CN107998393A - 增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物及其制备和应用 - Google Patents

增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物及其制备和应用，所述纳米肿瘤药物通过以下方法制成：取Ce6配成DMSO母液，再滴加到黑色素水溶液中，混合，透析，即得到所述黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物，其中，黑色素纳米颗粒载体与光动力药物Ce6的质量比为1:0.01～10。本发明的黑色素/Ce6光动力纳米药物经尾静脉注射到裸鼠体内后，在肿瘤部位富集效果良好，在光动力治疗过程中，黑色素可吸收光的能量，增加治疗部位组织的温度，增强光敏剂的光动力治疗效果，对局部肿瘤进行特异性光动力治疗效果良好，此外，黑色素/Ce6纳米还可进一步包载其他化疗药物、光动力药物、光声探针、核磁探针、基因、多肽和蛋白靶向分子等，有广阔的应用前景。

Description

增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物及其制备和 应用
技术领域
本发明涉及一种光动力纳米肿瘤药物及其制备和应用，尤其是涉及一种增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物及其制备和应用。
背景技术
目前，肿瘤的死亡率仍高居不下，肿瘤治疗药物的研究得到了科研工作中们的极大关注，各种各样的肿瘤药物层出不穷，其中纳米药物是当前研究的重要方向之一。制备纳米抗癌药物的方法多为将非水溶性、高细胞毒性的抗癌药物，光热和光动力药物，基因药物或多种功能药物载入聚合物、脂质体、多糖和蛋白中，形成的纳米药物有效的增加了水溶性，降低了细胞毒性，延长了体内循环时间，更有效富集于病灶部位，同时，药物的设计思路朝化疗、光动力、光热或是检测等多种功能集一体的方向发展。但是，通常的纳米药物载体只单纯具有药物载体的功能。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种增强光吸收的黑色素/Ce6(即二氢卟吩e6)光动力纳米肿瘤药物及其制备和应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的目的之一在于提出一种增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物，其具体包括黑色素纳米颗粒载体，以及由其搭载的光动力药物Ce6，其中，黑色素纳米颗粒载体与光动力药物Ce6的质量比为1:0.01～10。
优选的，Ce6分子主体为一个共轭的卟啉环，主要包括由四个吡咯环的α-碳原子通过四个次甲基(－CH＝)桥相连而成一个共轭的卟啉环骨架，所述卟啉环的π→π*的跃迁贡献于Ce6在400nm和650nm处的光吸收。
优选的，黑色素纳米颗粒载体的粒径为20-300nm。黑色素包载药物得到的纳米级粒径有助于药物颗粒在血液中的循环，并且有利于通过肿瘤部位疏松的血管上皮细胞空隙，有力进入病灶部位。
本发明的目的之二在于提出一种增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物的制备方法，其特征在于，其具体为：取Ce6配成DMSO母液，再滴加到黑色素水溶液中，混合，透析，即得到所述黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物。
优选的，Ce6的DMSO母液的浓度为5～40mg/ml；
黑色素水溶液的浓度为0.01-1.5mg/ml。
优选的，Ce6的DMSO母液与黑色素水溶液的添加量之比满足：黑色素/Ce6的质量比为1:0.01～40。Ce6的含量过低，则光动力效果不明显；Ce6的含量过高，则难以负载到黑色素上，过量负载造成浪费。
优选的，混合时间为0.5-24h。
优选的，透析的具体过程为：在一次水中透析6～48h。
本发明的目的之三在于提出一种增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物在制备宫颈癌药物中的应用。
