CN107854734A - 多功能生物相容性涂层、生物相容性医用材料及其制备方法 - Google Patents
多功能生物相容性涂层、生物相容性医用材料及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了多功能生物相容性涂层、生物相容性医用材料及其制备方法。该多功能生物相容性涂层包括依次连接的化学修饰层、基底层以及功能层；化学修饰层为阴离子基团；基底层为生物相容性的阳离子聚合物或生物相容性的阴离子聚合物与生物相容性的阳离子聚合物交替排列的多层结构；功能层由至少一种生物相容性功能性基团和至少一种生物活性物质组成；生物相容性医用材料包括医用材料以及涂覆于医用材料表面的多功能生物相容性涂层。本发明所述多功能生物相容性涂层，通过在材料表面涂覆多种生物相容性材料，多种活性物质和基团相互协同作用，真正意义上实现改善生物医学材料表面的生物相容性和抗凝活性，减轻术后全身炎症反应和溶血、出血的发生。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及多功能生物相容性涂层、生物相容性医用材料及其制备方法。
背景技术
医学技术的发展带动了生物医学材料的研究和应用，而生物医学材料应用面临生物相容性的问题。涂层技术通过对材料表面的预改性改善生物医学材料表面的生物相容性和抗凝活性，减轻术后全身炎症反应。研究表明，只要在某种程度上能抑制或阻止凝血因子的激活、血小板黏附与聚集、红细胞黏附和补体系统激活这四种凝血途径中的一种或几种凝血途径发生的材料都具有抗凝血性能。设计医用涂层材料的原则包括阻抗蛋白质吸附、减少血小板的黏附和聚集、抑制内源性凝血因子的活化、抑制血栓形成及促进材料伪内膜化等。
血液与任何生物材料的接触都会产生多种病理生理防御机制，如凝血级联、血小板粘附以及补体系统和白细胞的活化等。减少这些问题的发生，改善设备材料的血液相容性至关重要。在过去的30年里，已经开发了不同的方法，几乎所有的方法都是要在材料表面涂覆或嫁接另一种血液相容性材料，这些方法大致可分为以下三大类：
1、构建生物材料惰性表面：通过在材料表面构建生物惰性的衬层，可以使界面自由能大大降低，减弱材料表面与血浆蛋白、血细胞的相互作用，保持血浆蛋白、血细胞的正常构象和形态，使材料显示出良好的抗凝血性能。其中把亲水性聚合物共价键合在材料表面，提高表面亲水性是获得生物惰性材料表面的一种有效方法。由于血液中多种组分(如血红蛋白、血小板、部分血浆蛋白质等)在血液环境中呈负电性，血管内壁也呈负电性，因此人们认为静电排斥作用可以阻碍血浆蛋白及血小板等物质的吸附，从而有利于抗凝血。用阴离子修饰材料表面来提高抗凝血性能已被广泛研究。这类的涂层主要有白蛋白(Maquet)、聚氧化乙烯(PEO，Medtronic)、聚已酸内酯-聚二甲硅氧烷-聚已酸内酯(SMA，Sorin)等。
2、仿生化材料表面：材料表面内皮化是抗凝血的研究的新动向。众所周知，血管的内皮及血液中细胞的外表皮是完全抗凝的血液相容性材料，如果能在材料表面模拟这些材料的功能，就可以阻止血液的凝固及血栓的形成。因此，人们仿照人体血管，使内皮细胞和高分子材料杂化，即在材料表面负载可促进内皮细胞生长的细胞生长因子，在体外复合或体内原位诱导内皮细胞生长，可在材料和血液之间形成具有抗凝血功能的血管内皮组织，形成内皮组织工程化的抗凝血材料。这是现代组织工程思想在抗凝血材料设计中的体现，也是抗凝血材料发展的重要趋势之一。这类的涂层主要有磷酰胆碱(PC，Sorin)、糖胺多糖(GAGs，Hemoteq GmbH)等。
