CN108062978A

CN108062978A - 一种急性冠状动脉综合征患者的主要不良心血管事件预测方法

Info

Publication number: CN108062978A
Application number: CN201711276458.XA
Authority: CN
Inventors: 黄正行
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2017-12-06
Filing date: 2017-12-06
Publication date: 2018-05-22
Anticipated expiration: 2037-12-06
Also published as: CN108062978B

Abstract

本发明公开了一种急性冠状动脉综合征患者主要不良心血管事件预测方法。将每一种临床问题的主要不良心血管事件预测作为一个单独的任务，以一种联合的方式进行预测；采用基于堆叠式去噪自编码器的深度学习网络，在多任务学习框架下构建私有层和共享层，分别提取三种临床问题的私有特征和共享特征；基于生成对抗学习，确保共享层能提取出潜在的不依赖于特定临床问题的特征，缓解多任务学习框架中不同临床任务共享表达和私有表达的潜在特征空间的相互干扰，导入患者电子健康记录，在线预测患者的主要不良心血管事件发生概率。该方法能够获得较高的测试准确率，辅助医生制定合理的诊疗措施，降低医疗开支。

Description

一种急性冠状动脉综合征患者的主要不良心血管事件预测方法

技术领域

本发明属于临床医学、机器学习领域，具体涉及一种急性冠脉综合征患者的主要不良心血管事件预测方法。

背景技术

急性冠状动脉综合征是一种严重的心血管疾病，指与急性心肌缺血相适应的任何一组临床症状和体征，一般包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死以及ST段抬高型心肌梗死三种临床问题。主要不良心血管事件预测可用于评估患者在院期间或出院后是否有可能发生意外的不良心血管事件，如死亡、心肌梗死等。作为一个关键和紧迫的临床任务，主要不良心血管事件预测已被公认为是以预测方式进行疾病管理的有效工具。

现有的许多急性冠脉综合征风险评估模型，例如全球急性冠脉综合事件注册(Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE)、心肌梗死溶栓治疗(Thrombolysis in Myocardial Infarction，TIMI)用来估计急性冠脉综合征后主要不良心血管事件的发生概率。这些工具已经在临床实践中得到应用，并在指导急性冠脉综合征的护理和治疗方面取得了巨大的成就。虽然有价值，但现有的临床风险评分模型有几个明显的局限性，例如，风险评分工具都只选择少量的特征作为风险因子项，虽然简化了计算，方便其在临床环境中使用，然而这也导致了评分工具缺乏可概括性。最重要的是，这些风险评分工具是为急性冠脉综合征风险分层设计的，没有区分不同的临床成因问题，不免降低了预测性能。

随着医疗信息化的迅速发展，许多科研工作者基于电子健康记录构建机器学习模型，来预测主要不良心血管事件。尽管这些努力很有价值，但建立可靠的主要不良心血管事件预测模型仍然是医学筛查的一个主要难题。现有模型大多采用浅显的线性分类器来预测主要不良心血管事件的一般发生概率，而忽略了急性冠脉综合征多种临床问题的不同影响。

发明内容

本发明的目的是提供一种急性冠脉综合征患者的主要不良心血管事件预测方法。该系统可导入患者电子健康记录，在线预测针对不同临床问题的患者主要不良心血管事件发生概率，从而辅助医生制定合理的诊疗措施，支持临床决策，降低医疗开支。

为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种急性冠脉综合征患者的主要不良心血管事件预测方法，包括以下步骤：

采集急性冠状动脉综合征患者的电子健康记录，并对所述电子健康记录进行清洗预处理，得到训练样本；

以堆叠式去噪编码器(Stacked Denoising Auto Encoder，SDAE)为基础建立预训练模型，所述预训练模型包括三个用于生成私有特征的堆叠式去噪编码器S₁、S₂、S₃，与所述堆叠式去噪编码器S₁、S₂、S₃对应，且用于预测不良心血管事件的逻辑回归层LR₁、LR₂、LR₃，一个用于生成共享特征的堆叠式去噪编码器S₀，以及对所述共享特征进行判别的判别器；

以所述训练样本作为所述预训练模型的输入层，以所述训练样本对应的真值标签作为所述预训练模型的输出层，对所述预训练模型进行训练，得到主要不良心血管事件预测模型；

将清洗预处理后的待测样本输入所述主要不良心血管事件预测模型，经计算得到所述待测样本出现主要不良心血管事件的概率，实现对急性冠状动脉综合征患者的主要不良心血管事件的预测。

