CN107847336B - 用于电刺激肛肠结构以治疗排尿功能障碍的系统和方法 - Google Patents
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Abstract
用于治疗肛肠和/或生殖泌尿功能障碍的系统和方法包括以最小侵袭性的方式植入电疗装置，以刺激肛肠区域和/或生殖泌尿区域的两个或更多个解剖学或组织学结构。可操作地连接到装置的电极靠近目标解剖学或组织学结构设置。该装置为每个解剖学或组织学结构提供相同或不同的刺激算法，其可以是相同的或不同的。限定可变的刺激参数，例如脉冲宽度、脉冲幅度和脉冲频率，使得在施加电脉冲后，相对于施加电脉冲之前的参数，腹部漏尿压力、腹部漏尿量或尿量增加，或者一定时间内的失禁发作次数或平均失禁量减少。
Description
交叉引用
本申请是2014年3月7日提交的美国专利申请No.14/201,659的部分继续申请，后者是2012年2月21日提交的美国专利申请No.13/400,868的继续申请并授权为美国专利No.8,706,234。本申请还依赖于2015年3月20日提交的美国专利临时申请No.62/136,389的优先权。所有上述专利申请通过引用并入本文。
技术领域
本说明书总体上涉及用于电刺激胃肠道的方法和设备。更特别地，本说明书涉及通过电刺激直肠或肛门括约肌的粘膜下层或粘膜肌层或固有肌层来治疗肛门功能障碍的方法和设备。本说明书还涉及通过电刺激直肠、肛门括约肌或其他肛肠结构的粘膜下层或粘膜肌层或固有肌层来治疗排尿功能障碍的方法和设备。
背景技术
粪便失禁是指：气体或液体粪便的无意识流失(轻微失禁)，或者固体粪便的无意识流失(严重失禁)。调查表明，粪便失禁影响了总人口的2％至7％，尽管真正的发病率可能会高得多，因为许多人对与医疗保健提供者讨论问题犹豫不决。
轻微粪便失禁同等地影响男性和女性，但是女性报告严重失禁的几率几乎是男性的两倍。粪便失禁在老年人中也更加常见。其在养老院中特别常见，研究表明，养老院所有居民的几乎一半为失禁者。粪便失禁可能破坏自信、引起焦虑、并导致社会隔离；然而，粪便失禁是可治疗的病症。在大多数情况下，治疗可以减轻症状，并且通常可以完全治愈失禁。
克制(不失禁)需要下消化道和神经系统两者功能正常。肛门括约肌以及围绕消化道的末端的骨盆肌确保消化道内容物的可控运动。粪便失禁有很多可能的原因。在大多数情况下，由于这些原因的某些组合导致失禁。
通常由三种类型的治疗被用于粪便失禁：药物疗法、生物反馈和手术。药物疗法包括可以减少失禁的频率并使粪便紧实的药物和某些措施，其可以减少或消除粪便泄露的发作。通常，基本措施将改善轻微失禁，但是可能需要更积极的措施来控制泄露的频繁或严重发作。促进大块粪便的纤维物质(bulking substance)可以有助于通过加厚粪便来控制腹泻。甲基纤维素(纤维的形式)是通常使用的一种纤维物质。增加膳食纤维也可能有助于大块粪便。例如洛哌丁胺(loperamide)和苯乙哌啶(diphenoxylate)的抗腹泻药物减少粪便的频率，并有助于治疗粪便失禁。洛哌丁胺还可以增加肛门括约肌肌肉的结实(紧致度)。当在饭前服用时，通过减少结肠收缩，抗胆碱能药物(例如处方药物莨菪碱)可以减少一些人饭后发生的失禁。
生物反馈是再训练肌肉的安全且非侵袭性的方式。在生物反馈训练期间，使用传感器来帮助患者识别并收缩肛门括约肌肌肉，这有助于维持克制。这通常在医疗保健提供者或理疗师的办公室完成。生物反馈可能成功，但结果可能变化。最有可能从这种治疗中获益的是这样的人，当需要进行排便运动时，他们可以收缩肛门括约肌肌肉并且有一些感觉。生物反馈的效果可能在初始训练的六个月后开始下降，并且再训练可能有帮助。