3、负载生物活性物质：动物体内的凝血.抗凝血是一个相互制约的平衡体系。多种生物活性物质都具有较高的抗凝血活性，因而在材料表面通过吸附、离子键合、共价键合等方式负载上一些具有抗凝血活性的生物活性物质以制得所谓的生物活性抗凝血材料，也是改善抗凝血性能的有效手段之一。这类的涂层主要有肝素(Maquet、CarmedaBioactive SurfaceGore)和水蛭素等。
上述传统的医用涂层技术存在作用机制单一的问题，仅能起到单方面抗凝作用，或多或少都会造成使用后的副作用。生物材料惰性表面和仿生化材料表面因变性或缺少真正意义上的活性物质，易造成全身炎症的发生，但不会造成溶血、出血及其它对血液的破坏；而生物活性物质很难成全身炎症的发生，但易过量，造成溶血、出血及其它对血液的破坏。
发明内容
基于此，本发明提供多功能生物相容性涂层，其通过在材料表面涂覆多种生物相容性材料，多种活性物质和基团相互协同作用，真正意义上实现改善生物医学材料表面的生物相容性和抗凝活性，减轻术后全身炎症反应和溶血、出血的发生。
本发明还提供一种生物相容性医用材料，其具有上述的多功能生物相容性涂层。
本发明还提供一种生物相容性医用材料的制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：
一种多功能生物相容性涂层，其包括依次连接的化学修饰层、基底层以及功能层；所述化学修饰层为阴离子基团；所述基底层为生物相容性的阳离子聚合物或生物相容性的阴离子聚合物与生物相容性的阳离子聚合物交替排列的多层结构，所述多层结构中靠近所述化学修饰层的一层以及靠近所述功能层的一层均为生物相容性的阳离子聚合物，所述多层结构中靠近所述功能层的一层阳离子聚合物含有胺基；所述功能层由至少一种生物相容性功能性基团和至少一种生物活性物质组成。
上述的多功能生物相容性涂层，包括了阴离子基团、阴离子聚合物或阴离子聚合物与阴离子聚合物组成的多层物质以及生物相容性功能性基团和至少一种生物活性物质组成的功能层，由此，通过多种生物相容性物质和基团相互协同作用，实现改善生物医学材料表面的生物相容性和抗凝活性，减轻术后全身炎症反应和溶血、出血的发生。
其中一些实施例中，所述基底层吸附于所述化学修饰层上。
其中一些实施例中，所述功能层化学键合或吸附于所述基底层上。
其中一些实施例中，所述多层结构中的基底层采用交联剂或微量阴离子型絮凝剂处理。处理后形成的基底层结构更加稳定。
本发明还采用如下的技术方案：
一种生物相容性医用材料，其包括医用材料以及涂覆于所述医用材料表面的所述的多功能生物相容性涂层。
上述的生物相容性医用材料，涂覆生物相容性涂层后，改善了医学材料表面的生物相容性和抗凝活性，将该生物相容性医用材料用于手术上，可以减轻术后全身炎症反应和溶血、出血的发生。
本发明还采用如下的技术方案：
一种生物相容性医用材料的制备方法，其包括如下步骤：
将医用材料用强氧化剂浸泡，使所述医用材料表面带有阴离子基团，然后用去离子水洗涤后自然干燥，所述阴离子基团在所述医用材料表面形成化学修饰层；
将生物相容性的阳离子聚合物在水或有机溶剂中溶解，涂覆在所述化学修饰层的表面，形成基底层；或将生物相容性的阳离子聚合物与生物相容性的阴离子聚合物分别在水或有机溶剂中溶解，将阳离子聚合物涂覆在所述化学修饰层的表面，然后将阴离子聚合物、阳离子聚合物交替涂覆至少一次，最后涂覆的一层为含有胺基的阳离子聚合物，形成多层结构的基底层；
将含有生物相容性的功能性基团的物质和生物活性物质通过共价键或吸附的方式连接到上述基底层的表面，形成功能层。
其中一些实施例中，所述将阳离子聚合物涂覆在所述化学修饰层的表面，然后将阴离子聚合物、阳离子聚合物交替涂覆，最后涂覆的一层为含有胺基的阳离子聚合物，形成多层结构的基底层的步骤之后，还具有如下步骤：将所述基底层采用交联剂或微量阴离子型絮凝剂处理，使阳离子聚合物沉积。
