荐药物。

相应于上述基于精神障碍亚型分类的精神抑制药物推荐方法，本发明还给出基于精神障碍亚型分类的精神抑制药物推荐系统，该系统包括：基于精神障碍量表评估数据的双聚类亚型分类计算模块；利用机器学习算法和治疗前的量表数据，建立治疗后评估预测模型的计算模块；精神分裂症药物分析推荐模块；这三个模块对应于执行上述推荐方法的三个步骤的操作内容。

本发明的有益效果是：

1、基于相依网络社团划分双聚类技术用于亚型分类，既能提高分类准确性，又能给出可解释的亚型分类依据。对于精神分裂症病人亚型分类准确定性(通过交叉检验)显示出极高的可靠性。同时(通过重采样测试)具有很高的稳定性。相比于目前大部分基于个体的分类，本发明的分类技术考虑了症状指标分量，从而具有可解释性；

2、利用量表数据进行精神抑制药物推荐，能显著提高治疗疗效。通过数据的交叉检验，证明对于精神分裂症病例中采用本发明技术推荐的相同药物，对比病例中服用与推荐系统不同的药物，量表总分显著更低，而且以显著更大的比例能变成优效亚型；

3、基于数据建立的人工智能模型，仅需要病人基本信息和诊断基本量表打分，而且能自动采集数据更新模型。因此，使用和维护的技术难度非常低，易于在各类级别医院开展。而且具有较好的推广性，对于不同类型精神疾病，都可同法实施。

附图说明

图1是神经疾病亚型的双聚类亚型分类示意图。

图2是精神障碍亚型分类和精神抑制药物推荐示意图。

具体实施方式

本发明基于中国抗精神病基因组药物联合会所收集的精神分裂首发病例的阳性和阴性症状量表(PANSS)。包含30个指标分量和843个病例。此843个病例中的687病例进行过为期6周的精神抑制类药物治疗。此六周中，每个病人在若干种主流药物中(随机)分配一种抗精神病药物，并以推荐剂量使用。6周后，再进行阳性和阴性症状量表评估。

本发明采用最大模块化的方法进行社团结构划分来进行基于精神障碍量表评估数据的双聚类亚型分类算法。具体步骤如下：

首先，通过前面的方法定义相依网络G＝[V，W]。其中，

b＝0。将W的正元素和负元素分离，分别记为W^±，社团划分用指标函数δ(p，q)来表示，若节点p和q处于同一个社团，δ(p，q)＝1；否则δ(p，q)＝0。定义模块化函数如下：

其中，

分别表示分别以W^±作为权重矩阵的随机矩阵节点p和q的连接概率。以社团划分指标函数δ(·，·)为变量，通过最大化Q获得相依网络的社团结构。从而实现对于精神分裂症首发的亚型分类。利用支撑向量机模型，建立阳性和阴性症状量表评估分类模型，用于精神分裂症病人的诊断亚型分类。

利用相同的方法对6周服药后的个体-阳性和阴性症状量表进行亚型分类。其中一类评估总分远小于其他类别，定义为治疗后优效亚型。

利用如上所述的中国抗精神病基因组药物联合会所收集的首发精神分裂量表数据，利用高斯过程回归算法，建立评估预测模型A(取高斯核函数)，用于预测治疗后量表总分。利用支撑向量机算法，建立评估预测模型B(取线性径向基函数)，用于预测治疗后是否进入优效亚型。

分别对于不同抗精神病药物类型，通过评估预测模型A和B，预测各自的治疗后量表总分和治疗后是否进入优效亚型，把治疗后量表预测总分(评估预测模型A)最低和能计入治疗后优效亚型(评估预测模型B)的药物进行推荐。由此建立抗精神病药物推荐系统。

该精神分裂症药物推荐(辅助诊疗)系统具体部署流程如下：

对于来访的精神分裂症病人，诊断医师进行疾病类别诊断，进行相应量表测试打分，并收集病人性别、年龄、病程和服药情况的信息，将其信息输入到本发明建立的精神分裂症辅助诊疗系统。通过阳性和阴性症状量表评估分类模型计算可获得病人的亚型分类诊断。再利用抗精神病药物推荐系统给出推荐药物。

