CN108164533A - 含胺基苯的哌嗪三唑结构的化合物及其用途 - Google Patents

含胺基苯的哌嗪三唑结构的化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108164533A
CN108164533A CN201711409926.6A CN201711409926A CN108164533A CN 108164533 A CN108164533 A CN 108164533A CN 201711409926 A CN201711409926 A CN 201711409926A CN 108164533 A CN108164533 A CN 108164533A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
ssao
amino
application
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201711409926.6A
Other languages
English (en)
Inventor
郭会军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong Cyber Technology Co Ltd
Original Assignee
Guangdong Cyber Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Cyber Technology Co Ltd filed Critical Guangdong Cyber Technology Co Ltd
Priority to CN201711409926.6A priority Critical patent/CN108164533A/zh
Publication of CN108164533A publication Critical patent/CN108164533A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及SSAO抑制剂领域。具体而言，本发明涉及一种含胺基苯的哌嗪三唑化合物、其制备方法以及在制备治疗炎症性疾病、免疫性疾病和肿瘤等中的应用。

Description

含胺基苯的哌嗪三唑结构的化合物及其用途
技术领域
本发明涉及SSAO抑制剂的领域。具体地讲，本发明涉及对抑制SSAO具有治疗作用的一种含胺基苯的哌嗪三唑类化合物、其制备方法，以及在制药上的用途。
背景技术
氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitive amine oxidase,SSAO)活性是由血管粘附蛋白-1(Vascular Adhesinon Protein-1,VAP-1)或含铜胺氧化酶(AmoneOxidase,Copper Containing 3,AOC3)所表现的酶活性，所述酶属于含铜胺氧化酶家族(EC.1.4.3.6)。因此，SSAO酶的抑制剂也可调节VAP-1蛋白的生物学功能。该酶家族的成员对氨基脲的抑制敏感，并且将二价铜离子和来源于蛋白质的羟基多巴醌(topa quinine,TPQ)辅因子用于从伯胺到醛、过氧化氢和氨的氧化脱氨。
人SSAO的已知底物包括内源性甲胺和氨基丙酮，以及一些外源性胺例如苄胺(Lyles，Int.J.Biochem.Cell Biol.,1996,28,259-274)。与其他含铜胺氧化酶类似，DNA序列分析和结构测定表明，与组织结合的人SSAO为同型二聚体糖蛋白，其由两个90-100kDa的亚基组成，通过单个N端跨膜结构域锚定于质膜(Morris,et al.J.Biol.Chem.,1997,272,9388-9392)。
在多种组织(包括血管和非血管平滑肌组织、内皮和脂肪组织)中已发现SSAO活性(Lewinsohn,Braz.J.Med.Biol.Res.,1984,17,223-256)。此外，SSAO蛋白还发现于血浆中并且这种可溶形式似乎与组织结合形式具有类似的性能(Kurkijarvi,et al.J.Immunol.,1998,161,1549-1557)。最近已表明，人和啮齿类动物的循环中SSAO来源于组织结合形式(Stolen,et al.Circ.Res.,2004,95(1),50-57)。
这种丰富的酶的精确生理作用尚未被完全确定，但是似乎SSAO及其反应产物在细胞信号转导和调节中可能有数种功能。例如，最近的发现表明，SSAO在GLUT4介导的葡萄糖摄取(Morin,et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2001,297,563-572)和脂肪细胞分化(Fontana,Biochem.J.,2001,356,769-777)中都发挥作用。此外，SSAO还表现出参与炎症过程，其中SSAO充当白细胞的粘着蛋白(Salmi&Jalkanen,Trends Immunol.,2001,22,211-216)并且还可能在结缔组织基质产生和维持中发挥作用(Goktiirk,et al.Am.J.Pathol.,2003,163(5),1921-1928)。而且，最近已发现了SSAO与血管发生之间的联系(Noda,etal.FASEB J.,2008,22(8),2928-2935)，并且基于该联系，预计SSAO抑制剂具有抗血管发生作用。
对人类的许多研究已证实，在诸如充血性心力衰竭、糖尿病、阿尔兹海默病和炎症的病症中，血浆中的SSAO活性升高(del MarHernandez,et al.Neurosci.Lett.,2005,384(1-2),183-187)。这些酶活性改变背后的机制并不清楚。有人提出，由内源性胺氧化酶产生的活性醛和过氧化氢促进心血管疾病、糖尿病并发症和阿尔兹海默病的发展(Jiang,etal.Neuropathol.Appl.Neurobiol.,2008,34(2),194-204)。此外，SSAO的酶活性涉及炎症部位的白细胞外渗过程，其中SSAO已表现出在血管内皮上高表达。因此，已表明SSAO的抑制剂在预防糖尿病并发症和炎性疾病中具有治疗价值(Salter-Cid,etal.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2005,315(2),553-562)。
SSAO在胃癌中上调并且已在人类黑素瘤、肝细胞瘤、和头颈肿瘤的肿瘤脉管系统中被鉴定到(Forster-Horvath C,et al.Melanoma Res.,2004,14,135-140)。一个报道(Marttila-Ichihara F,et al.J.Immunol.,2010,184,3164-3173)已表明在具有酶失活的SSAO的小鼠中黑素瘤生长较为缓慢，并且其肿瘤血管数目和直径减少。这些肿瘤的生长减少也表现在髓样抑制细胞浸润的减少。令人鼓舞的是，SSAO缺陷对正常组织中血管或淋巴的形成没有影响。
WO02/38153、WO 03/006003、WO 2005/014530、WO2007/120528、PCT/EP2009/062011和PCT/EP2009/062018中公开了一些SSAO抑制剂。