本发明的目的之四在于提出一种增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物在制备额外搭载其他化疗药物、光动力药物、光声探针、核磁探针、基因、或蛋白靶向分子的药物中的应用。如当黑色素/Ce6上包载镓实现核磁检测，包载阿霉素、多西他赛等实现化学治疗，包载靶向多肽、蛋白等实现靶向瞄定，包载RNA实现基因治疗等。
与现有技术相比，本发明使用黑色素作为载体并包载光敏剂Ce6，可有效降低Ce6的皮肤光毒性，提高Ce6在肿瘤部位的富集，载体黑色素在光动力治疗过程中，可吸收光能，提高肿瘤部位的温度，从而提高光动力治疗效果。本发明构建的高效、安全的光动力纳米药物颗粒，裸鼠实验可达到肿瘤消亡的治疗效果。
附图说明
图1为黑色素/Ce6纳米颗粒的透射电子显微镜照片。
图2为黑色素/Ce6纳米颗粒的水合粒径分布图。
图3为黑色素/Ce6纳米颗粒的紫外吸收曲线(稀释100倍)。
图4为黑色素/Ce6纳米颗粒(Ce6浓度为0.5mg/ml)和Ce6(浓度为0.5mg/ml)在650nm激光照射下的升温曲线。
图5为黑色素/Ce6纳米颗粒在37℃时48h内的累积释放率曲线。
图6为黑色素/Ce6和Ce6经650nm激光照射产生的单线态氧与时间关系的曲线。
图7为Hela细胞摄取黑色素/Ce6纳米颗粒6h后的共聚焦照片。
图8为Hela细胞摄取Ce6 6h后的共聚焦照片。
图9为Hela细胞经黑色素/Ce6纳米颗粒和Ce6处理后的光毒性和暗毒性统计数据图。
图10为注射PBS、Ce6和黑色素/Ce6溶液后0.5h、1h、2h、3h、4h和6h活体成像强度的照片。
图11为尾静脉注射PBS、Ce6和黑色素/Ce6溶液1.5h后裸鼠的心、肺、肝、脾、肾和肿瘤组织的活体成像照片。
图12为不同方式处理后的相对裸鼠重量与时间的关系曲线。.
图13为不同方式处理后的相对肿瘤体积与时间的关系曲线。
图14为不同方式处理14天后的裸鼠样本照片。
图15为不同方式处理后第14天裸鼠的心、肝、脾、肺和肾的H&E染色组织切片图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
一种增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物，包括黑色素纳米颗粒载体，以及由其搭载的光动力药物Ce6，其中，黑色素纳米颗粒载体与光动力药物Ce6的质量比为1:0.01～10。
作为上述方案的优选的实施方式，Ce6分子主体为一个共轭的卟啉环，主要包括由四个吡咯环的α-碳原子通过四个次甲基(－CH＝)桥相连而成一个共轭的卟啉环骨架，所述卟啉环的π→π*的跃迁贡献于Ce6在400nm和650nm处的光吸收。
作为上述方案的优选的实施方式，所述黑色素纳米颗粒载体的粒径为20-300nm。
一种增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物的制备方法，其特征在于，其具体为：取Ce6配成DMSO母液，再滴加到黑色素水溶液中，混合，透析，即得到所述黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物。
作为上述方案的优选的实施方式，Ce6的DMSO母液的浓度为5～40mg/ml；
黑色素水溶液的浓度为0.01-1.5mg/ml。
作为上述方案的优选的实施方式，Ce6的DMSO母液与黑色素水溶液的添加量之比满足：黑色素/Ce6的质量比为1:0.01～40。
作为上述方案的优选的实施方式，混合时间为0.5-24h。
作为上述方案的优选的实施方式，透析的具体过程为：在一次水中透析6～48h。
一种增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物在制备宫颈癌药物中的应用。
一种增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物在制备额外搭载其他化疗药物、光动力药物、光声探针、核磁探针、基因、多肽或蛋白靶向分子的药物中的应用。
