CN108346465A - 一种定义和度量生物集合群落物种特异度之多样性的概念和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物群落物种多样性和集合群落物种特异度的评估方法，发明一种全新的“物种特异度之多样性”的概念和定量评估方法。新发明能够综合“物种分布多度”和“分布范围”的信息，同时对物种的稀缺程度(或常见程度)之间的异质作出定量评估。发明所涉及的生态群落包括宏观生态群落和微生物生态群落(特别是人体菌群)。本发明能够：①确定群落的核心物种，以此将群落分类(分型)。②比较集合群落间的差异，鉴定(监测)集合群落中的特殊物种。③通过对核心物种或特殊物种的监测，为诊断菌群相关疾病、预测其发生风险和干预治疗提供科学的预测和决策指标。本发明也可应用于农作物、经济作物等宏观生态群落中病虫害的预测、监测和防治决策中。
Description
技术领域
本发明涉及生态群落生物物种多样性和集合群落物种特异度评估方法，特别是发明一种全新的“物种特异度之多样性”指数。并采用物种特异度对物种的稀缺程度进行定量评估。物种特异度可用于确定不同集合群落的核心物种，通过核心物种进行分类(分型)。根据物种特异度以及“特异度之多样性”可用于比较不同集合群落之间的差异，以及同一物种在不同集合群落之间的差异。在人体微生物菌群群落中，可用于诊断菌群相关疾病或预测其发生风险，为进行干预治疗提供科学的决策指标。在宏观生态群落中，该方法可用于农作物、蔬菜、果园、经济林病虫害的预测和防治的科学决策中。
背景技术
群落中物种多样性是描述群落状态的基本指标，多样性不仅描述了群落中物种的数量，还反映出其各组成物种个体数量间的差异(也即相对丰富度)。但是通过物种多样性比较群落之间的差异存在一个较大的缺陷，即忽略了各个物种本身的不同，而仅能描述物种间在数量之间的差别。例如，多样性指数并没有反映物种在分布范围这一重要特征的差别。这一缺陷在群落水平并非致命，但在集合群落水平则成为难以容忍的致命缺陷。集合群落(Metacommunity)可以简单的理解为“群落的群落”；即群落由物种组成，而集合群落由群落组成。显然在集合群落水平，物种在各个集合群落之间的差异不仅表现在相对丰度方面，还应表现在其分布的广泛程度方面。因此在评估物种多样性和物种各自的特异度时应该综合考虑以上两方面因素。本申请所揭示的发明-“物种特异度之多样性”不仅为解决上述难题奠定了理论基础，而且建立了一系列具有重要实际应用价值的应用技术。
在人体微生物菌群群落中，对微生物物种多样性以及特异度的综合评估应用于对人体菌群相关疾病的诊断和其发生风险的预测。人体肠道、口腔、皮肤、呼吸道、生殖道系微生物菌群主要的“驻扎”部位，它们与人体的健康和疾病息息相关。分布在这些部位的成千上万种微生物携带了大量的基因信息，它们所的携带的基因数量甚至远远超过了人体自身的基因数量。自2001年来，“人类基因组计划”的完成极大的促进了测序技术的飞速发展和应用，测序技术已被广泛应用于生命科学和生物技术的各个领域。宏基因组测序技术就是针对微生物菌群的测序方法，该方法使得对海量的微生物进行物种鉴定和遗传信息分析成为可能。2007年，美国国立卫生研究院(NIH)发起“人类微生物菌群研究计划(HMP)”，旨在研究人体微生物菌群的组成及其对人体疾病的影响。2016年5月，美国白宫宣布启动“国家微生物行动计划(National Microbiome Imitative：NMI)”。美国后一计划(NMI)与已经完成的HMP计划的区别在于，最新的NMI计划强调“行动”特别是技术开发和产业化。欧盟也有类似的研究计划(MetaHIT)，并取得了类似程度的成功。2016年10月，中国科学院组织相关专家筹备论证开展中国的微生物组研究计划，发明人受邀参加了本次会议。可以预见，国内外对微生物菌群的研究竞争将更趋激烈。
与现代医学的其它领域不同的是，称之为菌群相关疾病(Human MicrobiomeAssociated Diseases)并非指这些菌群是传统意义上的“病原菌”。而是当菌群群落在生态系统失去平衡时，人体会出现病变，也就是通常所讲的菌群失调。因此，人体菌群相关疾病本质上是一生态学问题，或者“医学生态学”问题。基于人体微生物16s-rRNA测序技术，可以大规模研究人体微生物群落的物种组成和结构。但目前最缺乏的则是从海量的16s-rRNA测序大数据中提炼出能够用于诊断菌群相关疾病，或者预测其发生风险的医学生态学方法。本发明以女性生殖道微生物数据和人体微生物宏基因组数据为例，评估不同集合群落特异度之多样性的差异，以及物种特异度在疾病和样本之间的差异而对疾病进行诊断或对发生风险作出预测。并为干预治疗提供科学的决策指标。
发明内容