骶骨神经电刺激可以消除肛门括约肌肌肉完整的人的40％至75％的泄露。电极以手术方式插入骶骨(下背部)中的神经附近。并不完全清楚骶骨神经刺激如何工作。治疗是侵袭性的，需要手术植入。一些患者从手术发展出并发症，包括疼痛、装置故障或感染，这可能需要移除或更换装置。目前，这种治疗一般用于其他治疗未见改善的具有完整或修复的肛门括约肌的人。
肛门括约肌的电刺激涉及使用轻度的电流来刺激肛门括约肌肌肉使其收缩，这可以随时间强化肌肉。使用小的探针来施加电流，患者每天将探针插入直肠内数分钟，持续8至12周。受控实验表明，电刺激仅有适度的益处，可能是由于肛门区域中增加的感觉；然而，这种治疗是廉价的，非侵袭性的，且几乎没有副作用。然而，对于可以理解的可能不喜欢经常插入刺激器装置的患者来说，这可能是不舒服的。
几种不同的手术治疗可以帮助减轻粪便失禁。手术修复可以减少或解决失禁，特别是对于在分娩期间发生外肛门括约肌撕裂的女性，以及由于手术或其他原因导致括约肌受伤的人。手术治愈了80％的具有分娩相关的括约肌撕裂的女性。
对于具有括约肌的不可修复的损伤的人，肌肉可以从身体的其他部位(通常是腿部或臀部)来转移，且以手术方式放置在肛管周围。这些肌肉模仿受损的括约肌的动作。肌肉转移手术可以恢复高达73％的具有以其他方式不可修复的损伤的人的克制。转移的肌肉的替代方案是合成的肛门口(anal cuff)，其可以膨胀以阻止粪便，并放气以允许排便。但是，这种程序只能在专门的中心进行。即使这些手术由专家执行，也可能发生并发症。
结肠造口术(Colostomy)是一种手术治疗，其中结肠以手术方式附接到腹壁。粪便被收集在紧贴皮肤的袋中。这消除了粪便从直肠的泄露。程序的变化可以允许人控制排便。在其他治疗失败后，结肠造口术通常是最后的手段。其也被考虑用于不能接受任何其他治疗的具有无法忍受的症状的人。
Onuf核(Onuf’s nucleus)是位于人脊髓的骶区的前角的腹侧部分中的一组独特的神经元。Onuf核参与排尿维持和排便克制，以及性高潮期间的肌肉收缩。该核包含运动神经元且为阴部神经的起源。脊髓的骶区包括脊髓中的脊椎的第四段。该小组的神经细胞位于S1与S2或者S2与S3之间，并且可以延伸到第一骶段的尾端或第三骶段的中部。据发现，Onuf核几乎对称地位于腹角的两侧。该核分布在神经纤维网中，且在动物的左右腹角中平均具有大约300-500个神经元。人类跨越脊柱两侧(每侧约4-6毫米)平均共有625个神经元。Onuf核由运动神经元组成，其特征是它们的多极性和大Nissl体。Onuf核是尿道括约肌和直肠的横纹肌的神经支配的起源。Onuf核的神经元负责控制人类的肛门和尿道的外部括约肌肌肉。Onuf核也可以控制坐骨海绵体肌和球海绵体肌，两者在男性阴茎勃起和射精中起作用。背内侧亚核神经支配直肠横纹括约肌，且腹外侧子组连接到尿道横纹括约肌。Onuf核的运动神经元神经支配自主控制的横纹肌肉系统(尿道横纹括约肌肌肉)。Onuf核中的神经元缺乏自主密集的核心囊泡，尽管它们接受与阿尔法运动神经元相同的突触末端。Onuf核细胞与运动神经元疾病/肌萎缩性侧索硬化症中的阿尔法运动神经元具有相同的细胞骨架异常。以排尿和排便紊乱为特征的疾病类似地影响自主细胞和Onuf核细胞。两种细胞类型都可以通过肌萎缩性脊髓侧索硬化症来备份(spared)。Onuf核细胞与骶骨副交感神经运动神经元在解剖学上相联系，并具有许多肽能神经末梢。Onuf核中的细胞类似于自主神经元，但不从相邻的神经元接收传入。
