CN108148885A - 一种基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法 - Google Patents

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Abstract

一种基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法，其使用可视化的transwell微流控芯片，其中上层接种hepg2细胞，下层接种人诱导性多潜能干细胞，同时进行原位向心肌细胞的诱导分化；所述微流控芯片的材料为可透光透气的聚二甲基硅氧烷聚合物，聚二甲基硅氧烷单体与引发剂比例为(15～5):1，多孔滤膜材料为聚碳酸酯膜，聚碳酸酯膜的孔径为0.01um‑10um；所述微流控芯片的顶层芯片的下表面和多孔滤膜为不可逆封接，底层芯片的上表面和多孔滤膜为聚二甲基硅氧烷粘合。本发明应用微流控芯片为平台，首次体外构建了近生理条件的代谢依赖药物对心肌毒性评价的模型，为代谢依赖药物的开发与筛选提供了重要平台。

Description

一种基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法
技术领域
本发明涉及微流控芯片的应用技术领域，特别提供了一种基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法。
背景技术
用于细胞迁移和侵袭实验的多功能微流控芯片，即所谓Transwell实验技术中，传统方法是将Transwell小室放入培养板中，小室内称上室，培养板内称下室，上室内盛装上层培养液，下室内盛装下层培养液，上下层培养液以聚碳酸酯膜相隔。我们将细胞种在上室内，由于聚碳酸酯膜有通透性，下层培养液中的成分可以影响到上室内的细胞，从而可以研究下层培养液中的成分对细胞生长、运动等的影响。但Transwell实验因为中间膜材料的性质限制，无法直接观察下层的现象，只能通过荧光进行观察，限制了它的应用。
微流控芯片实验室又称芯片实验室或微流控芯片，指的是把生物和化学等领域中所涉及的样品制备、反应、分离、检测、细胞培养、分选、裂解等基本操作单元集成或基本集成到一块几平方厘米(甚至更小)的芯片上，由微通道形成网络，以可控流体贯穿整个系统，用以取代常规化学或生物实验室的各种功能的一种技术。微流控芯片技术作为一门迅速发展起来的科学技术，已经在生物医学领域展现了其独特的优势，更因其同细胞尺寸匹配、环境同生理环境相近、在时间和空间维度上能够提供更为精确的操控，易于通过灵活设计实现多种细胞功能研究等特点而成为新一代生物仿生和细胞研究的重要平台。但传统的Transwell实验无法直接观察下层的现象，只能通过荧光进行观察，限制了它的应用。
肝脏是药物主要的和重要的代谢器官,是药物生物转化的主要场所,是富含参与药物代谢的一个庞大的依赖细胞色素P450的混合功能氧化酶系统，因此药物的体外代谢模型主要是以肝脏为基础的,并以其特有的优势和特点在药物代谢的研究中得到广泛的应用。体外药物的肝代谢研究已经发展很长时间，体外代谢研究有许多优点：①体外代谢研究可以排除体内诸多的干扰因素,直接观察到代谢酶对底物的选择性代谢，为体内代谢研究提供重要的线索和依据。②对于体内代谢转化率低且缺乏灵敏检测手段的药物来说,体外代谢不失为一种很好的研究手段。③体外代谢研究具有快速简便的特点，适合大量化合物的药动学筛选。④不需要消耗大量的样品和实验动物,因而研究费用相对较低。
现有技术中典型举例：2014年孟宪生、马立东、王乙同、包永睿、王帅等在专利文献《一种用于细胞迁移和侵袭实验的多功能微流控芯片》中提出一种用于细胞迁移和侵袭实验的多功能微流控芯片，包括第一PDMS薄膜层、第二PDMS薄膜层和玻璃底层，第一PDMS薄膜层、第二PDMS薄膜层和玻璃底层依次不可逆键合成一整体结构，第一PDMS薄膜层上设有第一微阀和第二微阀；第二PDMS薄膜层上开设有第一细胞培养通道、第二细胞培养通道和第三细胞培养通道；第一微阀位于第一细胞培养通道与第二细胞培养通道连接处上部，第二微阀位于第二细胞培养通道与第三细胞培养通道连接处上部。
人们迫切希望获得一种技术效果优良的基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种技术效果优良的基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法。其应用微流控芯片为平台，首次体外构建了近生理条件的代谢依赖药物对心肌毒性评价的模型，为代谢依赖药物的开发与筛选提供了重要平台。所用的微流控芯片同时具有Transwell小室和微流控芯片的功能优势，可以直接观察底层芯片。同时上层芯片培养室接种HePG2细胞，下层芯片接种人诱导性多潜能干细胞进行原位心肌细胞的诱导分化。
本发明提供了一种基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法，其特征在于：使用可视化的用于细胞迁移和侵袭实验的transwell微流控芯片，其中上层接种hepg2细胞，下层接种人诱导性多潜能干细胞，同时进行原位向心肌细胞的诱导分化；
所述微流控芯片的材料为可透光透气的聚二甲基硅氧烷PDMS聚合物，聚二甲基硅氧烷PDMS单体与引发剂比例为(15～5):1，多孔滤膜材料为聚碳酸酯膜，聚碳酸酯膜的孔径为0.01um-10um；
所述微流控芯片的顶层芯片的下表面和多孔滤膜为不可逆封接，底层芯片的上表面和多孔滤膜为聚二甲基硅氧烷PDMS粘合。
所述基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法，其特征在于：所述基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法中所使用的微流控芯片中，顶层芯片的不可逆封接方法为：紫外活化1小时，硅烷化处理30分，氧等离子封接。
