CN108290116A - 用于利用一次性流动路径元件处理生物过程液体的单元 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于处理生物过程液体的第一单元(1)，其包括第一侧面(2)、第二侧面(3)以及与所述两个侧面会合的正面(4)。正面包括：多个阀(7)，其适于接收一次性流动路径(6)的一个或更多个腿部(8)并且作用在一次性流动路径(6)的一个或更多个腿部(8)上；可选地，一个或更多个泵(10)，其适于接收一次性流动路径的一个或更多个腿部并且作用在一次性流动路径的一个或更多个腿部上；可选地，一个或更多个传感器(11)，其适于接收和测量一次性流动路径的一个或更多个腿部中的一个或更多个参数；其中多个阀以及可选的泵和传感器彼此垂直地偏移，以给予由所述阀以及可选的泵和传感器接收的一次性流动路径的一个或更多个腿部距水平面(h)至少3.0度的斜率。

Description

用于利用一次性流动路径元件处理生物过程液体的单元

技术领域

本发明涉及用于处理生物过程液体的仪器，并且更具体而言，涉及用于使用一次性流动路径过滤生物过程液体的仪器。本发明还涉及将一次性流动路径安装在用于过滤生物过程液体的设备上的方法。

背景技术

交叉流过滤(“CFF”也被称为“切向流过滤”(TFF))系统用于工业应用中，如例如，制造过程分离、废物处理厂以及水净化系统，其中它们可通过移除和/或防止污染物的积累并且随着时间的推移促进过滤过程的一致性来延长过滤膜的寿命。

最常用的CFF/TFF膜过程为微滤和超滤。此类过程可为压力驱动的并且取决于“膜通量”，其限定为穿过微滤膜或超滤膜的、每单位膜面积的关于时间的流量。在低压下，跨膜通量与压力成比例。因此，通过改变跨膜压差驱动力和平均孔隙直径，膜可通过容许混合物的某些成分在固持其它成分的同时穿过来用作选择性屏障。这导致两个阶段，即，渗透阶段和渗余阶段，它们中的各个富含混合物的成分中的一种或更多种。渗余物流在流回路中再循环并且以连续方式再次泵送穿过膜。在渗透物流从系统撤出时，此类CFF/TFF系统用于显著地减少样品溶液的体积。因此，样品溶液在系统以浓缩模式驱动时变得浓缩。

CFF/TFF系统具有以下优点：由于基本上平行于膜表面的流体样品的流的方向，故发生自动吹扫和清洁，以使相对于对应的正常流过滤系统，较高的通量和较高的通过量可通常利用此类系统获得。此外，样品的大部分在膜表面之上连续地流动，以使堵塞和结垢在此类系统中被阻碍。关于这些及其它优点，CFF/TFF系统通常用于工业和/或生物技术过程中。

在自动CFF/TFF系统中，缓冲液和其它系统处理溶液需要在分离过程之前或之后循环穿过过滤器和其它系统构件，用于平衡。理想地，缓冲液和其它系统处理溶液的此类循环和平衡由自动方法执行，而不需要手动干预。

过滤系统为用于净化生物过程液体的制药和生物技术行业的关键性构件。由于净化液体的高价值，故广泛的研究集中在改进过滤系统的所有方面上。此类过滤系统还涵盖广阔的应用范围，包括微滤、超滤、切向或交叉流过滤，以及恒定体积渗滤。大体上，在这些系统中，待过滤的液体被迫穿过流动路径至多孔膜板材或多孔中空纤维柱。此类板材或膜为市场上可买到的，并且利用小于平均膜或柱孔隙大小的这些不同孔隙大小的分子或颗粒，将连同例如溶剂穿过膜或中空纤维壁并且作为滤液收集。渗余物流被留下。在许多过滤途径(如并入超滤或其它切向流过滤装置的那些)中，渗余物重复地再循环，目的在于提高过滤效率和增加滤液或渗透物的产量。这些流中的各个包含高达1-5％的总回收潜力的有价值产品。此类系统的实例可在2003年8月19日公布的授予Schick的美国专利6,607,669；2007年9月18日公布的授予Petersen的美国专利7,270,744；2014年4月3日公开的美国专利6461513和国际专利公开WO2014/051503中找到，它们由此通过引用以其整体并入。