与现有技术相比，本发明方法具有的优点为：

通过可导入患者电子健康记录，在线预测患者的主要不良心血管事件发生概率，从而辅助医生制定合理的诊疗措施，支持临床决策，降低医疗开支，改善急性冠状动脉综合征预后。

附图说明

图1是实施例提供的词汇统计信息示意图；

图2是实施例提供的预训练模型的结构示意图；

图3(A)是实施例提供的堆叠式去噪自编码器的内部结构示意图；图3(B)是实施例提供的基于堆叠式去噪自编码器预测的内部结构示意图。

图4是实施例提供MPP模型与AMPP模型在实验数据集中的收敛速度。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例本发明进行进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方式仅仅用以解释本发明，并不限定本发明的保护范围。

本发明的主要思想是基于深度多任务学习框架来预测具有不同临床问题的急性冠脉综合征患者的主要不良心血管事件发生情况，并将生成对抗学习纳入模型，来缓解每个导致急性冠脉综合征不同临床问题的共享和私有潜在特征空间的互相干扰。并在此基础上设计实现了主要不良心血管事件预测系统，对不同临床问题的急性冠脉综合征患者进行不良事件预测。

本实施例提供的急性冠状动脉综合征患者的主要不良心血管事件预测方法包括以下步骤：

S101，采集急性冠状动脉综合征患者的电子健康记录，并对所述电子健康记录进行清洗预处理，得到训练样本。

该步骤中，对电子健康记录进行清洗预处理的具体步骤为：

首先，基于规则的医学语言处理模型处理入院记录，采用最大反向匹配对急性冠状动脉综合征患者的入院记录进行自动分词，同时，采用命名实体识别的方法对分割出来的词汇和短语进行语义类型标注，标注成符号表达式；将分词标注之后的入院记录分割成子句，按照优先级顺序依经过患者特征匹配规则得到符号式患者特征，并通过符号表达式-词典对照恢复成标注前的词汇或短语，得到相应的患者特征；

随后，将得到的患者入院初期的病情特征与结构化LabTest实验室检验信息相结合，得到患者样本特征；

最后，基于病程录标注患者样本标签，与患者样本特征构建急性冠状动脉综合征患者训练样本。

患者的各种信息都以一种相对固定的方式书写在病程记录当中。例如，如果患者的冠状动脉出现了狭窄，则“狭窄”一次通常会出现在“冠状动脉” 一词之后；并且，在病程记录中，通常都用以逗号为结束的一条子句来阐述一个独立特征。基于以上观察，本实施例提出了一种基于规则的医学语言处理(RBMLP,Rule-Based Medical LanguageProcessing)方法。该方法主要由医学词典、分词标注器和规则匹配器三部分组成。

完整全面的医学词典，是实现自动命名实体识别、词法分析、词性标注和语义标注等处理的不可缺少的关键资源。本实施例采用SNOMED CT 医学词典作为基础词典，由一名临床工程师手动从合作医院心血管内科发布的急性冠脉综合征临床诊疗指南中提取和编码医学词汇及其语义类型，将其添加到上述基础字典中作为本研究的原型词典。为了进一步完善该原型词典，本申请首先删除了一些本文方法中使用不到的相关语义类型的词汇，如单位、时间等词汇；接着，为了提高基于该医学词典的分词标注器的效果，将基础字典中的非医学相关的词汇也添加到该原型字典中；然后将该原型词典映射到50份随机选择的患者入院记录当中，通过临床工程师人工检查的方法，将遗漏的关键性词汇，如描述性词汇、症状、诊断等，及其语义类型添加到了原型词典当中。在完善原型词典的过程中，不断重复地咨询临床医生来确认所添加的医学词汇及其语义类型是否合理，确保词典构建的有效性。最终，经过完善后医学词典一共包括229282条词汇，其中医学相关词汇81696条，非医学相关词汇147586条，语义类型14种。具体的统计信息如图1所示。

依据上述医学词典，文本采用了反向最大匹配法(RMM,Reverse DirectionalMaximum Match)来实现对入院记录的自动分词。依托上文完善后的医学词典，RMM算法将自由文本分割成了词汇或短语，为语义类型标注提供了前提条件。根据RMM算法分割出来的词汇和短语，定义了一组特定的符号表达式来进行标注工作。该符号表达式由三部分组成：语义类型缩写、特殊结构字符以及词汇编号。语义类型缩写为需要进行标注的词汇或短语在医学字典中所对应的语义类型的缩写；特殊结构字符是由特殊字符组成的用以从全文中区分符号表达式的特殊结构，本实施例使用 “##”作为特殊结构字符；词汇编号旨在标识所标注的词汇或短语的序号，用以通过符号表达式重新检索标注前的词汇或短语。表1列举了本文中所有的特殊结构字符。

