CN108304691B - 基于片段的浮选药剂分子设计方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于片段的浮选药剂分子设计方法,借助于计算机辅助分子设计技术、分子力学、量子化学计算,通过检测、筛选出分子量小、相对结合效率高的活性片段,再通过生产、拼接、融合方法优化活性片段、获得高活性的浮选药剂分子结构,通过片段分子化合物库的建立、活性片段分子筛选、先导化合物筛选等步骤,获得浮选药剂分子。结合了计算机辅助分子设计技术的高效率、分子组装技术的灵活性双重优点,并通过将对分子的考察范围缩小至对分子片段的考察,大大提到了药剂分子成药的成功率,有效提高了浮选药剂分子设计的效率,进一步为设计浮选药剂提供了新的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种浮选药剂分子设计技术,尤其涉及一种基于片段的浮选药剂分子设计方法。
背景技术
目前,矿产资源总体禀赋状况越来越差,贫、细、杂的问题越来越突出,埋藏深、品位低、且多为共伴生矿,提取难度大。研究开发高效、低毒、低污染的选冶药剂是实现复杂矿产资源高效分离提取和综合开发利用的关键。传统浮选药剂已不能满足要求,高效绿色选冶药剂的需求十分迫切。新型浮选药剂分子设计和筛选是矿山选矿药剂发展的一大趋势。
但是,目前选冶药剂的开发依然延续传统的开发模式。如图1所示,传统的选冶药剂开发,大多是根据已有知识和经验的推断通过反复实(试)验而成。开发周期长、效率低,具有一定的盲目性。如果考虑后期的环境评估和生产流程,整个过程耗时长、耗能大,无法满足日趋复杂的矿产资源综合利用的要求,更不符合资源综合利用节能减排的总体要求。高效选冶药剂的设计和选择目前仍然是一个具有挑战性的任务。
上世纪八十年代开始,将药物设计原理引入浮选药剂的分子设计与选择,以后又运用现代量子化学与电化学理论在浮选药剂的作用机理、结构性能关系和分子设计等方面进行了研究,并取得了令人瞩目的成绩,缩短了新型浮选药剂的研制周期,有力地提升了矿产资源加工水平与综合利用效率。随着计算机软硬件技术的发展,计算机辅助分子设计(CAMD)已经发展成为一个新兴的研究领域。为提升选冶药剂的发展水平,从源头控制浮选药剂对环境的影响,计算机辅助分子设计技术将是浮选药剂研发快速发展的一条重要途径。
计算机应用使得浮选药剂研发速度得到很大提升,但是单纯依靠计算机技术与分子结构优化相结合的分子优化手段,所获得分子结构虽然数量较多,但是结构创新性较差,而且如何从繁杂的数据中提取有效数据?如何甄别数据的可靠性?仍然是急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于片段的浮选药剂分子设计方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的:
本发明的基于片段的浮选药剂分子设计方法,借助于计算机辅助分子设计技术、分子力学、量子化学计算,通过检测、筛选出分子量小、相对结合效率高的活性片段,再通过生产、拼接、融合方法优化活性片段、获得高活性的浮选药剂分子结构,具体包括步骤:
A、片段分子化合物库的建立:筛选、整理目前所报道的药剂分子结构,利用分子模拟软件的Materials Visualizer图形界面构建药剂分子结构模型,进行药剂分子结构的片段拆分,直至获得最小分子片段,并在Materials Visualizer图形界面构建片段模型,组建片段分子化合物库;
B、活性片段分子筛选:借助计算机辅助分子设计技术、分子力学、量子化学技术等,利用分子模拟软件的DMol3量子化学模块、Forcite分子力学模块对片段优化后计算片段与矿物晶体模型的结合效率,并依据结合效率对片段分子分成两类:功能性片段、结构性片段;
C、活性片段分子组装:利用分子组装原理,采用包括片段生长、片段拼接、片段融合任一项的片段组装手段进行活性片段的组装,获得一系列结合能力强的化合物分子结构作为先导化合物;
D、先导化合物筛选:首先,建立先到化合的分子结构模型,采用分子模拟计算其与黄铜矿矿物的相互作用能,筛选获得结合能力较强、且水溶性适中的分子;然后,进行药剂分子针对靶标矿物的浮选实验,筛选出浮选指标好,来源广泛、清洁的分子结构,获得浮选药剂分子。