本发明提供了一种用于治疗肿瘤的黑色素/二氢卟吩(Chlorin e6，简称Ce6)光动力纳米药物，其制备过程简单，光敏剂Ce6负载率高，黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物粒径分布范围为20-300nm。在650nm激光的照射下，处具有吸收峰，可吸收。黑色素/Ce6光动力纳米药物经尾静脉注射到裸鼠体内后，在肿瘤部位富集效果良好。在光动力治疗过程中，黑色素可吸收光的能量，增加治疗部位组织的温度，增强光敏剂的光动力治疗效果，对局部肿瘤进行特异性光动力治疗效果良好。黑色素/Ce6纳米颗粒可用于肿瘤细胞的光动力治疗。生物相容性良好的黑色素作为是优异的药物载体，因此，本专利发明的黑色素/Ce6纳米还可进一步包载其他化疗药物、光动力药物、光声探针、核磁探针、基因、多肽和蛋白靶向分子等，有广阔的应用前景。
下述实施案例中所述的实验方法和实验试剂，如无特别说明，均采用该领域内的常规实验技术，实验试剂均为常规试剂。
实施例1
一种具有增强热吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
将Ce6配制成25mg/ml的DMSO的高浓度母液，按照一定比例(黑色素：Ce6投料质量比为1：2)滴加到黑色素水溶液(0.5mg/ml)中，混合8h，然后在一次水中透析24h，最终所得的黑色素/Ce6纳米颗粒的透射电子显微镜照片如图3所示，其所测的水合粒径分布图如图4所示，黑色素/Ce6纳米颗粒的粒径为20-300nm。
上述黑色素/Ce6纳米颗粒溶液稀释100倍后的紫外吸收曲线如图3所示，在波长405nm和645nm处，黑色素/Ce6纳米颗粒溶液有较强的吸收。根据标准曲线，使用405nm处的吸光度计算Ce6的包封率为50％，因此，黑色素：Ce6的质量比为1：1，黑色素/Ce6纳米颗粒溶液中Ce6的浓度为0.5mg/ml。
为对比上述黑色素/Ce6纳米颗粒溶液与同浓度的Ce6溶液在光照下的升温幅度，设计了以下实验：取上述0.5mg/ml的黑色素/Ce6纳米颗粒的PBS溶液与0.5mg/ml的Ce6的PBS溶液(将浓度为25mg/ml的Ce6的DMSO溶液在pH值为7.4的PBS中稀释至0.5mg/ml)各100微升，在650nm的激光照射下10min，每隔1min测试溶液中心处的温度。图4为黑色素/Ce6纳米颗粒溶液和Ce6溶液在650nm激光照射下的升温曲线，黑色素/Ce6纳米颗粒的水溶液温度在5min之内可从室温上升到61.4℃，而同浓度的Ce6溶液只升温到43.4℃。黑色素/Ce6纳米颗粒的水溶液在光照下的升温性能优于同浓度的Ce6，说明黑色素可以增强Ce6对光的吸收，从而有利于肿瘤的光动力治疗。
为测试黑色素/Ce6纳米颗粒释放率，将1ml上述黑色素/Ce6纳米颗粒的水溶液装入规格为1000的透析袋中，将透析袋置于装有200ml磷酸盐缓冲液(pH值为7.4)的烧杯中，在37℃，40rpm的恒温摇床中震荡48h，每隔一定时间取出2ml的含有释放药物Ce6的PBS溶液，同时补充2ml的PBS溶液。使用紫外分光光度仪测试不同时间点的取出液在300-800nm波长处的吸收，根据405nm处的吸收值计算Ce6的释药浓度，使用累积释药率的公式(累积释放率＝释药浓度/Ce6的初始浓度*100％)计算不同时间的累积释药率，做出累积释药率与时间的曲线。本发明获得的累积释药率曲线如图5所示，从图中可以看出，在0-12h内，累积释药率随时间逐渐增加，到12h达到最大释放，释放率为41.8％。
光敏剂引发肿瘤细胞凋亡甚至坏死的原因是单线态氧的产生。在激发波照射下，光敏剂分子吸收光子的能量，从基态跃迁至激发态，激发态是一种不稳定的状态，极易淬灭回到基态，同时释放能量，使细胞中的三线态氧发生化学反应，产生单线态氧。单线态氧是一种活性氧自由基，可以通过和细胞中的氨基酸、蛋白质、核酸、酶和膜成分发生氧化反应，诱导细胞凋亡甚至坏死。因此，单线态氧的产生是光敏剂实现光动力治疗的关键。本发明使用单线态氧绿荧光探针用于单线态氧的测定。单线态氧绿对单线态氧具有高度选择性，与单线态氧作用，在488nm波长的激光激发下，发射530nm波长的绿色荧光。图6为黑色素/Ce6和Ce6(Ce6浓度为0.1μM)经650nm激光照射产生的单线态氧与时间关系的曲线。从图中数据可知，黑色素/Ce6产生的单线态氧为Ce6的84.6％，这是因为Ce6被包裹在黑色素纳米颗粒中，降低了Ce6的单线态氧产率。
采用Hela细胞进行黑色素/Ce6和Ce6的细胞摄取性能和细胞毒性研究。