表1符号表达式

通过阅读随机选取的50份患者入院记录，一共定义了18条按优先级排序的患者特征匹配规则。通过使用标点驱动的句子边界检测算法 (Punctuation-driven SentenceBoundary Detection Algorithm)，规则匹配器首先将分词标注之后的入院记录分割成子句；然后，分割得到的子句按照规则优先级顺序依次经过18条规则。在相应的规则中，会有否定检出算法 (Negative Detection Algorithm)^[59]对该子句所要提取的患者特征进行否定检测来判断是肯定含义还是否定含义。表2列举了4条常用规则及其正则表达式和匹配结果。根据规则匹配器匹配到的患者特征，通过相应的词汇编号将符号表达式检索恢复成标注前的词汇或短语，得到相应的患者特征。

表2常用规则及其正则表达式和匹配结果

S102，以堆叠式去噪编码器为基础建立如图2所示的预训练模型，所述预训练模型包括三个用于生成私有特征的SDAE₁、SDAE₂、SDAE₃，与所述SDAE₁、SDAE₂、SDAE₃对应，且用于预测不良心血管事件的逻辑回归层LR₁、LR₂、LR₃，一个用于生成共享特征的SDAE₀，以及对所述共享特征进行判别的判别器Softmax。

在图2中，X_UA表示不稳定心绞痛患者输入，X_STEMI表示ST段抬高心肌梗死患者输入，X_NSTEMI表示非ST段抬高心肌梗死痛患者输入， SDAE表示基于LR表示逻辑回归，Softmax表示Softmax多分类算法。

图3(A)是本实施例提供的堆叠式去噪自编码器的内部结构示意图。图3(B)是实施例提供的基于堆叠式去噪自编码器预测的内部结构示意图。在图3中，ACS patiens表示急性冠脉综合征患者，LR表示逻辑回归， MACE表示主要不良心血管事件。

参见图3，在所述堆叠式去噪编码器S₁、S₂、S₃中：

对每个去噪自动编码器：

对输入变量x进行编码，并通过sigmoid激活函数f(·)生成隐藏层的特征向量，其中，Θ^e＝{W^e,b^e}是隐含层e的参数，具体地，W^e是隐含层e的权向量参数，b^e是隐含层e的偏置参数，是经过噪声损坏的输入；

采用非线性激活函数g(·)对所述私有特征向量h进行解码，得到输入向量x′＝g(W^dh+b^d)，并以输入输入向量x′作为下一去噪自动编码器的输入，W^d是解码层d的权向量参数，b^d是解码层d的偏置参数；

依次类推，直到训练k个自动编码器，输出私有特征x^′(g)。

每个去噪自动编码器对应一个输入层、隐含层和输出层，在堆叠式去噪编码器中，当前去噪自动编码器的隐含层将作为下一个自动编码器的输入层，以获得得较高级别表示的输入，多个去噪自动编码器的级联形成一个堆叠式去噪编码器，实现对输入变量的特征提取，输出重构特征变量 x′_i＝SDAE(x_i，Θ_SDAE)，其中，Θ_SDAE表示对应的SDAE参数，SDAE参数包括所有编码层的权向量参数、偏置参数，所有解码层的权向量参数、偏置参数。

在SDAE₁、SDAE₂、SDAE₃的基础上，对每个SDAE后添加一个逻辑回归层，目的是实现对主要不良心血管事件预测。

具体地，在逻辑回归层LR₁、LR₂、LR₃中：

预测概率其中，W^lr和b^lr表示逻辑回归层的参数，其中：

h_T＝x^′(g)+s^(g)，

x^′(g)＝SDAE(x^(g),Θ_g)，表示私有特征，

s^(g)＝SDAE(x^(g),Θ_s)，表示共有特征；

Θ_g表示私有特征x^′(g)对应的SDAE参数，Θ_s表示共有特征s^(g)对应的 SDAE参数；

g∈G，G＝{1，表示不稳定心绞痛；2，表示ST段抬高心肌梗死；3，非ST段抬高心肌梗死}；

损失函数其中，y_i是真实标签，是预测概率，i＝1，2，……，|D|，|D|为训练样本的总个数。

基于上述预训练模型呈现出的多任务学习框架，对于每一种临床问题 (不稳定性心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死)，会存在两个特征空间，分别为每个临床问题特有的私有特征x^′(g)＝SDAE^(g),Θ_g)；反应不同临床问题共性的共享特征s^(g)＝SDAE(x^(g),Θ_s)。最终，将私有特征和共有特征串联后输入到相应的临床问题的逻辑回归层，用于主要不良心血管事件预测。