由上述本发明提供的技术方案可以看出,本发明实施例提供的基于片段的浮选药剂分子设计方法,结合了计算机辅助分子设计技术的高效率、分子组装技术的灵活性双重优点,并通过将对分子的考察范围缩小至对分子片段的考察,大大提到了药剂分子成药的成功率,有效提高了浮选药剂分子设计的效率,进一步为设计浮选药剂提供了新的方法。
附图说明
图1为现有技术中分子设计方法的流程示意图;
图2为本发明实施例提供的基于片段的浮选药剂分子设计方法的流程示意图;
图3为本发明实施例中分子片段拆分方法示意图;
图4为本发明实施例中药剂及其拆分片段分析结果示意图;
图5为本发明实施例中抑制性能对比试验钼粗精矿指标示意图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例作进一步地详细描述。本发明实施例中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。
本发明的基于片段的浮选药剂分子设计方法,其较佳的具体实施方式是:
借助于计算机辅助分子设计技术、分子力学、量子化学计算,通过检测、筛选出分子量小、相对结合效率高的活性片段,再通过生产、拼接、融合方法优化活性片段、获得高活性的浮选药剂分子结构,具体包括步骤:
A、片段分子化合物库的建立:筛选、整理目前所报道的药剂分子结构,利用分子模拟软件的Materials Visualizer图形界面构建药剂分子结构模型,进行药剂分子结构的片段拆分,直至获得最小分子片段,并在Materials Visualizer图形界面构建片段模型,组建片段分子化合物库;
B、活性片段分子筛选:借助计算机辅助分子设计技术、分子力学、量子化学技术等,利用分子模拟软件的DMol3量子化学模块、Forcite分子力学模块对片段优化后计算片段与矿物晶体模型的结合效率,并依据结合效率对片段分子分成两类:功能性片段、结构性片段;
C、活性片段分子组装:利用分子组装原理,采用包括片段生长、片段拼接、片段融合任一项的片段组装手段进行活性片段的组装,获得一系列结合能力强的化合物分子结构作为先导化合物;
D、先导化合物筛选:首先,建立先到化合的分子结构模型,采用分子模拟计算其与黄铜矿矿物的相互作用能,筛选获得结合能力较强、且水溶性适中的分子;然后,进行药剂分子针对靶标矿物的浮选实验,筛选出浮选指标好,来源广泛、清洁的分子结构,获得浮选药剂分子。
所述步骤A中,分子模拟软件为Materials studio软件,所用理论为第一性原理First Principle和密度泛函理论DFT。
所述步骤B中,片段筛选依据为片段的结合效率,结合效率的计算方法为片段与矿物表明的结合能力绝对值除以片段分子量的大小。
所述步骤C中,所采用的分子组装方法为基于片段的分子设计方法。
所述步骤D中,先导化合物筛选方法为以下任一种方法:
计算机辅助分子模拟计算化合物与目标矿物表面的结合能,结合能负值越大,则代表该化合物与矿物的结合能力越强;
药剂分子针对目标矿物的浮选验证试验,通过浮选指标判断。
申请人通过分子组装技术启发了一条新的思路,将整个分子与矿物靶点的结合能看作是某一片段与矿物靶点间结合能函数,利用成药分子可以拆分为多种片段的特点,考察每种片段对整个药剂分子结合能力的贡献值,并通过分子组装技术对片段进行组装、优化、融合,获得新型、高效的浮选药剂分子结构。由此形成一种新的浮选药剂分子设计方法-基于片段的浮选药剂分子方法,这种方法结合了计算机辅助分子设计技术的高效率、分子组装技术的灵活性双重优点,并通过将对分子的考察范围缩小至对分子片段的考察,大大提到了药剂分子成药的成功率,有效提高了浮选药剂分子设计的效率,进一步为设计浮选药剂提供了新的方法。
本发明的基于片段的浮选药剂分子设计方法,借助计算机辅助分子技术的应用,通过利用基于片段的分子组装技术,借助于计算机辅助分子设计技术、分子力学、量子化学计算等,实现一系列新型、高效浮选药剂的分子设计。
本发明提供的基于片段的浮选药剂分子设计方法(Fragment-based flotationdesign,FBFD)是一种高效率的浮选药剂分子设计方法,通过检测、筛选出分子量小、相对结合效率高的活性片段,继之通过生产、拼接、融合等方法优化活性片段、获得高活性的浮选药剂分子结构。
本发明所述的分子设计方法应用需要解决的两个问题:一是如何发现结合效率较高的分子片段;二是如何将发现的片段优化为浮选药剂分子?