本发明的目的在于：
通过定义一种全新的“物种特异度之多样性”(specificity diversity)的概念及其定量数学公式，提供了一种能够综合群落(community)物种多样性以及集合群落(metacommunity) 中各个物种特异度信息的新方法，同时能够综合“物种分布丰度”和“分布范围”的信息，而且能够对物种的“稀缺程度”(rarity)[或者其“常见程度”(commonness)]之间的差异(异质性)作出定量评估。新方法能够：(i)确定不同集合群落各自的核心物种(例如人体肠道菌群的核心物种)，进而对群落和(或)集合群落进行分类或分型；在分类或分型的基础上，可以为干预调节群落(集群)保持在“健康”水平提供科学的定量指标。例如，将农作物(群落)调节到在经济上对其病虫害危害能够容忍的程度(即所谓的“经济阈值”之下)。又例如，可以指导将人体肠道菌群维持或通过医疗干预调节到“健康状态”(即健康人体菌群应该所处的类型)。(ii)研究同一物种在不同集合群落中的差异，从而为鉴定和(或) 监测健康和疾病菌群样本之间的差异提供一项强有力的定量评估方法，进而用于微生物菌群相关疾病的诊断和发生风险预测(监测)。
本发明采用的技术方案为：
集合群落h有Sh个局域群落(共有H个集合群落)，aij表示表示第j个群落中第i个物种的相对多度，表示在Sh个局域群落中中第i个物种出现的频数。则第h个集合群落的第i个物种的特异度为：
由以上公式可以看出，表示第i个物种在集合群落h中的分布的广泛程度，表示集合群落h的第i个物种在所有H个集合群落中的相对多度。因此物种特异度综合了集合群落中物种的的分布程度和相对多度对物种进行评估。以上关于特异度的公式由Mariadassou et al (2015)提出。发明人进一步定义“特异度之多样性”的全新概念和数学评估方法：从各个群落中物种的特异度，发明人定义如下计算集合群落h中所有物种“特异度之多样性”指数：
当q≠1时
当q＝1时
其中q为多样性的阶数，λi表示集合群落中第i个物种的特异度，SD即“物种特异度之多样性”指数。
本发明的效果在于：
发明了一种全新的“物种特异度之多样性”(Specificity Diversity)的概念及其定量数学公式，综合群落(community)物种多样性以及集合群落(metacommunity)物种特异度指数，本发明可达到的效果包括：□确定不同集合群落各自的核心物种(例如人体肠道菌群的核心物种)，进而对群落和(或)集合群落进行分类或分型；在分类或分型的基础上，为干预调节群落(集群)保持在“健康”水平提供科学的定量指标。例如，将农作物(群落)调节到在经济上对其病虫害危害能够容忍的程度(即所谓的“经济阈值”之下)。又例如，将人体肠道菌群维持或通过医疗干预调节到“健康状态”(即健康人体菌群应该所处的类型)。□分析同一物种在不同集合群落中的差异，从而为鉴定和(或)监测健康和疾病菌群样本之间的差异提供一项强有力的定量评估方法，进而用于微生物菌群相关疾病的诊断和发生风险预测(监测)。
具体实施方式
本发明以女性生殖道微生物菌群群落数据和人体18个位点的微生物数据为例介绍其发明的实施。女性生殖道微生物数据包括两个集合群落：细菌性阴道炎患者和健康人群，对两个集合群落进行1000次随机抽样，每次抽样计算两个随机集合群落的“物种特异度之多样性”，并计算两个集合群落“物种特异度之多样性”的差值。以此比较集合群落的物种特异度之多样性之间的差异是否确实由疾病(细菌性阴道炎)所引起。两个集合群落的物种特异度之多样性见表1。差异检验的结果显示，细菌性阴道炎和健康人群在物种特异度之多样性在q＝(1-4)阶均具有显著差异(见表1和图1)。显示物种特异度之多样性能够比较不同集合群落之间的差异。
本发明另以人体18个位点(Anterior nares，Stool，Attached Keratinizedgingiva， Buccal mucosa，Hard palate，Palatine Tonsils，Saliva，Subgingivalplaque，Supragingival plaque， Throat，Tongue dorsum，Left Antecubital fossa，LeftRetroauricular crease，Right Antecubital fossa，Right Retroauricular crease，Vaginal introitus，Mid vagina，Posterior fornix)的微生物群落数据为例，每个位点的所有样本作为一个集合群落，计算每个位点的物种特异度和集合群落特异度之多样性指数。各个位点特异度的多样性指数见表2。表2中列出了物种特异度之多样性在q＝(0-4)阶指数值。图2显示了表2所列内容，即人体18个位点物种特异度之多样性的分布图。