本发明公开了一种含胺基苯的哌嗪三唑结构的SSAO抑制剂，这些化合物可用于制备炎症性疾病、免疫性疾病和肿瘤等疾病的治疗药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有通式I的SSAO抑制剂。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物在治疗炎症性疾病、免疫性疾病和肿瘤方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式(I)的化合物具有下述结构式：
本发明所述通式(I)化合物可以通过以下路线合成：
化合物III可以按照文献(Kim,D.,et al.J.Med.Chem.,2005,48,141-151)方法合成。
二溴化物II与化合物III在t-BuOK做碱、Pd(OAc)2/BINAP催化下偶联，得到化合物IV；IV与化合物V在t-BuOK做碱、Pd(OAc)2/BINAP催化下再次偶联，得到化合物I；R的定义如前所述。
本发明所述通式I化合物具有SSAO抑制作用，可作为有效成分用于制备如炎症性疾病、免疫性疾病和肿瘤等疾病的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体外抑制SSAO实验来验证。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域内一般的技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1化合物I-1的合成
步骤1.化合物IV的合成
化合物II-1(2.50g,10mmol)、化合物III(2.06g,10mmol)、Pd(OAc)2(0.22g,1mmol)、BINAP(2,2'-双二苯基膦基-1,1'-联萘，0.62g,1mmol)和t-BuOK(2.24g,20mmol)加入到50mL干燥的1,2-二甲氧基乙烷(DME)，反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜，TLC检测发现反应完成。
反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，依次用1％稀盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合物IV-1，ESI-MS，m/z＝376([M+H]+)。
步骤2.化合物I-1的合成
化合物IV-1(1.81g,5mmol)、化合物V-1(0.50g,5mmol)、Pd(OAc)2(0.11g,0.5mmol)、BINAP(0.31g,0.5mmol)和t-BuOK(1.12g,10mmol)加入到20mL干燥的1,2-二甲氧基乙烷(DME)，反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜，TLC检测发现反应完成。
反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，依次用1％稀盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合物I-I,1.32g(收率72％)。ESI-MS,m/z＝381([M+H]+)，白色粉末。
实施例2化合物I-2的合成
步骤1.化合物IV的合成
化合物II-2(2.51g,10mmol)、化合物III(2.06g,10mmol)、Pd(OAc)2(0.22g,1mmol)、BINAP(2,2'-双二苯基膦基-1,1'-联萘，0.62g,1mmol)和t-BuOK(2.24g,20mmol)加入到50mL干燥的1,2-二甲氧基乙烷(DME)，反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜，TLC检测发现反应完成。
反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，依次用1％稀盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合物IV-2，ESI-MS，m/z＝377([M+H]+)。
步骤2.化合物I-2的合成
化合物IV-2(1.88g,5mmol)、化合物V-2(0.64g,5mmol)、Pd(OAc)2(0.11g,0.5mmol)、BINAP(0.31g,0.5mmol)和t-BuOK(1.12g,10mmol)加入到20mL干燥的1,2-二甲氧基乙烷(DME)，反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜，TLC检测发现反应完成。
反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，依次用1％稀盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合物I-2，ESI-MS,m/z＝424([M+H]+)，白色粉末。
实施例3化合物体外抑制SSAO分析
所有的初步测定都是在室温下使用经纯化重组表达人SSAO进行的。基本上如Ohman等(Protein Expression and Purification,2006,46,321-331)中所述制备酶。此外，二级和选择性测定使用从多种组织制得的SSAO或经纯化大鼠重组体SSAO来进行。用苄胺作为底物，通过使用辣根过氧化物酶(HRP)偶联反应中的过氧化氢产生来测定酶活性。简而言之，将测试化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)中至浓度为10mM。通过在DMSO中进行1:10的系列稀释来产生7点曲线或通过在DMSO中进行1:3的系列稀释来产生11点曲线来测定剂量-反应测量值。根据化合物的效价调节最高浓度，然后在反应缓冲液中进行稀释，得到DMSO终浓度≤2％。
过氧化氢检测：在辣根过氧化物酶(HRP)偶联反应中，将10-乙酰基-3,7-二羟基吩嗪(10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine)用过氧化氢氧化产生了试卤灵(resorufin)，试卤灵是一种高效荧光化合物(Zhout和Panchuk-Voloshina,Anal.Biochem.,1997,253,169-174；红色过氧化氢/过氧化物酶测定试剂盒，Invitrogen A22188)。在通过添加HRP、苄胺和Amplex试剂的混合物启动反应之前，将50mM磷酸钠(pH 7.4)中的酶和化合物在平底微量滴定板中预孵育约15分钟。将苄胺的浓度设定为对应于米氏常数的浓度，其采用标准方法测定。然后在1-2个小时期间，于数个时间点测量荧光密度，在544nm处激发并在590nm处读取发射。对于测定孔中试剂的人SSAO测定终浓度：SSAO酶1μg/mL，苄胺100μM、Amplex试剂20μM、HRP 0.1U/mL和测试化合物的不同浓度。抑制作用测量为与没有抑制剂(仅经稀释的DMSO)相比的信号降低百分数。从所有数据点中减去来自不含SSAO酶的样品的背景信号。将数据拟合为四参数逻辑模型，并采用GraphPad Prism 4程序计算IC50值。
结果见下表。
化合物 IC50(nM)
化合物I-1 76.3
化合物I-2 11.5
从上表结果可以看出，本发明化合物对SSAO具有很强的抑制作用，可以作为制备炎症性疾病、免疫性疾病和肿瘤等疾病的治疗药物。