本发明所述的分子设计方法需要借助计算机辅助分子技术的应用。是一种全新的浮选药剂分子设计方法,具有新药研发成本低、研发周期短、研发药剂结构新颖的特点,可以有效解决现有浮选药剂结构单一、结合能力低、用量大的特点,为高效浮选药剂的分子设计与开发提供了全新的思路,并为浮选药剂分子设计提供一种新的方法。
具体实施例,如图2所示:
以利用基于片段的分子设计方法设计新型有机小分子铜钼分离抑制剂为例。
(1)片段分子化合物库的建立
筛选有机抑制剂分子结构的设计主要包括官能团设计、分子亲水疏水性大小设计等,前期研究中利用分子模拟计算黄铜矿小分子抑制剂与黄铜矿的相互作用能,总结出了黄铜矿小分子抑制剂在矿物表面吸附作用的规律。
利用上述基础,采用基于片段的分子设计方法进行黄铜矿抑制剂分子设计。筛选、整理目前所报道的铜钼分离与选铜药剂分子结构,利用分子模拟软件的MaterialsVisualizer图形界面构建药剂分子结构模型,进行药剂分子结构的片段拆分,直至获得最小分子片段;在Materials Visualizer图形界面构建片段模型,组建片段分子化合物库;在此,选取几个比较代表性的片段进行示例说明。选取的拆分化合物选定选定与黄铜矿具有较强结合能力的一个抑制剂与一个捕收剂分子作为先导化合物:巯基乙酸钠与异丁基黄原酸钠。将两个分子进行拆分,获得足够小的5种分子结构片段,片段A(羧酸钠、亚甲基、巯基)、片段B(黄原酸基、丙基)(见图3)。
(2)活性片段分子筛选
借助计算机辅助分子设计技术、分子力学、量子化学技术等,利用分子模拟软件的DMol3量子化学模块、Forcite分子力学模块对片段进行优化建立片段模型,计算片段与矿物晶体模型的结合效率,并依据结合效率对片段分子进行分类:功能性片段、结构性片段。功能性片段是该分子中与矿物相互作用的关键部分。首先分别计算5种片段的结合能力、亲疏水能力及结合效率,结果见表1.。可以发现,片段的结合能力具有显著的差异,可以依据其结合能力将片段进行分类:片段A1、A3与B1属于功能性片段,根据其结合效率进行保留或优化;片段A2与B2属于结构性片段,用于连接功能性片段。
表1 药剂拆分片段分类
药剂名称 | 相互作用能(kJ/mol) | 片段分类 |
巯基乙酸钠 | -383.01 | / |
片段A1 | -237.883 | 功能性片段 |
片段A2 | -4.034 | 结构性片段 |
片段A3 | -173.527 | 功能性片段 |
丁基黄原酸钠 | -496.891 | / |
片段B1 | -259.422 | 功能性片段 |
片段B2 | -1.843 | 结构性片段 |
Na2S | -150.413 | / |
NaHS | -121.482 | / |
活性片段分子组装:
利用分子组装原理,采用片段生长、片段拼接、片段融合等片段组装手段进行活性片段的组装,获得一系列结合能力强的化合物分子结构作为先导化合物。
分析药剂及其拆分片段的结合效率与亲疏水值,结算结果见图4。对比片段的相互作用能与结合效率分析,单一片段的结合能力均小于其拆分母体的结合能力,但是片段A1、A3、B1的结合效率较高,归类为功能性片段;片段A2、B2结合效率很低,在药剂分子与矿物结合过程中对结合能贡献较小,主要起到连接分子骨架的作用,归类为结构性片段。尤其是片段A1、A3与亲水性均高于巯基乙酸钠,且片段A3的结合效率显著增高。这说明二者在抑制剂的结合能力与亲水能力起到很关键的作用,将片段A1、A3通过适当的结构性片段连接,并增加片段A3的个数,获得一些列目标分子结构:分子A(三硫代羧酸盐)、分子B(多羟基硫代羧酸盐)、分子C(亲水性黄原酸盐)。
(4)先导化合物筛选:
