CN108304694A - 基于二代测序数据分析基因突变的方法 - Google Patents

基于二代测序数据分析基因突变的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种基于二代测序数据分析基因突变的方法，其能够在不需要对照样本的情况下，有效分析基因突变基团的类型。例如，能够准确判断突变是否为体细胞突变。

Description

基于二代测序数据分析基因突变的方法
技术领域
本发明通常涉及生物信息领域，特别地涉及基于二代测序数据分析基因 突变的方法。
背景技术
每个个体都会有两种突变类型，即生殖细胞突变和体细胞突变。生殖细 胞突变是指生殖细胞出现遗传性的突变；体细胞突变是指除生殖细胞外的体 细胞发生的突变，其不会造成后代的遗传改变，却可以引起当代某些细胞的 遗传结构发生改变。
目前基于二代测序的方法可有效的检测生殖细胞突变及体细胞突变，其 方法是需要一个可能带有体细胞突变的样本和其配对的可以提供生殖细胞 突变的对照样本。分别对两个样本进行二代测序的实验、测序及分析，并且 对两个样本的分析结果进行对比，当某一个突变在检测样本中存在且不存在 于其配对的对照样本中，则认为是一个体细胞突变。该方法虽然灵敏度较高， 但需要对两个样本分别进行两次的二代测序的实验、测序及分析，增加了成 本。而且目前使用单个样本做突变检测的算法，对于分析结果并不能有效的 区分生殖细胞突变和体细胞突变。因此，现有技术中还没有一种有效的采用 单个样本进行体细胞突变检测从而降低实验、测序及分析成本的方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种基于二代测序数据分析基因突 变的方法，其包括以下步骤：
(1)在由多个原始测序序列组成的集合中，将所述多个原始测序序列分别 比对到参考序列上，并进行排序和去重复，得到分析序列集合；
(2)在分析序列集合中选定目标区域，并检测其中的突变，所述突变数据 包括所述突变在基因组的位置信息、基因组的碱基信息、突变的碱基信息及 突变频率；
(3)依据频率选定待测突变位点，提取包含该待测突变位点的测序序列组 成集合A；
(4)依据频率选定杂合性突变位点，其与所述待测突变位点的距离为1bp 以上且测序读长以下，在集合A中选取包含所述杂合性突变位点的序列组成 集合B；
(5)对集合B中的测序序列进行多序列比对，
将在待测突变位点和杂合性突变位点中均与参考序列相应位置一致的 序列的数量记为D1，
将在待测突变位点与参考序列相应位置不一致，但在杂合性突变位点与 参考序列相应位置一致的序列的数量记为D2，
将在待测突变位点与参考序列相应位置一致但在杂合性突变位点与参 考序列相应位置不一致的序列的数量记为D3，
将待测突变位点与参考序列相应位置不一致且在杂合性突变位点与参 考序列相应位置不一致的序列的数量记为D4；
(6)如果D1和D2均大于数值x，且D3和D4至少之一为数值x以下， 则判定该位点为体细胞突变。
根据本发明所述的方法，优选地，所述基因突变包括一个碱基或核苷酸 被另一种碱基或核苷酸替换的点突变或SNP突变。
根据本发明所述的方法，优选地，所述二代测序数据包括全基因组测序 数据、靶向测序数据和全外显子测序数据。
根据本发明所述的方法，优选地，步骤(1)中，所述参考序列为包含突变 位点的已知序列，且包括全基因组序列或目标区域序列。
根据本发明所述的方法，优选地，所述步骤(3)和/或(4)中的所述频率为 8％以上。
根据本发明所述的方法，优选地，所述步骤(4)中所述杂合性突变位点位 于所述待测突变位点的上游或下游，且距离为1bp以上且测序读长以下。
根据本发明所述的方法，优选地，所述步骤(5)中使用软件MEGA6进行 多序列比对。
根据本发明所述的方法，优选地，所述步骤(6)中进一步包括如果D1和 D2均大于x且D3与D4也均大于x，或者D1与D2有任意一个为x以下且 D3与D4有任意一个为x以下，则判定该位点为生殖细胞突变。优选地，所 述步骤(6)中x为1。
本发明的基于二代测序数据分析基因突变的方法能够在不需要对照样 本的情况下，有效分析基因突变基团的类型。例如，能够准确判断突变是否 为体细胞突变。