Claims (3)

1.具有通式(I)结构的化合物，
2.合成权利要求1所述化合物的方法：
二溴化物II与化合物III在t-BuOK做碱、Pd(OAc)2/BINAP催化下偶联，得到化合物IV；IV与化合物V在t-BuOK做碱、Pd(OAc)2/BINAP催化下再次偶联，得到化合物I。
3.权利要求1所述化合物在制备治疗炎症性疾病、免疫性疾病和肿瘤药物方面的应用。
CN201711409926.6A 2017-12-23 2017-12-23 含胺基苯的哌嗪三唑结构的化合物及其用途 Pending CN108164533A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711409926.6A CN108164533A (zh) 2017-12-23 2017-12-23 含胺基苯的哌嗪三唑结构的化合物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711409926.6A CN108164533A (zh) 2017-12-23 2017-12-23 含胺基苯的哌嗪三唑结构的化合物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108164533A true CN108164533A (zh) 2018-06-15

Family

ID=62523757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711409926.6A Pending CN108164533A (zh) 2017-12-23 2017-12-23 含胺基苯的哌嗪三唑结构的化合物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108164533A (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016042331A1 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Proximagen Limited Imidazo[4,5-c]pyridine derived ssao inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016042331A1 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Proximagen Limited Imidazo[4,5-c]pyridine derived ssao inhibitors

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108047213A (zh) 一种含硫环的氟噻吩的二环腈类化合物及其用途
CN108003166A (zh) 含哌嗪基和哌嗪三唑类结构化合物、制备方法及其用途
CN107935993A (zh) 甲基金刚烷和硝基吡啶结构衍生物、其制备方法及其用途
CN108164533A (zh) 含胺基苯的哌嗪三唑结构的化合物及其用途
CN108148066A (zh) 含异丙哌嗪和哌嗪三唑类结构化合物、制备方法及其用途
CN108129469A (zh) 一种异丙基哌嗪硝基噻吩二环腈类化合物及其用途
CN108129458A (zh) 一种金刚烷和二甲胺吡啶结构衍生物、其制备方法及用途
CN108129470A (zh) 异丙基哌嗪噻吩二环腈类化合物、其制备方法及其用途
CN108084189A (zh) 含氟苯和哌嗪三唑类化合物、制备方法及其用途
CN108084154A (zh) 一种金刚烷和胺基吡啶结构衍生物、其制备方法及用途
CN108003168A (zh) 一种硝基苯哌嗪三唑结构的化合物及其用途
CN108084169A (zh) 一种硝基噻吩的二环腈类化合物及其用途
CN108003167A (zh) 乙丙哌嗪的哌嗪三唑结构化合物及其用途
CN108148051A (zh) 一种含氟噻吩的二环腈类ssao抑制剂及其用途
CN108084171A (zh) 哌嗪噻吩二环腈类化合物、制备方法及其用途
CN108069948A (zh) 一种ssao抑制剂、其制备方法及其用途
CN108084190A (zh) 哌嗪三唑类ssao抑制剂、制备方法及其用途
CN108084170A (zh) 一类含哌嗪烷氧噻吩结构的二环腈类化合物、制备方法及其用途
CN108084188A (zh) 哌嗪三唑类化合物、制备方法及其用途
CN108069949A (zh) 烷基取代的哌嗪甲基噻吩二环腈类化合物、制备方法及其用途
CN107936002A (zh) 一种异丙基哌嗪胺基噻吩二环腈类化合物及其用途
CN108191825A (zh) 一种甲基金刚烷和硝基吡啶结构衍生物及其用途
CN108003169A (zh) 一种含吗啉和哌嗪三唑类化合物及其用途
CN108069947A (zh) 含二甲胺噻吩和异丙基哌嗪胺基结构的二环腈类化合物及用途
CN108003147A (zh) 异丙基哌嗪氟噻吩二环腈类化合物、制备方法及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180615