其中一些实施例中，所述阴离子基团为羧基、硫酸基、羟基、硝基中的一种或几种。
其中一些实施例中，所述阳离子聚合物为聚乙烯亚胺、阳离子聚丙烯酰胺、聚二烯丙基二甲基氯化铵、聚季铵盐中的一种或几种。
其中一些实施例中，所述具有生物相容性的功能性基团的物质为磷酸胆碱、聚氧化乙烯、糖胺多糖、聚酯、白蛋白或双嘧达莫；所述生物活性物质为肝素或水蛭素。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本发明一较佳实施例所述的多功能生物相容性涂层，其包括依次连接的化学修饰层、基底层以及功能层；其中的化学修饰层为阴离子基团；基底层为生物相容性的阳离子聚合物或生物相容性的阴离子聚合物与生物相容性的阳离子聚合物交替排列的多层结构，多层结构中靠近化学修饰层的一层以及靠近功能层的一层均为生物相容性的阳离子聚合物，多层结构中靠近功能层的一层阳离子聚合物含有胺基；功能层由至少一种生物相容性功能性基团和至少一种生物活性物质组成。
上述的基底层通过涂覆的的方式直接吸附于化学修饰层上，以与化学修饰层连接。
上述的功能层通过化学键合或吸附于所述基底层上，以与基底层连接。
多层结构的基底层采用交联剂或微量阴离子型絮凝剂处理，这样使得处理后形成的基底层结构更加稳定。
本发明一较佳实施例所述的生物相容性医用材料，其包括医用材料以及涂覆于医用材料表面的上述多功能生物相容性涂层。多功能生物相容性涂层包括依次连接的化学修饰层、基底层以及功能层；其中的化学修饰层为阴离子基团；基底层为生物相容性的阳离子聚合物或生物相容性的阴离子聚合物与生物相容性的阳离子聚合物交替排列的多层结构，多层结构中靠近化学修饰层的一层以及靠近功能层的一层均为生物相容性的阳离子聚合物，多层结构中靠近功能层的一层阳离子聚合物含有胺基；功能层由至少一种生物相容性功能性基团和至少一种生物活性物质组成。
本发明一较佳实施例所述的生物相容性医用材料的制备方法，其包括如下步骤：
将医用材料用强氧化剂浸泡，使所述医用材料表面带有阴离子基团，然后用去离子水洗涤后自然干燥，所述阴离子基团在所述医用材料表面形成化学修饰层。其中的医用材料包括医用金属、高分子或陶瓷材料、不锈钢、陶瓷、聚氯乙烯(PVC)、聚碳酸酯(PC)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚氨酯(PU)聚丙烯(PP)等材料中的一种或几种。上述的这些材料方便涂覆化学修饰层。强氧化剂包括高锰酸钾、浓硫酸、过硫酸盐中的一种或几种。阴离子基团为羧基、硫酸基、羟基、硝基等阴离子基团的一种或几种。
将生物相容性的阳离子聚合物在水或有机溶剂中溶解，涂覆在化学修饰层的表面，形成基底层；或将生物相容性的阳离子聚合物与生物相容性的阴离子聚合物分别在水或有机溶剂中溶解，将阳离子聚合物涂覆在化学修饰层的表面，然后将阴离子聚合物、阳离子聚合物交替涂覆至少一次，最后涂覆的一层为含有胺基的阳离子聚合物，形成多层结构的基底层。如，交联聚乙烯亚胺—海藻酸钠—交联聚乙烯亚胺—海藻酸钠—交联聚乙烯亚胺的五层结构，聚季铵盐—硫酸葡聚糖—聚乙烯亚胺的三层结构。其中的阳离子聚合物为聚乙烯亚胺、阳离子聚丙烯酰胺、聚二烯丙基二甲基氯化铵、聚季铵盐中的一种或几种。有机溶剂为乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、甘油中的一种或几种。阴离子基团为羧基、硫酸基、羟基、硝基等阴离子基团的一种或几种。
将阳离子聚合物涂覆在化学修饰层的表面，然后将阴离子聚合物、阳离子聚合物交替涂覆，最后涂覆的一层为含有胺基的阳离子聚合物，形成多层结构的基底层的步骤之后，还具有如下步骤：将基底层采用交联剂或微量阴离子型絮凝剂处理，使阳离子聚合物沉积。