筛选方法1:首先建立先导化合物分子A、分子B、分子C的分子结构模型,采用分子模拟计算其与黄铜矿矿物的相互作用能,三个目标分子与黄铜的相互作用能分别为:-721.689kJ/mol、-704.005kJ/mol、-424.941kJ/mol。综合选择原料来源、合成工艺难易程度,合成新型铜抑制剂分子B,接下来对所研制新型药剂的浮选指标进行研究。
筛选方法2:利用分子B进行铜钼分离试验研究。试验将铜钼混合精矿矿浆加入浮选机中,采用煤油作为捕收剂,浮选时间5分钟,以分子B和NaHS为铜抑制剂,改变分子B与NaHS的比例,考察不同比例分子B对分离粗选的影响。试验中全部使用NaHS的用量为2.25kg/t,逐渐增加分子B的用量减少NaHS用量,直到全部使用分子B,浮选试验结果见图5。
根据试验结果可知,在不同替代比例情况下,铜钼分离指标均能达到预期,说明分子B替代NaHS是非常可行的。分子B药剂用量与NaHS的最高替代比例可1:9,说明分子B是一个高效的铜钼分离抑制剂,有效减少药剂用量,降低生产成本。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内,可轻易想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此,本发明的保护范围应该以权利要求书的保护范围为准。
Claims (5)
1.一种基于片段的浮选药剂分子设计方法,其特征在于,借助于计算机辅助分子设计技术、分子力学、量子化学计算,通过检测、筛选出分子量小、相对结合效率高的活性片段,再通过生产、拼接、融合方法优化活性片段、获得高活性的浮选药剂分子结构,具体包括步骤:
A、片段分子化合物库的建立:筛选、整理目前所报道的药剂分子结构,利用分子模拟软件的Materials Visualizer图形界面构建药剂分子结构模型,进行药剂分子结构的片段拆分,直至获得最小分子片段,并在Materials Visualizer图形界面构建片段模型,组建片段分子化合物库;
B、活性片段分子筛选:借助计算机辅助分子设计技术、分子力学、量子化学技术,利用分子模拟软件的DMol3量子化学模块、Forcite分子力学模块对片段优化后计算片段与矿物晶体模型的结合效率,并依据结合效率对片段分子分成两类:功能性片段、结构性片段;
C、活性片段分子组装:利用分子组装原理,采用包括片段生长、片段拼接、片段融合任一项的片段组装手段进行活性片段的组装,获得一系列结合能力强的化合物分子结构作为先导化合物;
D、先导化合物筛选:首先,建立先到化合的分子结构模型,采用分子模拟计算其与黄铜矿矿物的相互作用能,筛选获得结合能力较强、且水溶性适中的分子;然后,进行药剂分子针对靶标矿物的浮选实验,筛选出浮选指标好,来源广泛、清洁的分子结构,获得浮选药剂分子。
2.根据权利要求1所述的基于片段的浮选药剂分子设计方法,其特征在于,所述步骤A中,分子模拟软件为Materials studio软件,所用理论为第一性原理First Principle和密度泛函理论DFT。
3.根据权利要求1所述的基于片段的浮选药剂分子设计方法,其特征在于,所述步骤B中,片段筛选依据为片段的结合效率,结合效率的计算方法为片段与矿物表明的结合能力绝对值除以片段分子量的大小。
4.根据权利要求1所述的基于片段的浮选药剂分子设计方法,其特征在于,所述步骤C中,所采用的分子组装方法为基于片段的分子设计方法。
5.根据权利要求1所述的基于片段的浮选药剂分子设计方法,其特征在于,所述步骤D中,先导化合物筛选方法为以下任一种方法:
计算机辅助分子模拟计算化合物与目标矿物表面的结合能,结合能负值越大,则代表该化合物与矿物的结合能力越强;
药剂分子针对目标矿物的浮选验证试验,通过浮选指标判断。
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