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本 发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细 的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限 制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的 上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间 值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也 包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围 内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领 域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和 材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任 何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述 与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书 的内容为准。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放 性的用语，即意指包含但不限于。关于本文中所使用的“和/或”，包括所述事 物的任一或全部组合。
本发明提供基于二代测序数据分析基因突变的方法，本文有时称作“本 发明的方法”。优选地，本发明的方法可用于鉴定或判断基因突变的类型， 包括是否属于体细胞突变或生殖细胞突变。本发明的方法中，基因突变优选 为任何类型的碱基对改变或称作点突变，包括碱基替换、单碱基插入或碱基 缺失。优选为一个碱基或核苷酸被另一种碱基或核苷酸替换的点突变或SNP 突变。例如，碱基转换(transitions)和碱基颠换(transversions)。本发明的方法 不需要对对照样品进行测序，从而提高效率，降低成本。
本发明的方法为基于数据分析的方法，其中所述数据为二代测序数据。 例如，高通量测序数据等。其包括全基因组测序数据、靶向测序数据和全外 显子测序数据等。优选地，本发明的方法中使用的数据为个体来源的数据， 不包括物种不同代之间的数据。
具体地，本发明的方法包括以下6个具体步骤，下面进行详细说明。
步骤(1)
步骤(1)为对原始测序序列进行预处理，从而得到用于分析的序列的步 骤。其包括在由多个原始测序序列组成的集合中，将所述多个原始测序序列 分别比对到参考序列上，并进行排序和去重复，得到分析序列集合。
本发明中，所述原始测序序列是指样品本身的基因所包含的序列。优选 地，不包含标记序列等人工引入的序列。这些标记序列包括Illumina测序接 头序列等。例如序列AGATCGGAAGAGCGTCGTGTAGGGAAAGAGTGTA， 或序列AGATCGGAAGAGCACACGTCTGAACTCCAGTCAC等。原始测序 序列的长度不特别限定，一般为50-500bp，优选为100-300bp，更优选 150-300bp，还优选200-290bp。
步骤(1)中所述的去重复，是指从由多个原始测序序列组成的集合中去除 具有相同序列的测序序列。去重复不包括去除具有不同序列ID，或具有部 分相同序列的测序序列。
本发明中，参考序列是指包含本发明待测突变位点对应的序列位置的已 知序列。优选地，参考序列为包括全基因组序列，例如，人类基因组序列。 或包含目标区域的序列，或者参考序列本身为目标区域序列。
步骤(2)
步骤(2)为选定目标区域，并检测其中的突变的步骤。其中所述突变包括 所述突变在基因组的位置信息、基因组的碱基信息、突变的碱基信息及突变 频率等。本发明在步骤(2)中包括了检测突变的步骤，从而使本发明的方法可 独立于其他数据库或技术手段。检测手段可采用本领域内已知的任何方式。
在某些实施方案中，检测目标区域内的所有突变。在某些实施方案中， 仅检测目标区域内的部分突变。优选地，目标区域的选择不特别限定。优选 为捕获区域，包括但不限于外显子区域、剪接子区域和内含子区域等。
步骤(3)
步骤(3)为依据突变频率选定待测突变位点，提取包含该待测突变位点的 测序序列组成集合A的步骤。其中突变频率(本文有时简称“频率”)的阀值 不特别限定，优选为8％以上，更优选9％以上，还优选10％以上。突变频率 过低，则本发明的方法的结果不准确，容易出现判断误差，甚至不能得到有 效量的支持突变的reads数。从分析序列集合中提取包含该待测突变位点的 所有测序序列组成集合A，用于后续分析。
步骤(4)
步骤(4)为依据频率选定杂合性突变位点，在集合A中选取包含所述杂 合性突变位点的序列组成集合B的步骤。其中杂合性突变位点与所述待测突 变位点之间的距离为1bp以上且测序读长以下，优选10bp至200bp，更优选 50bp至150bp，最优选为60-100bp。步骤(4)中的频率的阀值不特别限定，优 选为8％以上，更优选9％以上，还优选10％以上。突变频率过低，则本发明 的方法的结果不准确，容易出现判断误差。