其中的交联剂为甲醛、戊二醛、丁二酸、马来酸酐中的一种或几种。
将含有生物相容性的功能性基团的物质和生物活性物质通过共价键或吸附的方式连接到上述基底层的表面，形成功能层。其中的具有生物相容性的功能性基团的物质为磷酸胆碱、聚氧化乙烯、糖胺多糖、聚酯、白蛋白或双嘧达莫。生物活性物质为肝素、水蛭素等。
上述的多功能生物相容性涂层，包括了阴离子基团、阴离子聚合物或阴离子聚合物与阴离子聚合物组成的多层物质以及生物相容性功能性基团和至少一种生物活性物质组成的功能层，由此，通过多种生物相容性物质和基团相互协同作用，实现改善生物医学材料表面的生物相容性和抗凝活性，减轻术后全身炎症反应和溶血、出血的发生。
以下将通过几个实施例来进一步说明本发明的实施方式。
实施例一
本实施例所述的生物相容性医用材料，是在PVC管的表面涂覆多功能生物相容性涂层，包括如下步骤：
取内径为6.35mm的PVC软管20cm，用止水夹夹住一端，加入50％的过硫酸铵溶液，用止水夹夹住另一端，升温至80℃水浴搅拌2小时后倒出过硫酸铵溶液；然后用去离子水冲洗上述PVC管15分钟，自然晾干，在PVC软管表面形成化学修饰层。
取上述的含化学修饰层的PVC管，用止水夹夹住一端，加入pH＝9的1％的聚二烯丙基二甲基氯化铵(pH＝9)，用止水夹夹住另一端，常温放置12小时后倒出聚二烯丙基二甲基氯化铵溶液；然后用去离子水水冲洗上述PVC管5分钟，自然晾干；将上述PVC管用止水夹夹住一端，加入pH＝3的0.5％的硫酸葡聚糖溶液，用止水夹夹住另一端，在50℃放置6小时后，用去离子水冲洗PVC管15分钟。重复上述步骤一次；将上述PVC管，用止水夹夹住一端，加入pH＝9的含1％的聚乙烯亚胺溶液，用止水夹夹住另一端，常温放置12小时后倒出聚乙烯亚胺溶液，用去离子水冲洗PVC管15分钟，自然晾干，在化学修饰层表面形成基底层。该基底层为聚二烯丙基二甲基氯化铵-硫酸葡聚糖-聚二烯丙基二甲基氯化铵-硫酸葡聚糖-聚乙烯亚胺的多层结构。该基底层可保证整体涂层有弱负电性，还可以用以沉积、吸附牛血清白蛋白。
将水蛭素6.5g溶解于20mL水中，调节pH＝8。加入EDTA30mg，2-亚胺基硫烷0.26g，室温反应1h后使用脱盐柱层析提纯，获得含巯基的水蛭素，即为功能化水蛭素，结构式如下：
取含基底层的PVC管，用止水夹夹住一端，加入含1％的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液，用止水夹夹住另一端，常温摇床放置12小时后倒出1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液，用去离子水冲洗PVC管15分钟；将上述PVC管，用止水夹夹住一端，加入含0.5％的4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸磺酸基琥珀酰亚胺酯钠盐和2％的牛血清白蛋白溶液，用止水夹夹住另一端，常温摇床放置12小时，用去离子水冲洗PVC管15分钟；将上述PVC管，用止水夹夹住一端，加入上述的含巯基的水蛭素溶液，用止水夹夹住另一端，4℃摇床浸泡放置12小时，用去离子水冲洗PVC管15分钟；将上述PVC管冷冻干燥，即得含多功能生物相容性涂层的PVC管。在加入牛血清白蛋白溶液前用试剂冲洗PVC管，是为了偶联牛血清白蛋白，使得功能层更容易形成。
该实施例所得的生物相容性医用材料，包括PVC管及涂覆于PVC管表面的多功能生物相容性涂层，多功能生物相容性涂层包括依次连接的化学修饰层、基底层以及功能层；化学修饰层为过硫酸铵溶液中的阴离子基团，例如硫酸基、羧基、羰基、羟基等；基底层为聚二烯丙基二甲基氯化铵-硫酸葡聚糖-聚二烯丙基二甲基氯化铵-硫酸葡聚糖-聚乙烯亚胺的多层结构；功能层由牛血清白蛋白和水蛭素组成。