有价值的浓缩生物过程液体在净化和/或浓缩之后的定量回收为一个感兴趣的领域。一旦最大的净化和/或浓缩过程完成，显著量的剩余生物过程液体保留在过滤系统的流动路径中。许多策略应用成促进该剩余液体的回收。遗憾地，这些方法都没有导致所有剩余液体的有效且定量回收。

此外，在该过程的启动期间，需要空气从流动路径的移除，这是现有技术没有充分地解决的。

因此，需要进一步开发以确保有价值的生物过程液体的完全回收以及在启动期间的完全空气移除。该需要施加于过滤系统，而且施加于其它生物过程系统，如例如，色谱系统和生物反应器。

发明内容

本发明的一个方面在于提供一种用于处理生物过程液体的单元，其允许液体的完全回收并且促动空气从系统的移除。这利用如权利要求1中限定的第一单元来实现。

优点在于单元改进了安装在单元上的一次性流动路径在处理流动路径之前的放出。总是有利的是在流动路径处于受控位置(即，安装在单元上)时放出，与在将松散的流动路径从单元拆下并且将管手动地引向放出点之后使松散的流动路径放出相比。后一种程序与GMP制造和生物制药生产环境中必需的标准操作程序的限定不兼容。

本发明的第二方面在于提供一种用于处理生物过程液体的设备，其允许液体的完全回收并且促进空气从系统的移除。这利用如权利要求中限定的设备来实现。

本发明的第三方面在于提供一种将一次性流动路径安装在用于处理生物过程液体的单元上的方法。这利用如权利要求中限定的方法来实现。

本发明的第四方面在于提供一种生物过程液体的切向流过滤的方法。这利用如权利要求中限定的方法来实现。

此外，本发明的合适的实施例在从属权利要求中描述。

附图说明

图1示出了本发明的第一单元(正视图)。

图2以透视图示出了本发明的备选的第一单元—a)左侧+正面、b)右侧+正面。

图3示出了用于例如与图2的单元一起使用的三个流动路径构件(具有未示出的斜率的示意图)，a)供给流动路径、b)渗余物流动路径、c)渗透物流动路径。

图4示出了本发明的设备(正视图)。

图5示出了斜率计算的示意图。

图6示出了具有软管倒钩连接器的流动路径腿部的部分。

图7示出了不同类型的引导件：

a)彩色线(侧视图)。

b)隆起(凸起)线(侧视图)。

c)栓钉(侧视和正视图)。

d)凸耳(侧视图)。

e)凹处(侧视图)。

图8示出了具有图形用户界面的处理器。

限定

为了更清楚且简明地描述和指出要求权利的本发明的主题，以下限定提供用于在以下描述和所附权利要求中使用的特定用语。

单数形式“一”、“一个”和“该”包括多个所指物，除非上下文另外清楚地指出。如本文中遍及说明书和权利要求使用的近似语言可应用于修饰可在不导致其涉及的基本功能的变化的情况下可容许地改变的任何数量表达。因此，由如“大约”的用语修饰的值不限于指定的精确值。因此，除非有相反指示，否则在以下说明书和所附权利要求书中阐释的数值参数为近似值，其可取决于试图由本发明的实施例获得的期望性质而改变。至少各个数值参数应当至少根据报告的有效数字的数量并且通过应用普通的舍入技术来解释。

本文中的任何方向用语(如“顶部”、“底部”、“上方”、“下方”、“上”、“下”、“高”、“低”，以及“高度”)涉及它们出现在图中时的装置。连接引用(例如，连结、附接、联接、连接等)将被广义地解释，并且可包括元件的连接之间的中间部件以及元件之间的相对移动。就此而言，连接引用不一定意味着两个元件直接地连接并且关于彼此固定。此外，参照各种实施例论述的各种元件可互换成在本发明的范围内创建全新的实施例。