细胞摄取试验采用以下步骤进行：将1×105个Hela细胞接种到共聚焦培养皿中，在37℃，CO2浓度为5％的细胞培养箱中培养24h。Ce6浓度为0.5mg/ml的黑色素/Ce6和Ce6的溶液由含10％胎牛血清的DMEM细胞培养基稀释至Ce6浓度为0.1μM，加入培养了24h的Hela细胞的共聚焦培养皿中，在CO2浓度为5％的细胞培养箱中培养6h。最后，将细胞用PBS清洗三遍，使用DAPI染细胞核10min，再用PBS清洗三遍，加入4％的多聚甲醛固定细胞10min，PBS清洗三遍后，在共聚焦显微镜下观察细胞摄取情况。图7和图8分别为Hela细胞摄取黑色素/Ce6纳米颗粒和Ce6 6h后的共聚焦照片，从图片中可以看见，DAPI染色的细胞核呈蓝色荧光，Ce6呈绿色荧光，分布在细胞核外部和细胞膜内部，因此，Hela细胞摄取的黑色素/Ce6纳米颗粒和Ce6分布在细胞质中。
采用MTT方法来衡量黑色素/Ce6纳米颗粒和Ce6的生物毒性，具体步骤如下：将Hela细胞接种于96孔板中，每孔5000个细胞，在37℃，CO2浓度为5％的细胞培养箱中培养24h后，析出培养基，PBS清洗三遍，再加入100微升浓度为0、0.25、0.5、1、2、4和8微摩尔/升的黑色素/Ce6纳米颗粒溶液和Ce6溶液，在37℃，CO2浓度为5％的细胞培养箱中培养4h，取出，在650纳米激光下照射10min，PBS清洗三遍，加入培养基继续培养20h。最后，加入MTT孵育4h，在酶标仪下测试吸光度值。图9为Hela细胞经黑色素/Ce6纳米颗粒和Ce6处理后的光毒性和暗毒性统计数据图，从图中看出，黑色素/Ce6纳米颗粒与Ce6的光毒性相近，二者的暗毒性也相近，但是，二者的光毒性远高于暗毒性。这说明在光照的情况下，黑色素/Ce6纳米颗粒与Ce6可以有效杀死肿瘤细胞。
黑色素/Ce6纳米颗粒和Ce6在体内的分布可通过裸鼠的活体成像来实现，具体步骤如下：5-6周的裸鼠接种2*106Hela细胞，当肿瘤长大至100-150mm3时，通过尾静脉分别注射PBS、Ce6和黑色素/Ce6溶液(Ce6的剂量为5mg/kg)至裸鼠体内，在注射后0.5h、1h、2h、3h、4h和6h，使用活体成像仪成像，比较不同时间点肿瘤处成像强度的变化。图10为注射PBS、Ce6和黑色素/Ce6溶液后0.5h、1h、2h、3h、4h和6h活体成像强度的照片，从照片中可看出，不同时间点处Ce6的成像强度弱于黑色素/Ce6，黑色素/Ce6在1-2h成像强度最大，有利于进行光动力治疗。取尾静脉注射PBS、Ce6和黑色素/Ce6溶液1.5h后的裸鼠，解剖，取心、肺、肝、脾、肾和肿瘤组织进行活体成像，对比不同药物对裸鼠的主要脏器的影响和肿瘤的成像强度，成像后照片如图11所示。从图中可看出，Ce6在心、肝和脾的成像强度高于黑色素/Ce6，在肺和肾的成像强度低于黑色素/Ce6。从图中也可以看出，黑色素/Ce6在肿瘤处的成像强度高于Ce6，黑色素/Ce6更有利于肿瘤的光动力治疗。
体内光动力治疗效果采用接种了Hela肿瘤模型的裸鼠来进行，具体步骤如下：5-6周的裸鼠接种直径约1mm3的Hela肿瘤组织于裸鼠的右后臀部上方，在肿瘤组织长至100-150mm3时，将裸鼠随机分布成四组：PBS、黑色素/Ce6非光照组、黑色素/Ce6光照组和Ce6光照组。将PBS、Ce6和黑色素/Ce6溶液(Ce6的剂量为5mg/kg)分别经尾静脉注射至裸鼠体内，在注射后1.5h，使用650nm激光照射光照组裸鼠肿瘤部位30min进行一次性光动力治疗，光照过程中测量总流部位经光照的温度。此后每隔一天称量裸鼠的体重和测量肿瘤的尺寸，并通过以下公式计算肿瘤体积：
肿瘤体积＝肿瘤长度*肿瘤宽度的平方/2
将裸鼠相对重量以及肿瘤相对体积随时间推移的变化绘制成图表，观察不同组裸鼠的变化和肿瘤的治疗效果。第14天，不同方式处理的裸鼠作为样本拍照，然后处死，解剖得到心、肝、脾、肾和肺，用4％的多聚甲醛固定后，石蜡包埋，切片，苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining，简称H&E染色)，在荧光显微镜下观察染色片上器官的组织结构。