实施例二
本实施例所述的生物相容性医用材料，是在PC片的表面涂覆多功能生物相容性涂层，包括如下步骤：
取厚度为1mm的PC片，加入含2％高锰酸钾的浓硫酸溶液，常温搅拌1小时后妥善倒出高锰酸钾的浓硫酸溶液；然后用去离子水冲洗上述PC片15分钟，自然晾干，在PC片表面形成化学修饰层。
取上述的含化学修饰层的PC片，加入pH＝9的含1％的聚乙烯亚胺溶液，常温搅拌12小时后倒出聚乙烯亚胺溶液；用pH＝9的碱性水冲洗上述PC片5分钟，加入0.5％的戊二醛溶液常温搅拌20分钟，用去离子水冲洗PC片15分钟；将上述PC片加入pH＝3的0.5％的海藻酸钠溶液，升温至50℃，搅拌6小时后用去离子水冲洗PC片15分钟。重复上述步骤一次；再将上述的PC片加入pH＝9的含1％的聚乙烯亚胺溶液，常温搅拌12小时后倒出聚乙烯亚胺溶液；用去离子水冲洗上述PC片10分钟，自然晾干，在化学修饰层表面形成基底层。该基底层为聚乙烯亚胺-海藻酸钠-聚乙烯亚胺-海藻酸钠-聚乙烯亚胺的多层结构。
取甘磷酸胆碱(GPC)10g于圆底烧瓶中，溶于适量蒸馏水中降温至0℃。加入高碘酸钠8.28g，搅拌反应2h后，加入2.4g乙二醇继续反应24h后，冷冻干燥除水，然后加甲醇溶解可溶物，过滤浓缩得到醛基磷酸胆碱，即为功能化磷酸胆碱。合成过程如下：
再取肝素钠1g溶于300mL去离子水中(0℃下)，加入10mg的NaNO2，再加入HCl调节pH＝2.7冰浴下继续反应两个小时，NaOH调节pH＝7。透析带透析后冻干，得到亚硝酸钠剪切肝素，即为功能化肝素，合成过程如下：
取上述具有基底层的PC片，加入上述的醛基磷酸胆碱和功能化肝素的水溶液，常温搅拌12小时后倒出溶液，用去离子水冲洗PC片15分钟，在基底层表面形成功能层，即得含多功能生物相容性涂层的PC片。
该实施例所得的生物相容性医用材料，包括PC片及涂覆于PC片表面的多功能生物相容性涂层，多功能生物相容性涂层包括依次连接的化学修饰层、基底层以及功能层；化学修饰层为高锰酸钾的浓硫酸溶液中的阴离子基团，例如硫酸基、羧基、羰基、羟基等；基底层为聚乙烯亚胺-海藻酸钠-聚乙烯亚胺-海藻酸钠-聚乙烯亚胺的多层结构；功能层由醛基磷酸胆碱和功能化肝素组成。
实施例三
本实施例所述的生物相容性医用材料，是在陶瓷片的表面涂覆多功能生物相容性涂层，包括如下步骤：
取厚度为1mm的陶瓷片，加入含2％高锰酸钾溶液，常温搅拌1小时后妥善倒出高锰酸钾溶液；然后用去离子水冲洗上述陶瓷片15分钟，自然晾干，在陶瓷片表面形成化学修饰层。
取上述的含化学修饰层的陶瓷片，加入pH＝9的含2％的聚季铵盐溶液，常温搅拌12小时后倒出聚季铵盐溶液；用pH＝9的碱性水冲洗上述陶瓷片5分钟，自然晾干，在化学修饰层表面形成基底层。该基底层为聚季铵盐。为了使基底层结构更稳定，将具有聚季铵盐基底层的陶瓷片再加入交联剂或阴离子型絮凝剂中进行处理，然后洗涤、晾干。
取上述具有基底层的陶瓷片，加入实施例二所述的的醛基磷酸胆碱和功能化肝素的水溶液，常温搅拌12小时后倒出溶液，用去离子水冲洗陶瓷片15分钟，在基底层表面形成功能层，即得含多功能生物相容性涂层的陶瓷片。