具体实施方式

在由图1-2示出的一个方面中，本发明公开了用于处理生物过程液体的第一单元1，其可例如为过滤单元，如切向流过滤单元或终端过滤单元。作为备选，第一单元可为色谱单元或生物反应器单元。第一单元包括第一侧面2、第二侧面3，以及与两个侧面会合的正面4。合适地，正面以及也可选为侧面可竖直定向。第一单元可例如在侧面中的一个上包括过滤器元件5或者适于接收过滤器元件5。该过滤器元件可流体连接于一次性流动路径6。第一单元(特别是正面4)包括：

i)多个阀7，其适于接收一次性流动路径的一个或更多个腿部8并且作用在一次性流动路径的一个或更多个腿部8上，该一个或更多个腿部8可例如通过由阀接收而至少部分地附接于正面。阀可例如为夹阀，并且一次性流动路径可例如包括由连接器9(例如，软管倒钩连接器)连接的多段柔性管8。这些连接器可例如为双向连接器或三向连接器，如Y型或T型连接器。在切向流过滤系统中，一次性流动路径可例如包括供给管线、渗余物环路以及渗透物环路或管线，其中渗余物环路和渗透物环路/管线合适地流体连接于过滤器元件5。过滤器元件可例如为中空纤维筒或盒式保持器中的一个或更多个平坦板材膜盒。流动路径还可包括附加的腿部，用于系统的放出、空气移除和/或清洁。流动路径为一次性的，其中该流动路径旨在用于单次使用，并且包括适合于例如由伽马辐照预先消毒的低成本塑料和/或弹性体构件。其可例如包括一段或多段柔性管，如用于低压应用的非编织管和用于需要较高压力的应用的编织管。管段可由软管倒钩连接器(例如，直线连接器、Y型或T型连接器)连接，并且例如由缆线扎带或夹具(如Oetiker夹具(Oetiker+Partner AG)或BarbLock配件(StGobain))装固。管的内直径可例如为5-25mm，如10-25mm。流动路径可合适地包括卫生或无菌连接器，例如，如US6,679,529、US2009/0015005或US2015/0061282(由此通过引用以其整体并入)中描述的，以便允许预先消毒的流动路径至预先消毒的过滤器元件、罐、袋、另外的流动路径等的无菌连接。流动路径构件的实例在图3中示出。一次性流动路径还可包括至少一个空气出口腿部31和/或至少一个放出腿部33，其中空气出口腿部可构造用于使空气从系统/流动路径流出并且可位于流动路径的高/顶部位置处。空气出口腿部可进一步装备有消毒级过滤器32，以防止流动路径的污染。放出腿部可构造用于使系统/流动路径放出并且可位于流动路径的低/底部位置处。

ii)可选地，一个或更多个泵10，其适于接收所述一次性流动路径的一个或更多个腿部并且作用在所述一次性流动路径的一个或更多个腿部上。泵可例如为用于一次性泵头部的蠕动泵或泵驱动器。在后一种情况下，一次性泵头部可形成一次性流动路径的部分，并且由正面上的泵驱动器接收。

iii)可选地，一个或更多个传感器11，其适于接收和测量一次性流动路径的一个或更多个腿部中的一个或更多个参数。传感器可例如为压力传感器或流率传感器，但是它们还可包括例如pH值、传导率或浓度传感器。

多个阀以及可选的泵和传感器彼此垂直地偏移，以给予由阀以及可选的泵和传感器接收的一次性流动路径的一个或更多个腿部(如所有腿部)距水平面h至少3(如至少4)度的斜率。斜率可限定为从腿部8的一个端部23至腿部的相对端部24的直线与水平面h之间的角度α。合适地，一个或更多个腿部的斜率可为距水平面3.0-10.0度，如3.0-8.0或4.0-6.0度。斜率允许系统的有效放出，这对于有价值的材料在完成处理(例如，过滤运行、色谱运行或细胞培养)之后的回收为必需的。这还最小化在使用之后利用一次性流动路径丢弃的液体的量，促进流动路径的焚化并且减少待作为废物处理的潜在生物危害材料的量。此外，空气从系统的移除还由斜率促进。斜率在使用具有由软管倒钩联接件9连接的多段管8的流动路径时为特别重要的，因为软管倒钩联接件的较低内直径引起停滞的池并且可捕获气泡。软管倒钩联接件对于不顺从通过焊接或模制连接的编织管和其它类型的管而言为特别合乎需要的。我们发现，大于3度的斜率急剧地改进了放出，特别是在使用连接器时，而且在用于抵消柔性流动路径腿部中的任何松弛时。流动路径的体积应当大体上保持尽可能低，以最小化滞留体积，因此允许过程流体的高浓度因子和低体积。出于该原因，斜率可合适地高达10.0度或者高达8.0或6.0度，在较高的斜率导致较长的腿部时。然而，连接较长腿部的短分支腿部可需要具有较高的斜率，例如，大约90度。