由上可知，本发明实施精神障碍的量表打分数据、病人和服药信息，能判断病人属于的疾病亚型和显著的指标分量，以辅助医生的诊断，通过最优化预测疗效的药物推荐可辅助医师决策治疗方案。

在中国抗精神病基因组药物联合会所收集同时具有治疗前和治疗后阳性和阴性症状量表评估的687个病例数据为例，通过交叉验证发现，如果使用的药物正好是推荐系统所推荐药物病人子集，相比与所使用药物不是该推荐系统推荐的药物的病人子集，量表总分下降从33.7％提高到38.8％，而进入治疗后优效亚型的比例从23.1％增高到60.6％。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种基于精神障碍亚型分类的精神抑制药物推荐方法，其特征在于，具体步骤如下：

一、基于精神障碍量表评估数据的双聚类亚型分类

(1)首先，基于量化的精神障碍评估量表数据，建立个体-指标分量数据矩阵，记为X＝[x_ij]_{i＝1，…，n；j＝1，…，m}，其中下标i代表个体的编号，下标j代表指标分量的标号，即x_ij表示个体i的第j指标分量的得分；利用相关性来计算个体之间相似性s：

这里，i₁，i₂是两个个体的标号，

也类似定义，corrcoef(·，·)是两个等维度向量的Pearson相关系数；这样，基于指标分量数据构建个体之间相似性矩阵为：S_sub＝[s(i₁，i₂)]，以此为权重邻接矩阵，构建个体网络：G_sub＝[V_sub，S_sub]，这里节点集合V_sub是以每个个体为节点，s(i₁，i₂)为节点i₁，i₂之间链接权重；

类似地，基于个体数据计算指标分量的相似性，以构建指标分量之间的相似性矩阵S_sym＝[r(j₁，j₂)]，定义如下：

这里，j₁，j₂是两个指标分量的标号，

也类似定义；这样，基于指标分量数据构建指标之间相似性矩阵为：S_sym，以此为权重邻接矩阵，构建个体网络：G_sym＝[V_sym，S_sym]，这里节点集合V_sym是以每个指标为节点，r(j₁，j₂)为节点j₁，j₂之间链接权重；

(2)其次，利用个体-指标分量数据矩阵在两个网络之间建立相互连接，从而构建一个连接个体网络和指标网络的相依网络：G＝[V，W]；其中，V＝V_sub∪V_sym节点集合包含个体节点和指标节点，邻接权重矩阵是：

标量参数α和b用于正则化个体-指标分量数据与相似性的尺度，其取值使得αX^T+b的取值范围和S_sym，S_sub一致，α＞0；

(3)最后，利用网络社团划分算法，对整个相依网络进行社团划分，这样每个社团即包含个体人群，也包含评判此亚型的指标分量，由此来定义亚型分类；

二、利用机器学习算法和治疗前的量表数据，建立治疗后评估预测模型

根据治疗前后的量表数据、病人信息和精神抑制类药物类别，以治疗前量表数据、药物类别和计量和服用时长作为自变量，治疗后量表评估总分作为因变量，利用机器学习回归算法，建立人工智能的治疗后评估预测模型A，用于预测治疗后量表总分；再利用相同的自变量，以治疗后是否变为优效亚型为因变量，利用机器学习分类算法，建立人工智能的治疗后评估预测模型B，用于预测治疗后的亚型分类，即找出疗效好的亚型，作为疗效评估的因素；

三、精神分裂症药物分析推荐

对于每个精神分裂症门诊病人和初步疾病判断，通过量表打分数据和病人信息，划分其亚型，并指出其显著的指标分量；依据病人的量表指标分量数据，以及病人基本信息，对于每种候选药物分别执行评估预测模型A和评估预测模型B；再把治疗后能进入优效亚型和/或量表总分降低最多的药物，作为推荐药物。

2.一种基于权利要求1所述方法的精神障碍亚型分类的精神抑制药物推荐系统，其特征在于，包括：基于精神障碍量表评估数据的双聚类亚型分类计算模块；利用机器学习算法和治疗前的量表数据，建立治疗后评估预测模型的计算模块；精神分裂症药物分析推荐模块；这三个模块对应于执行上述推荐方法的三个步骤的操作内容。

Images