因此，所述逻辑回归层LR₁、LR₂、LR₃形成的损失函数为：

其中，α_g是不同临床问题的权重。

虽然，特征空间被分割为共享空间和私有空间。然而，共享的特征空间也容易受到某些特定问题的影响，不够纯粹。为了弥补这一局限性，本发明将生成对抗学习引入到预训练模型中，共同优化共享层，使其能包含更多不变的信息和较少的不同临床问题的特定信息。具体地，参见图2，在堆叠式去噪编码器SDAE₀上直接附加一个Softmax层作为判别器，来识别一个急性冠脉综合征患者样本是由哪个临床问题引起的。所述堆叠式去噪编码器SDAE₀以及所述判别器形成一个生成对抗学习训练，所述对抗学习训练的损失函数为：

其中，I(·)为示性函数，|D_g|表示属于g的训练样本个数，λ表示损失函数最大最小化的调和参数，D(g(x_i))表示区分来自不同临床问题的对抗判别网络，g(x_i)表示不同临床问题的生成网络。

这里有一个极小极大优化，其基本思想是，给定一个急性冠脉综合征患者样本，SDAE₀生成一个表达来误导判别器。同时，该判别器试图对不同的临床问题做出判断。训练阶段后，共享特征生成器和Softmax判别器达到纳什均衡，即既不能提高识别率又无法区分不同的临床问题。

因此，所述预训练模型的损失函数为：

其中，ω为损失函数和损失函数的平衡超参数。

S103，以所述训练样本作为所述预训练模型的输入层，以所述训练样本对应的真值标签作为所述预训练模型的输出层，对所述预训练模型进行训练，得到主要不良心血管事件预测模型。

S104，将清洗预处理后的待测样本输入所述主要不良心血管事件预测模型，经计算得到所述待测样本出现主要不良心血管事件的概率，实现对急性冠状动脉综合征患者的主要不良心血管事件的预测。

实施例

本实例采用的急性冠脉综合征患者病例数据中共有2863份，由中国人民解放军总医院提供，不包括姓名等私人信息。在整个数据集中，由不稳定性心绞痛，ST段抬高心肌梗死和非ST段抬高心肌梗死引起的患者样本分别为2334(81.5％)，402(14.0％)和127(4.4％)。从患者电子健康记录中共收集到362种患者特征，如表3所示。

表3.本实例中使用的急性冠脉综合征患者属性列表

然后，算法1流程进行训练。

为了更好地比较本发明所提出模型的优越性，这里与三种基准算法进行比较，分别是逻辑回归LR，堆叠式去噪自编码器SDAE，未加入生成对抗训练的多任务学习模型MPP。最后的AMPP(Adversarial Multi-Problem MACE Prediction)表示本发明提出的模型。

同时，本发明采用五折交叉验证，基于精确度Precision，召回率Recall， F1值，曲线下面积AUC，以及准确度ACC对本发明所提出的模型性能进行评估。

评估结果如表4所示。可以看到，与传统分类算法LR相比，使用SDAE 提高了性能。这表明深度学习技术可以改善主要不良心血管事件的预测性能。此外，与建立在急性冠脉综合征各临床问题的独立子数据集上的SDAE 模型相比，加入对抗训练的多任务学习的AMPP提高了性能。

表4基于样本集的模型性能比较结果

具体而言，与SDAE结果相比，MPP的平均F1值和AUC分别提高了0.6％和0.4％，只有STEMI的F1表现略有下降。与基线结果相比，提出的MPP通过将共享信息纳入模型提高了性能。这表明尽管三种类型的急性冠脉综合征有不同的引起问题，但存在表达三者共性的共享信息。

通过引入对抗性学习，平均主要不良心血管事件预测性能得到进一步提高，AMPP略胜于MPP，如表4所示。但是，对抗策略的提升并不显着。主要原因可能是所建议的MPP试图通过共享参数保持患者不变特征，并通过任务层学习差异。

此外，本发明还校验了模型的收敛速度。图4显示了MPP和AMPP 在不同迭代次数epoch下准确度变化的学习曲线。如图4所示，本发明所提出的模型在实验数据集中逐步取得进展。经过500多次迭代，性能趋于稳定和收敛。

此外，如表5中的真阳性和假阳性列所示，所提出的模型对年龄大于65岁的急性冠脉综合征患者倾向于产生较高的预测分数。高血压作为急性冠脉综合征的一项重要危险指标，在预测分数高的患者中也很常见。