本发明也可以应用于鉴定群落中的“核心物种”，并依据核心物种将群落分类(分型)。表3显示采用物种特异度能够定量刻画Ravel等(2012)提出的将妇女生殖道菌群分为五种类型的结果。每个类型都具有典型的核心物种-即特异度最高之物种。例如“I-型”物种特异度最高物种是L.crispatus。Ravel(2012)原来提出的分型仅根据物种在某一群落的相对丰度，并没有考虑物种的分布范围，正是由于这一缺陷，Ravel等原来的分型并五固定的定量指标。而采用物种特异度鉴定出的核心物种，以及表三列出的数量指标SAI等则可对五种群落类型作出简单而精确的定量描述。
附图说明：
图1是根据对女性生殖道微生物菌群群落数据分析所获得。该组数据包括两个集合群落：细菌性阴道炎患者和健康人群，对两个集合群落进行1000次随机抽样，每次抽样计算两个集合群落的物种特异度之多样性，并计算两个集合群落物种特异度之多样性的差值。图1中正方形折线表示1000次抽样中95％置信区间的上限，圆形折线表示95％置信区间的下限，三角形折线表示实际细菌性阴道炎患者和健康人群两个集合群落物种特异度之多样性的差值。从图1的结果看，在细菌性阴道炎患者和健康人群之间，物种特异度之多样性在1-4阶均具有显著差异。表明疾病确实引发了菌群中物种特异度之多样性的显著变化。
图2是人体18个位点物种特异度之多样性指数分布图。其中横坐标为人体的18个位点，纵坐标为特异度多样性q＝(0-4)阶多样性指数。圆形表示0阶多样性，倒三角形表示1阶多样性，正方形表示2阶多样性，菱形表示3阶多样性，正三角形表示4阶多样性。18个位点分别为：AN＝Anterior nares，ST＝Stool，AK＝Attached Keratinized gingiva，BM＝Buccalmucosa， HP＝Hard palate，PT＝Palatine Tonsils，SA＝Saliva，SUB＝Subgingivalplaque， SUP＝Supragingival plaque，TH＝Throat，TO＝Tongue dorsum，LAF＝LeftAntecubital fossa， LRC＝Left Retroauricular crease，RAF＝Right Antecubitalfossa，RRC＝Right Retroauricular crease，MV＝Mid vagina，PF＝Posterior fornix，VI＝Vaginal introitus.
表1.女性生殖道细菌性阴道炎患者(BV)和健康人群物种特异度之多样性以及差异检验
表2.人体18个位点物种特异度之多样性指数值
表3.根据集合群落物种特异度可以将400妇女生殖道菌群划分为五种类型
Claims (7)
1.一种定义和度量生物集合群落“物种特异度之多样性”的概念和方法。
2.按照权利要求1所述的方法，可以对集合群落进行分类或分型；其特征在于通过计算“物种特异度之多样性”，以及计算每个物种的特异度而确定群落(集合群落)的核心物种。
3.按照权利要求1所述的方法，可以鉴别或监测群落中一些“特殊物种”；其特征在于：应用物种特异度研究同一物种在不同集合群落间的差异。正是这些特殊物种导致群落间的主要差异。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：监测生物群落或指导将所监测群落调节至“健康”状态(类型)(例如农作物病虫害控制调节至“经济阈值”之下，同时最大限度减少农药和化肥使用量。又例如，指导将人体肠道菌群群落调节至健康状态，同时将抗生素等药物的使用降低至最低限度)。
5.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：根据“物种特异度之多样性”和“物种特异度”在群落之间的差异，对人体菌群相关疾病进行诊断或对其发生风险进行预测或监测，并可为指导科学治疗提供可靠的定量指标。
6.按照权利要求1-5所述的方法，其特征在于：以任何软件、固件和(或)硬件(包括各种医疗仪器、化验仪器、监测仪器等)形式实现其概念、算法和功能，从而提供医疗、保健咨询等相关服务的产品。
7.按照权利要求1-5所述的方法，其特征在于：以任何软件、固件和(或)硬件(包括各种仪器、设备)形式实现其概念、算法和功能，从而提供农作物、蔬菜、果园、经济林病虫害监测防治、或珊瑚礁保护等相关服务的产品。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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