所述基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法中所使用的微流控芯片中，底层芯片的聚二甲基硅氧烷PDMS粘合方法为：使用单体与引发剂比例为(15～25):1的聚二甲基硅氧烷PDMS聚合物，在玻璃片上甩10um-50um厚的薄膜，底层芯片的上表面蘸取聚二甲基硅氧烷PDMS后，与已不可逆封接有上层芯片的多孔滤膜对齐封接。
心肌细胞诱导分化的方法为：细胞接种24h形成拟胚体后，第0天加入12微摩尔的肝糖原合成激酶3β(GSK3β)受体的选择性抑制剂CHIR99021作用24小时，第3天加入5微摩尔Porcn功能钝化剂IWP2作用2天，前6天加入1640/B27培养基减低胰岛素，第七天开始加入1640/B27培养基。
微流控芯片的底层芯片内有成阵列排布的微柱，其中微柱的直径为200-800μm，微柱之间的距离为50-100μm，微柱的高度为200-900μm，且微柱的高度低于底层芯片细胞培养室的高度。
微流控芯片的顶层芯片上优选设计有观察窗。
本发明提出一种具有可行性的基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法，其应用微流控芯片为平台，首次体外构建了近生理条件的代谢依赖药物对心肌毒性评价的模型，为代谢依赖药物的开发与筛选提供了重要平台。所用的微流控芯片同时具有Transwell小室和微流控芯片的功能优势，可以直接观察底层芯片。同时上层芯片培养室接种HePG2细胞，下层芯片接种人诱导性多潜能干细胞进行原位心肌细胞的诱导分化。
附图说明
下面结合附图及实施方式对本发明作进一步详细的说明：
图1为微流控芯片整体示意图；
图2为微流控芯片局部示意图；
图3为不同药物处理组对下层心肌细胞的跳动频率的影响图；
图4为显微镜下人诱导多能干细胞来源的心肌细胞观免疫荧光图；
图5为不同药物处理组对下层心肌细胞的跳动频率的影响图。
具体实施方式
附图2中附图标记含义如下：1为Hepg2细胞，2为多孔滤膜，3为PDMS微柱，4为人诱导多能干细胞来源的心肌细胞。
实施例1
一种基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法，其使用可视化的用于细胞迁移和侵袭实验的transwell微流控芯片，其中上层接种hepg2细胞，下层接种人诱导性多潜能干细胞，同时进行原位向心肌细胞的诱导分化；
所述微流控芯片的材料为可透光透气的聚二甲基硅氧烷PDMS聚合物，聚二甲基硅氧烷PDMS单体与引发剂比例为10:1，多孔滤膜材料为聚碳酸酯膜，聚碳酸酯膜的孔径为0.01um-10um；
所述微流控芯片的顶层芯片的下表面和多孔滤膜为不可逆封接，底层芯片的上表面和多孔滤膜为聚二甲基硅氧烷PDMS粘合。
所述基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法中所使用的微流控芯片中，顶层芯片的不可逆封接方法为：紫外活化1小时，硅烷化处理30分，氧等离子封接。
所述基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法中所使用的微流控芯片中，底层芯片的聚二甲基硅氧烷PDMS粘合方法为：使用单体与引发剂比例为20:1的聚二甲基硅氧烷PDMS聚合物，在玻璃片上甩10um-50um厚的薄膜，底层芯片的上表面蘸取聚二甲基硅氧烷PDMS后，与已不可逆封接有上层芯片的多孔滤膜对齐封接。
心肌细胞诱导分化的方法为：细胞接种24h形成拟胚体后，第一天加入12微摩尔的肝糖原合成激酶3β(GSK3β)受体的选择性抑制剂CHIR99021作用24小时，第4天加入5微摩尔Porcn功能钝化剂IWP2作用2天，前6天加入1640/B27培养基减低胰岛素，第七天开始加入1640/B27培养基。
微流控芯片的底层芯片内有成阵列排布的微柱，其中微柱的直径为200-800μm，微柱之间的距离为50-100μm，微柱的高度为200-900μm，且微柱的高度低于底层芯片细胞培养室的高度。
微流控芯片的顶层芯片上还设计有观察窗。
本实施例提出一种具有可行性的基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法，其应用微流控芯片为平台，首次体外构建了近生理条件的代谢依赖药物对心肌毒性评价的模型，为代谢依赖药物的开发与筛选提供了重要平台。所用的微流控芯片同时具有Transwell小室和微流控芯片的功能优势，可以直接观察底层芯片。同时上层芯片培养室接种HePG2细胞，下层芯片接种人诱导性多潜能干细胞进行原位心肌细胞的诱导分化。
实施例2
微流控芯片制作：
取多孔滤膜(2)在顶层芯片相应观察窗的位置处进行打孔，将多孔滤膜(2)置于玻璃片上进行紫外活化1小时，然后，用硅烷化处理30分钟，多孔滤膜(2)与顶层芯片一同进行不可逆的氧等离子封接后，置于80度烘箱中加热30分钟。使用单体与引发剂比例为20:1的PDMS聚合物，在玻璃片上甩10um-50um厚的薄膜，将底层芯片的上表面进行氧等离子的处理后，蘸取薄PDMS，与封接有顶层芯片的多孔滤膜对齐粘合，置于80度烘箱中加热，30分钟固化完全。将封接好的芯片从烘箱中拿出后，切成需要的尺寸。
细胞接种和诱导：
将芯片放在培养皿中，紫外灭菌2h，用移液枪将细胞培养基从芯片入口处加入，使培养基充满整个细胞培养室。放入真空泵中抽真空，除掉细胞培养室中的气泡。将六孔板中的Hips细胞用ReLeSR进行消化，细胞从壁上脱落后，终止消化，将培养瓶中的细胞悬液吸入离心管中进行离心，离心后，吸走上清液扔掉，加入新的培养基使细胞重悬，用移液枪吸取细胞悬液，从芯片下层液体入口处加入，从液体出口处吸走对应体积的培养基，在培养皿中加入培养基，减少芯片中培养基的挥发。将培养皿放在37℃的培养箱中保持静止24h，使细胞形成拟胚体，然后进行心肌细胞的定向分化，即第一天加入12微摩尔的CHIR99021作用24小时，第4天加入12微摩尔IWP2作用2天，前6天使用1640/B27减低胰岛素培养基，第七天开始使用1640/B27培养基。心肌细胞在第十天时开始跳动。
药物处理：
心肌细胞开始跳动稳定后，在上层芯片培养室中接种HePG2细胞。细胞接种24h后，在上层芯片液体入口处加入药物刺激，经过Hepg2细胞代谢后，代谢产物通过多孔的聚碳酸酯膜进入下层芯片细胞培养室中，刺激下层跳动的心肌细胞，在显微镜下进行观察，拍照。