步骤(3)和(4)中的频率可相同，也可不同。优选地，两者相同且均为10％ 以上。步骤(3)和(4)的频率是指同一位置上每种突变类型的单独的频率，而 不是指在同一位置上所有突变类型的频率之和。例如，在基因组的P位置， 包括A至G的突变和A到T的突变。则本文所述的频率为A至G的突变频 率，或者A到T的突变频率，而非两种突变的频率之和。
本发明的方法中，杂合性突变位点可以位于待测突变位点的上游或下 游。集合B中的序列为同时包含待测突变位点和杂合性突变位点的序列的集 合。
步骤(5)
步骤(5)为对集合B中的测序序列进行多序列比对的步骤。其中所述多 序列比对可采用本领域已知的任何手段。优选地，使用软件MEGA6进行多 序列比对。步骤(5)进一步包括：将在待测突变位点和杂合性突变位点中均与 参考序列相应位置一致的序列的数量记为D1，将在待测突变位点与参考序 列相应位置不一致，但在杂合性突变位点与参考序列相应位置一致的序列的 数量记为D2，将在待测突变位点与参考序列相应位置一致但在杂合性突变 位点与参考序列相应位置不一致的序列的数量记为D3，将待测突变位点与 参考序列相应位置不一致且在杂合性突变位点与参考序列相应位置不一致 的序列的数量记为D4。
步骤(6)
步骤(6)为结果判断步骤。包括如果D1和D2均大于数值x，且D3和 D4至少之一为数值x以下，则判定该位点为体细胞突变。其中x的数值优 选为1。
根据本发明所述的方法，优选地，所述步骤(7)中进一步包括如果D1和 D2均大于x且D3与D4也均大于x，或者D1与D2有任意一个为x以下且 D3与D4有任意一个为x以下，则判定该位点为生殖细胞突变。优选地，所 述步骤(7)中x为1。
以上详细描述了本发明的具体步骤，需要说明的是，除了上述步骤之外， 本发明还可包括其他步骤。在不影响本发明目的的情况下，上述各步骤的顺 序不限定，可根据需要进行调整。
实施例
选取5个目标区域捕获的DNA测序数据(本文分别命名为： Data001-Data005)通过本发明的分析方法来检测体细胞突变。该实施例均有 已知的体细胞突变位点，且均经过了Sanger法验证。如表1所示。
表1、5个样本的体细胞突变信息
实施例1
1.对Data001的DNA测序数据(Illumina平台的双端PE*151bp)运用cut adapt软件进行去测序接头和低质量的碱基，得到clean data，其中Data001 的测序数据为目标区域捕获的DNA测序数据。
2.将步骤1中所得的clean data使用BWA-Aln软件比对到人类参考基 因组(Hg19：http://hgdownload.soe.ucsc.edu/goldenPath/hg19/bigZips/)上，得到 比对后sam文件。
3.对步骤2中比对的结果使用Samtools软件进行排序和去重复，得到 压缩后的bam文件。
4.根据目标区域文件使用freebayes软件进行点突变(SNP)的检测，其中 SNP位点的数据包括SNP位点在基因组上的位置信息、基因组的碱基信息、 突变的碱基信息和突变频率。
5.选定需要判断的SNP位点p.S768I(EGFR:NM_005228: exon20:c.2303G>T，基因组位置为chr7:55,249,005-55,249,005)，其突变频率 为14.11％，与参考序列一致的碱基为G，突变的碱基为T，并使用samtools 软件将比对上该位置的所有序列提取出来，得到序列集合A。
6.在需要判断的SNP位点p.S768I的下游58bp处找到一个杂合性SNP 突变位点p.Q787Q(EGFR:NM_005228:exon20:c.2361G>A，基因组位置为 chr7:55,249,063-55,249,063)，与参考序列一致的碱基记为G，突变的碱基记 为A，且该位点的突变频率为44.49％，在序列集合A中筛选出测序序列均 包含这两个SNP突变位点的测序序列，得到序列集合B。其中比对上p.S768I 的支持碱基为G的序列共有2,081条，支持碱基为T的序列共有342条；比 对上p.Q787Q的支持碱基为G的序列共1,345条，支持碱基为A的序列共 1,078条。
7.使用但不限于MEGA6对序列集合B中的测序序列进行多序列比对
分别统计p.Q787Q突变位点碱基型为G的序列中支持p.S768I位点的碱 基型G与T的序列数，分别记为D1＝1,003条，D2＝342条
分别统计p.Q787Q突变位点碱基型A中支持p.S768I位点的碱基型G与 T的序列数，分别记为D3＝1,078条，D4＝0条
如表2所示，由于D1、D2与D3不等于0，D4等于0，说明一些细胞 分子既携带了野生型G碱基，同时也携带了突变型T碱基，则判定p.S768I 为体细胞突变(somatic SNV)。