该实施例所得的生物相容性医用材料，包括陶瓷片及涂覆于陶瓷片表面的多功能生物相容性涂层，多功能生物相容性涂层包括依次连接的化学修饰层、基底层以及功能层；化学修饰层为高锰酸钾中的阴离子基团，例如羧基、羰基、羟基等；基底层为聚季铵盐；功能层由醛基磷酸胆碱和功能化肝素组成。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种多功能生物相容性涂层，其特征在于，包括依次连接的化学修饰层、基底层及功能层；所述化学修饰层为阴离子基团；所述基底层为生物相容性的阳离子聚合物或生物相容性的阴离子聚合物与生物相容性的阳离子聚合物交替排列的多层结构，所述多层结构中靠近所述化学修饰层的一层以及靠近所述功能层的一层均为生物相容性的阳离子聚合物，所述多层结构中靠近所述功能层的一层阳离子聚合物含有胺基；所述功能层由至少一种生物相容性功能性基团和至少一种生物活性物质组成。
2.根据权利要求1所述的多功能生物相容性涂层，其特征在于：所述基底层吸附于所述化学修饰层上。
3.根据权利要求1所述的多功能生物相容性涂层，其特征在于：所述功能层化学键合或吸附于所述基底层上。
4.根据权利要求1所述的多功能生物相容性涂层，其特征在于：所述多层结构的基底层采用交联剂或微量阴离子型絮凝剂处理。
5.一种生物相容性医用材料，其特征在于，包括医用材料以及涂覆于所述医用材料表面的如权利要求1-4所述的多功能生物相容性涂层。
6.一种生物相容性医用材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将医用材料用强氧化剂浸泡，使所述医用材料表面带有阴离子基团，然后用去离子水洗涤后自然干燥，所述阴离子基团在所述医用材料表面形成化学修饰层；
将生物相容性的阳离子聚合物在水或有机溶剂中溶解，涂覆在所述化学修饰层的表面，形成基底层；或将生物相容性的阳离子聚合物与生物相容性的阴离子聚合物分别在水或有机溶剂中溶解，将阳离子聚合物涂覆在所述化学修饰层的表面，然后将阴离子聚合物、阳离子聚合物交替涂覆至少一次，最后涂覆的一层为含有胺基的阳离子聚合物，形成多层结构的基底层；
将含有生物相容性的功能性基团的物质和生物活性物质通过共价键或吸附的方式连接到上述基底层的表面，形成功能层。
7.根据权利要求6所述的生物相容性医用材料的制备方法，其特征在于，所述将阳离子聚合物涂覆在所述化学修饰层的表面，然后将阴离子聚合物、阳离子聚合物交替涂覆，最后涂覆的一层为含有胺基的阳离子聚合物，形成多层结构的基底层的步骤之后，还具有如下步骤：将所述基底层采用交联剂或微量阴离子型絮凝剂处理，使阳离子聚合物沉积。
8.根据权利要求6所述的生物相容性医用材料的制备方法，其特征在于，所述阴离子基团为羧基、硫酸基、羟基、硝基中的一种或几种。
9.根据权利要求6所述的生物相容性医用材料的制备方法，其特征在于，所述阳离子聚合物为聚乙烯亚胺、阳离子聚丙烯酰胺、聚二烯丙基二甲基氯化铵、聚季铵盐中的一种或几种。
10.根据权利要求6所述的生物相容性医用材料的制备方法，其特征在于，所述具有生物相容性的功能性基团的物质为磷酸胆碱、聚氧化乙烯、糖胺多糖、聚酯、白蛋白或双嘧达莫；所述生物活性物质为肝素或水蛭素。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113304332A (zh) * | 2021-05-12 | 2021-08-27 | 广东顺德工业设计研究院(广东顺德创新设计研究院) | 一种抗凝血涂层及其制备方法 |
| CN113402704A (zh) * | 2021-07-09 | 2021-09-17 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种聚碳酸酯共聚物及其制备方法和用途 |
| CN114984331A (zh) * | 2022-05-25 | 2022-09-02 | 江苏畅医达医疗科技有限公司 | 一种超滑抗凝涂层材料及其制备方法和用途 |