如图2中示出的，侧面2和侧面3中的一个或两个还可包括多个阀7和可选的泵10/传感器11，它们适于接收呈倾斜构造的一个或更多个流动路径腿部8。

在由图1、图2和图7示出的一些实施例中，第一单元还包括在阀以及任何可选的泵和传感器之间在正面(并且可选为侧面中的一个或两个)上的引导件12，用于一次性流动路径的安装。引导件可基本上与距水平面至少3.0(如至少4.0、或3.0-10.0、3.0-8.0，或4.0-6.0)度的斜率成线性关系。它们可包括视觉上和/或触觉上可区分的线(如例如，彩色线13或隆起线14)，一次性流动路径的腿部可沿着该视觉上和/或触觉上可区分的线布置。引导件还可包括用于约束具有期望斜率的一次性流动路径的器件，例如，适于接收一次性流动路径的栓钉15、凸耳16和/或凹处17。一次性流动路径的腿部可与引导件合适地对准，并且如果引导件包括约束器件，则这可最小化柔性流动路径腿部中的任何松弛。在使用期间，用于处理生物过程液体的单次使用系统需要流动路径的频繁安装和移除。这由引导件的存在而极大地促进。

在由图8示出的某些实施例中，第一单元(或如下面论述的设备30)还包括具有光学显示器18的处理器17。光学显示器上的图形用户界面25示出了具有阀7、可选的泵10和传感器11以及流动路径6的正面4的轮廓，其中流动路径的一个或更多个腿部8具有距水平面h至少3.0(如至少4.0、或3.0-10.0、3.0-8.0或4.0- 6.0)度的斜率。具有可视化斜率的图形用户界面有助于用户理解流动路径腿部的方位。此外，其促进用于关于适当的流方向的放出/回收和/或空气移除的方法的编程。这对于放出/回收方法而言为特别重要的，其中流动路径中的放出流方向可与主要过程操作期间的泵流方向相反。

在由图4示出的一些实施例中，第一单元适于由第一侧面抵靠第二单元19并置。第一单元还可适于由第二侧面抵靠第三单元20并置。第二单元和第三单元中的至少一个可适于接收流体连接于一次性流动路径的罐，如柔性袋21,22。第二单元和第三单元中的一个可例如适于接收供给/渗余物罐或袋21，而第二单元和第三单元中的另一个可例如适于接收渗透物罐或袋22。作为备选，第二单元和第三单元中的一个可适于接收供给/渗余物罐或袋和渗透物罐或袋两者。第二单元和第三单元中的另一个可例如适于接收过滤元件，例如，用于平坦板材过滤盒的盒式保持器。

在由图4示出的第二方面中，本发明公开了用于处理生物过程液体的设备30。设备可典型地为过滤设备(如切向流过滤设备)，但是其还可为例如色谱设备。该设备包括如以上论述的第一单元1，以及由第一侧面和/或第二侧面并置的第二单元19和第三单元20中的至少一个。设备还可包括过滤元件5、供给/渗余物罐或袋21以及渗透物罐或袋22中的一个或更多个，所有这些可由以上描述的一次性流动路径6流体连接。一次性流动路径可包括由渗余物泵接收的渗余物环路，并且与过滤器元件上的渗余物入口和渗余物出口流体连接。渗余物环路还可合适地与供给/渗余物罐或袋(如与供给/渗余物罐或袋出口和供给/渗余物罐或袋入口)流体连接。此外，一次性流动路径可包括渗透物管线或渗透物环路，其流体连接于过滤器元件上的至少渗透物出口。渗透物管线/环路可由渗透物泵接收并且流体连接于渗透物罐或袋。