光动力治疗时，测量肿瘤部位的升温，发现黑色素/Ce6组的温度约为42.2℃，而Ce6组的温度为41.5℃，黑色素/Ce6组肿瘤的升温略高于Ce6组。图12为不同方式处理后的裸鼠相对重量与时间的关系曲线，可以看出，四个对照组裸鼠相对质量变化不大。图13为不同方式处理后的相对肿瘤体积与时间的关系曲线，可以看出，黑色素/Ce6光照组在光照后两天肿瘤消失，治愈效果远远高于其他组，而同样处理的Ce6光照组只有一定的肿瘤抑制效果。图14展示了不同方式处理14天后的裸鼠样本。图15为不同方式处理后第14天裸鼠的心、肝、脾、肺和肾的H&E染色切片图，观察图中不同分组不同器官的组织分布，发现不同的处理方式，对内脏的损害微乎其微。裸鼠体内光动力试验说明，黑色素不仅作为载体将光敏剂Ce6更高效运送到肿瘤部位，黑色素还具有吸收光能的作用，吸收的能量有助于提高光动力治疗效果。
实施例2
与实施例1相比有所不同的是，本实施例的制备工艺为：
将Ce6配制成5mg/ml的DMSO的高浓度母液，按照一定比例(黑色素：Ce6投料质量比分别为1：0.01)滴加到黑色素水溶液(1.5mg/ml)中，混合0.5h，然后在一次水中透析6h，即得到纳米药物溶液。
实施例3
与实施例1相比有所不同的是，本实施例的制备工艺为：
将Ce6配制成40mg/ml的DMSO的高浓度母液，按照一定比例(黑色素：Ce6投料质量比分别为1：40)滴加到黑色素水溶液(0.01mg/ml)中，混合24h，然后在一次水中透析48h，即得到纳米药物溶液。
实施例4
与实施例1相比有所不同的是，本实施例的制备工艺为：
将Ce6配制成10mg/ml的DMSO的高浓度母液，按照一定比例(黑色素：Ce6投料质量比分别为1：10)滴加到黑色素水溶液(0.1mg/ml)中，混合12h，然后在一次水中透析20h，即得到纳米药物溶液。
实施例5
与实施例1相比有所不同的是，本实施例的制备工艺为：
将Ce6配制成20mg/ml的DMSO的高浓度母液，按照一定比例(黑色素：Ce6投料质量比分别为1：5)滴加到黑色素水溶液(1mg/ml)中，混合12h，然后在一次水中透析20h，即得到纳米药物溶液。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物，其特征在于，包括黑色素纳米颗粒载体，以及由其搭载的光动力药物Ce6，其中，黑色素纳米颗粒载体与光动力药物Ce6的质量比为1:0.01～10。
2.根据权利要求1所述的一种增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物，其特征在于，黑色素纳米颗粒载体的粒径为20-300nm。
3.一种增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物的制备方法，其特征在于，其具体为：取Ce6配成DMSO母液，再滴加到黑色素水溶液中，混合，透析，即得到所述黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物。
4.根据权利要求3所述的增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物的制备方法，其特征在于，Ce6的DMSO母液的浓度为5～40mg/ml；
黑色素水溶液的浓度为0.01-1.5mg/ml。
5.根据权利要求3所述的增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物的制备方法，其特征在于，Ce6的DMSO母液与黑色素水溶液的添加量之比满足：黑色素/Ce6的质量比为1:0.01～40。
6.根据权利要求3所述的增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物的制备方法，其特征在于，混合时间为0.5-24h。
7.根据权利要求3所述的增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物的制备方法，其特征在于，透析的具体过程为：在一次水中透析6～48h。
8.如权利要求1或2所述的增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物在制备宫颈癌药物中的应用。
9.如权利要求1或2所述的增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米肿瘤药物在制备包载化疗药物、光动力药物、光声探针、核磁探针、基因、多肽或蛋白靶向分子的功能药物中的应用。
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