| CN115252901A (zh) * | 2021-04-30 | 2022-11-01 | 沛嘉医疗科技(苏州)有限公司 | 一种改性生物瓣膜材料的制备方法和改性生物瓣膜材料 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1448189A (zh) * | 2003-04-28 | 2003-10-15 | 浙江大学 | 采用静电自组装制备抗凝血生物材料的方法 |
| CN1739492A (zh) * | 2005-09-14 | 2006-03-01 | 浙江大学 | 静电自组装制备指数增长特征多层膜药物控释涂层的方法 |
| CN101130114A (zh) * | 2007-09-06 | 2008-02-27 | 复旦大学 | 植入式医疗器械的生物相容性表面涂层及其涂覆方法 |
| CN102000360A (zh) * | 2010-10-26 | 2011-04-06 | 华南理工大学 | 一种生物活性表面修饰的金属植入体及其制备方法 |
| CN105688278A (zh) * | 2016-03-09 | 2016-06-22 | 武汉大学 | 一种钛种植体表面制备抗菌涂层的方法 |
-
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1448189A (zh) * | 2003-04-28 | 2003-10-15 | 浙江大学 | 采用静电自组装制备抗凝血生物材料的方法 |
| CN1739492A (zh) * | 2005-09-14 | 2006-03-01 | 浙江大学 | 静电自组装制备指数增长特征多层膜药物控释涂层的方法 |
| CN101130114A (zh) * | 2007-09-06 | 2008-02-27 | 复旦大学 | 植入式医疗器械的生物相容性表面涂层及其涂覆方法 |
| CN102000360A (zh) * | 2010-10-26 | 2011-04-06 | 华南理工大学 | 一种生物活性表面修饰的金属植入体及其制备方法 |
| CN105688278A (zh) * | 2016-03-09 | 2016-06-22 | 武汉大学 | 一种钛种植体表面制备抗菌涂层的方法 |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115252901A (zh) * | 2021-04-30 | 2022-11-01 | 沛嘉医疗科技(苏州)有限公司 | 一种改性生物瓣膜材料的制备方法和改性生物瓣膜材料 |
| CN115252901B (zh) * | 2021-04-30 | 2023-11-21 | 沛嘉医疗科技(苏州)有限公司 | 一种改性生物瓣膜材料的制备方法和改性生物瓣膜材料 |
| CN113304332A (zh) * | 2021-05-12 | 2021-08-27 | 广东顺德工业设计研究院(广东顺德创新设计研究院) | 一种抗凝血涂层及其制备方法 |
| CN113402704A (zh) * | 2021-07-09 | 2021-09-17 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种聚碳酸酯共聚物及其制备方法和用途 |
| CN114984331A (zh) * | 2022-05-25 | 2022-09-02 | 江苏畅医达医疗科技有限公司 | 一种超滑抗凝涂层材料及其制备方法和用途 |
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