在第三方面中，本发明公开了将一次性流动路径安装在如以上论述的第一单元上的方法，其包括将一次性流动路径接收在阀以及可选的泵和传感器中，其中所述一次性流动路径的一个或更多个(如所有)腿部具有距水平面至少3.0(如至少4.0)度的斜率。合适地，一个或更多个腿部具有距水平面3.0-10.0、3.0-8.0或4.0-6.0度的斜率。一次性流动路径可供应成预先消毒，例如由伽马辐照消毒。该流动路径可装备有卫生连接器，用于至过滤元件、供给/渗余物罐或袋以及渗透物罐或袋的无菌连接。作为备选，该流动路径可包括多段管，用于无菌焊接至从过滤元件、供给/渗余物罐/袋以及/或者渗透物罐/袋延伸的管。

在第四方面中，本发明公开了生物过程液体的切向流过滤的方法，其包括以下步骤：

a)提供如以上论述的设备；

b)将来自供给/渗余物罐或袋的液体循环穿过一次性流动路径的渗余物环路和过滤元件并且返回至供给/渗余物罐或袋；

c)将来自过滤元件的渗透物传送穿过一次性流动路径的渗透物管线或渗透物环路至渗透物罐或袋或者放出口。

该方法还可包括使任何剩余空气流出穿过一次性流动路径的空气出口腿部的、在步骤b)之前或期间的步骤a')。空气出口腿部可为位于高位置的流动路径的分支，并且可包括消毒级过滤器，以防止流动路径的污染。

在一些实施例中，该方法包括使一次性流动路径放出的、在步骤c)之后的步骤d)。放出可例如经由一次性流动路径的放出腿部执行。该腿部可例如为位于低位置的流动路径的分支，并且其可连接于放出容器。在放出步骤d)之后，该方法还可包括丢弃一次性流动路径的步骤e)。这可例如通过焚化来完成。

该书面的描述使用实例以公开本发明(包括最佳模式)，并且还使本领域技术人员能够实践本发明(包括制造和使用任何装置或系统并且执行任何并入的方法)。本发明的可专利范围由权利要求限定，并且可包括本领域技术人员想到的其它实例。如果这些其它实例具有不与权利要求的字面语言不同的结构元件，或者如果这些其它实例包括与权利要求的字面语言无显著差别的等同结构元件，则这些其它实例意图在权利要求的范围内。正文中提及的任何专利或专利申请由此通过引用以其整体并入，如同它们独立地并入。

Claims (31)

1.一种用于处理生物过程液体的第一单元(1)，其包括第一侧面(2)、第二侧面(3)以及与所述两个侧面会合的正面(4)，所述正面包括：

多个阀(7)，其适于接收一次性流动路径(6)的一个或更多个腿部(8)并且作用在一次性流动路径(6)的一个或更多个腿部(8)上；

可选地，一个或更多个泵(10)，其适于接收所述一次性流动路径的一个或更多个腿部并且作用在所述一次性流动路径的一个或更多个腿部上；

可选地，一个或更多个传感器(11)，其适于接收和测量所述一次性流动路径的一个或更多个腿部中的一个或更多个参数；其中

所述多个阀以及可选的泵和传感器彼此垂直地偏移，以给予由所述阀以及可选的泵和传感器接收的一次性流动路径的一个或更多个腿部距水平面(h)至少3.0度的斜率。

2.根据权利要求1所述的第一单元，其特征在于，所述阀以及可选的泵和传感器布置成给予所述一次性流动路径的一个或更多个腿部距所述水平面3.0-10.0，如3.0-8.0度的斜率。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的第一单元，其特征在于，所述阀以及可选的泵和传感器布置成给予所述一次性流动路径的所有腿部距所述水平面至少3.0，如至少4.0度的斜率。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的第一单元，其特征在于，所述第一单元还适于接收流体连接于所述一次性流动路径的过滤器元件(5)。

5.根据任一前述权利要求所述的第一单元，其特征在于，所述多个阀包括一个或更多个夹阀。

6.根据任一前述权利要求所述的第一单元，其特征在于，所述一个或更多个泵包括蠕动泵。

7.根据任一前述权利要求所述的第一单元，其特征在于，所述第一单元还包括在所述阀以及可选的泵和传感器之间在所述正面上的引导件(12)，用于所述一次性流动路径的安装，其中所述引导件与距所述水平面至少3，如至少4度的斜率基本上成线性关系。