Claims (6)

1.一种基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法，其特征在于：使用可视化的用于细胞迁移和侵袭实验的微流控芯片，其中上层接种hepg2细胞，下层接种人诱导性多潜能干细胞，同时进行原位向心肌细胞的诱导分化；
所述微流控芯片的材料为可透光透气的聚二甲基硅氧烷聚合物，聚二甲基硅氧烷单体与引发剂比例为(15～5):1，多孔滤膜材料为聚碳酸酯膜，聚碳酸酯膜的孔径为0.01um-10um；
所述微流控芯片的顶层芯片的下表面和多孔滤膜为不可逆封接，底层芯片的上表面和多孔滤膜为聚二甲基硅氧烷粘合。
2.按照权利要求1所述基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法，其特征在于：所述基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法中所使用的微流控芯片中，顶层芯片的不可逆封接方法为：紫外活化1小时，硅烷化处理30分，氧等离子封接。
3.按照权利要求2所述基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法，其特征在于：所述基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法中所使用的微流控芯片中，底层芯片的聚二甲基硅氧烷粘合方法为：使用单体与引发剂比例为(15～25):1的聚二甲基硅氧烷聚合物，在玻璃片上甩10um-50um厚的薄膜，底层芯片的上表面蘸取聚二甲基硅氧烷后，与已不可逆封接有上层芯片的多孔滤膜对齐封接。
4.按照权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于：心肌细胞诱导分化的方法为：细胞接种24h形成拟胚体后，第一天加入12微摩尔的肝糖原合成激酶3β受体的选择性抑制剂作用24小时，第4天加入5微摩尔Porcn功能钝化剂IWP2作用2天，前6天加入1640/B27培养基减低胰岛素，第七天开始加入1640/B27培养基。
5.按照权利要求1-4其中之一所述基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法，其特征在于：微流控芯片的底层芯片内有成阵列排布的微柱，其中微柱的直径为200-800μm，微柱之间的距离为50-100μm，微柱的高度为200-900μm，且微柱的高度低于底层芯片细胞培养室的高度。
6.按照权利要求5所述基于微流控芯片的代谢依赖药物心肌毒性评价方法，其特征在于：微流控芯片的顶层芯片设计有观察窗。
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