表5患者混淆矩阵分析

然而，高血压似乎不是预测主要不良心血管事件的一个重要特征，因为它在预测分数相对较低的急性冠脉综合征患者中也很常见。如表5所示，假阳性样本和真阳性样本之间的频繁特征值分布是相似的，假阴性样本和真阴性样本之间的频繁特征值分布也是相似的，但是与假阳性样本和真阳性样本之间的类似模式有点混淆。本发明认为这可能是由于数据不平衡造成的，因为在住院期间有较少的患者样本患有主要不良心血管事件。当然，收集更多的病人样本可以帮助克服这一挑战，并产生更高的预测性能。

此外，从表5中可以说明对抗策略是有效的，以防止病人的特定临床问题影响到共享空间。例如，STEMI患者的肌酸激酶值大于UA/NSTEMI 患者。在对抗策略的帮助下，提出的AMPP可以为STEMI患者提供更高的预测分数。

以上所述的具体实施方式对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的最优选实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种急性冠状动脉综合征患者的主要不良心血管事件预测方法，包括以下步骤：

以堆叠式去噪编码器为基础建立预训练模型，所述预训练模型包括三个用于生成私有特征的堆叠式去噪编码器SDAE₁、SDAE₂、SDAE₃，与所述堆叠式去噪编码器SDAE₁、SDAE₂、SDAE₃对应，且用于预测不良心血管事件的逻辑回归层LR₁、LR₂、LR₃，一个用于生成共享特征的SDAE₀，以及对所述共享特征进行判别的判别器；

2.如权利要求1所述的急性冠状动脉综合征患者的主要不良心血管事件预测方法，其特征在于，所述清洗预处理的步骤为：

首先，基于规则的医学语言处理模型处理入院记录，采用最大反向匹配对急性冠状动脉综合征患者的入院记录进行自动分词，同时，对分割出来的词汇和短语进行语义类型标注，标注成特定意义的符号表达式；将分词标注之后的入院记录分割成子句，按照优先级顺序依经过患者特征匹配规则得到符号式患者特征，并通过符号表达式-词典对照恢复成标注前的词汇或短语，得到相应的患者特征；

3.如权利要求1所述的急性冠状动脉综合征患者的主要不良心血管事件预测方法，其特征在于，在所述堆叠式去噪编码器SDAE₁、SDAE₂、SDAE₃中：

对每个去噪自动编码器：

对输入变量x进行编码，并通过sigmoid激活函数f(·)生成隐藏层的特征向量其中，Θ^e＝{W^e，b^e}是隐含层的参数，是经过噪声损坏的输入；

采用非线性激活函数g(·)对所述私有特征向量h进行解码，得到输入向量x′＝g(W^dh+b^d)，并以输入输入向量x′作为下一去噪自动编码器的输入；

依次类推，直到训练k个自动编码器，输出私有特征x′^(g)。

4.如权利要求3所述的急性冠状动脉综合征患者的主要不良心血管事件预测方法，其特征在于，在逻辑回归层LR₁、LR₂、LR₃中：

预测概率其中，W^lr和b^lr表示逻辑回归层的参数，其中：

h_t＝x′^(g)+s^(g)，

x′^(g)＝SDAE(x^(g)，Θ_g)，表示私有特征，

s^(g)＝SDAE(x^(g)，Θ_s)，表示共有特征；

Θ_g表示私有特征x′^(g)对应的SDAE参数，Θ_s表示共有特征s^(g)对应的SDAE参数；

损失函数其中，y_i是真实标签，是预测概率，i＝1，2，......，|D|，|D|为训练样本的总个数。

5.如权利要求4所述的急性冠状动脉综合征患者的主要不良心血管事件预测方法，其特征在于，所述逻辑回归层LR₁、LR₂、LR₃形成的损失函数为：

其中，α_g是不同临床问题的权重。

6.如权利要求5所述的急性冠状动脉综合征患者的主要不良心血管事件预测方法，其特征在于，所述堆叠式去噪编码器SDAE₀以及所述判别器形成一个生成对抗学习训练，所述对抗学习训练的损失函数为：

其中，I(·)为示性函数，|D_g|表示属于g的训练样本个数，λ表示损失函数最大最小化的调和参数，表示区分来自不同临床问题的对抗判别网络，表示不同临床问题的生成网络。

7.如权利要求6所述的急性冠状动脉综合征患者的主要不良心血管事件预测方法，其特征在于，所述预训练模型的损失函数为：

其中，ω为损失函数和损失函数的平衡超参数。