序列支持数大于1作为可判定的阈值，即如果序列数等于1，则将其判 定为0。
表2、Data001各个碱基型的测序序列数统计
实施例2-5
除了分别使用Data002-Data005的数据替换实施例1中的数据以外，以 与实施例1相同的方式进行分析。所得结果分别如表3-6所示。
表3、Data002各个碱基型的测序序列数统计
表4、Data003各个碱基型的测序序列数统计
表5、Data004各个碱基型的测序序列数统计
表6、Data005各个碱基型的测序序列数统计
如表3-6所示，Data002的p.S768I突变为体细胞突变(somatic SNV)，发 生在chr7:101815631位置上的G>A突变为生殖细胞突变(germline SNV)； Data003的p.G12S突变为体细胞突变(somatic SNV)；Data004发生在 chr7:101816389位置上的T>C突变及发生在chr7:101815631位置上的G>A 突变均为生殖细胞突变(germline SNV)；Data005发生在chr7:101816374位置 上的A>T突变为生殖细胞突变(germline SNV)。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施 方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明 的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本申请说明 书和实施例仅是示例性的。

Claims (10)

1.一种基于二代测序数据分析基因突变的方法，其包括以下步骤：
(1)在由多个原始测序序列组成的集合中，将所述多个原始测序序列分别比对到参考序列上，并进行排序和去重复，得到分析序列集合；
(2)在分析序列集合中选定目标区域，并检测其中的突变，所述突变数据包括所述突变在基因组的位置信息、基因组的碱基信息、突变的碱基信息及突变频率；
(3)依据频率选定待测突变位点，提取包含该待测突变位点的测序序列组成集合A；
(4)依据频率选定杂合性突变位点，其与所述待测突变位点的距离为1bp以上且测序读长以下，在集合A中选取包含所述杂合性突变位点的序列组成集合B；
(5)对集合B中的测序序列进行多序列比对，
将在待测突变位点和杂合性突变位点中均与参考序列相应位置一致的序列的数量记为D1，
将在待测突变位点与参考序列相应位置不一致，但在杂合性突变位点与参考序列相应位置一致的序列的数量记为D2，
将在待测突变位点与参考序列相应位置一致但在杂合性突变位点与参考序列相应位置不一致的序列的数量记为D3，
将待测突变位点与参考序列相应位置不一致且在杂合性突变位点与参考序列相应位置不一致的序列的数量记为D4；
(6)如果D1和D2均大于数值x，且D3和D4至少之一为数值x以下，则判定该位点为体细胞突变。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述基因突变包括一个碱基或核苷酸被另一种碱基或核苷酸替换的点突变或SNP突变。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述二代测序数据包括全基因组测序数据、靶向测序数据和全外显子测序数据。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中，所述多个原始测序序列的长度为50-500bp。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中，所述参考序列为包含突变位点的已知序列，且包括全基因组序列或目标区域序列。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(3)和/或(4)中的所述频率为8％以上。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(4)中所述杂合性突变位点位于所述待测突变位点的上游或下游，且距离为1bp以上且测序读长以下。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(5)中使用软件MEGA6进行多序列比对。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(6)中进一步包括如果D1和D2均大于x且D3与D4也均大于x，或者D1与D2有任意一个为x以下且D3与D4有任意一个为x以下，则判定该位点为生殖细胞突变。
10.根据权利要求1或9所述的方法，其中所述步骤(6)中x为1。
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