8.根据权利要求7所述的第一单元，其特征在于，所述引导件包括视觉上和/或触觉上可区分的线(13,14)。

9.根据权利要求7或权利要求8所述的第一单元，其特征在于，所述引导件包括适于接收所述一次性流动路径的栓钉(15)、凸耳(16)和/或凹处(17)。

10.根据任一前述权利要求所述的第一单元，其特征在于，所述第一单元还包括具有光学显示器(18)的处理器(17)，其中所述光学显示器上的图形用户界面(25)示出了具有所述阀、可选的泵和传感器以及所述流动路径的所述正面的轮廓，其中所述流动路径的一个或更多个，如所有腿部具有距所述水平面至少3度的斜率。

11.根据任一前述权利要求所述的第一单元，其特征在于，所述第一单元为切向流过滤单元。

12.根据任一前述权利要求所述的第一单元，其特征在于，所述第一单元为色谱单元。

13.根据任一前述权利要求所述的第一单元，其特征在于，所述第一单元为生物反应器。

14.根据任一前述权利要求所述的第一单元，其特征在于，所述第一单元适于由所述第一侧面抵靠第二单元(19)并置。

15.根据权利要求14所述的第一单元，其特征在于，所述第一单元适于由所述第二侧面抵靠第三单元(20)并置。

16.根据权利要求14或权利要求15所述的第一单元，其特征在于，所述第二单元和所述第三单元中的至少一个适于接收流体连接于所述一次性流动路径的罐，如柔性袋(21,22)。

17.根据任一前述权利要求所述的第一单元，其特征在于，所述第一单元还包括由所述多个阀以及可选的泵和传感器接收的一次性流动路径。

18.根据权利要求17所述的第一单元，其特征在于，所述流动路径的所述腿部与所述引导件对准。

19.根据权利要求17或权利要求18所述的第一单元，其特征在于，所述一次性流动路径包括至少一个空气出口腿部(31)和/或至少一个放出腿部(33)。

20.一种用于处理生物过程液体的设备，其包括根据任一前述权利要求所述的第一单元以及由所述第一侧面和/或所述第二侧面并置的第二单元和第三单元中的至少一个。

21.根据权利要求20所述的设备，其特征在于，所述设备还包括过滤元件、供给/渗余物罐或袋(21)以及渗透物罐或袋(22)中的一个或更多个。

22.根据权利要求20或权利要求21所述的设备，其特征在于，所述设备还包括具有一个或更多个腿部的一次性流动路径，所述一个或更多个腿部具有距所述水平面3-10，如3-8度的斜率。

23.根据权利要求22所述的设备，其特征在于，所述一次性流动路径提供过滤元件与供给/渗余物罐或袋和渗透物罐或袋中的至少一个之间的流体连接。

24.一种将一次性流动路径安装在根据权利要求1至权利要求16中的任一项所述的第一单元上的方法，包括将所述一次性流动路径接收在所述阀以及可选的泵和传感器中，其中所述一次性流动路径的一个或更多个，如所有腿部具有距所述水平面至少3，如至少4度的斜率。

25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述一次性流动路径包括至少一个空气出口腿部(31)和/或至少一个放出腿部(33)。

26.根据权利要求24或权利要求25所述的方法，其特征在于，所述流动路径的所述腿部与所述引导件对准。

27.根据权利要求24至权利要求26中的任一项所述的方法，其特征在于，所述一次性流动路径为预先消毒的。

28.一种生物过程液体的切向流过滤的方法，包括以下步骤：

a)提供根据权利要求23所述的设备；

b)将来自所述供给/渗余物罐或袋的所述液体循环穿过所述一次性流动路径的渗余物环路和所述过滤元件并且返回至所述供给/渗余物罐或袋；

c)将来自所述过滤元件的渗透物传送穿过所述一次性流动路径的渗透物管线或渗透物环路至所述渗透物罐或袋或者放出口。

29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述方法包括使剩余空气流出穿过所述一次性流动路径的空气出口腿部的、在步骤b)之前或期间的步骤a')。

30.根据权利要求28或权利要求29所述的方法，其特征在于，所述方法包括使所述一次性流动路径放出的、在步骤c)之后的步骤d)。

31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述方法包括丢弃所述一次性流动路径的、在步骤d)之后的步骤e)。