Onuf核中的运动神经元包含5-羟色胺(5-HT)以及去甲肾上腺素(NE)受体和递质的密集阵列，并被谷氨酸激活。当5-HT和NE受体被刺激时，发生防卫反射以防止由意想不到的腹部压力引起的膀胱排尿。
已知有三层肌肉控制通过尿道的尿流：纵向平滑肌的内带；环形平滑肌的中带；以及称为尿道横纹括约肌的横纹肌的外带。尿道由交感神经、副交感神经、以及外周神经系统的体细胞分裂(somatic division)控制。交感神经支配来自位于沿着下腹神经的上腰椎脊髓中的交感节前神经元，并终止于尿道中的纵向和环形平滑肌层中。副交感神经供应来自骶脊髓中的副交感节前神经元，也终止于纵向和环形平滑肌层中。最后，体神经供应来自Onuf核中的尿道括约肌运动神经元。从Onuf核延伸的阴部神经直接连接到尿道横纹括约肌肌肉以控制排尿。
当膀胱膨胀时，启动交感神经储存反射或盆腔至下腹反射。拉伸受体导致节后神经元释放去甲肾上腺素(NE)。NE导致膀胱松弛和尿道收缩，从而防止尿液流失。当人笑、打喷嚏、咳嗽，引起膀胱压力增加时，启动体存储反射或盆腔至下腹反射或防卫反射。谷氨酸是反射的主要兴奋性递质。谷氨酸激活产生动作电位的N-甲基-D-阿斯巴甜剂(NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体。这些动作电位激活乙酰胆碱的释放，其导致尿道横纹括约肌肌肉纤维收缩。当防卫反射不正常工作时，发生压力性尿失禁。
副交感和交感神经系统在到达膀胱和括约肌之前在直肠的侧面形成盆丛。交感通路源自T11-L2(交感核；灰质的中间外侧柱)，抑制膀胱体并激发膀胱底和近端尿道括约肌。副交感神经出现于S2-4(副交感核；灰质的中间外侧柱)，激发膀胱并放松尿道。骶骨体通路出现于S2-4(Onuf核；腹角)，形成阴部神经并向横纹尿道括约肌提供神经支配。来自S2-4的阴部神经激发远端横纹尿道括约肌。传出动作包括位于逼尿肌壁层以及盆丛中的副交感节后神经元，其释放兴奋性递质乙酰胆碱。骨盆神经的激活导致膀胱体的收缩，这有助于排空膀胱。交感输入向膀胱和尿道提供去肾上腺能兴奋和抑制输入。下腹神经的激活引起膀胱体的放松以及膀胱出口和尿道的收缩，这有助于膀胱中的尿液储存。阴部神经的激活导致横纹尿道括约肌的收缩。骨盆、下腹部和阴部神经中的传入轴突也将感觉信息从下尿路传输到脊髓。骨盆神经传入由对膀胱的逐渐膨胀敏感的介导正常排尿的有髓的A-delta纤维、以及在正常情况下对膀胱膨胀不产生反应的无髓的C-纤维组成。在各种病例症状下(包括脊髓损伤)，来自膀胱和尿道的化学受体和机械敏感伤害受体变得过度活跃，并可能引起反射亢进膀胱和尿道失禁。
来自骶脊髓中的节前神经元的传出副交感轴突穿过骨盆神经，并在盆丛中制造突触。节后神经元主要是胆碱能的，但是他们也可以包含嘌呤能、肽能和硝酸能神经元。节后神经元神经支配逼尿肌平滑肌。来自逼尿肌平滑肌的传入感觉神经递质包括谷氨酸、神经肽和一氧化氮。下腹神经包括交感神经节后纤维，其主要是去肾上腺能的，但是也可以是嘌呤能和肽能，并通过神经支配逼尿肌肌肉的小组成部分来主要神经支配膀胱颈部和近端尿道中的纵向和环形平滑肌层。阴部神经提供对尿道横纹括约肌以及外部肛门括约肌和一些会阴肌的传出神经支配。女性提肛肌不由阴部神经神经支配，而是通过源于骶骨神经根部(S3-S5)并在骨盆底的上表面行进的神经(提肛神经)支配。
尿失禁，通常被定义为无法控制尿的通过，这是一种比较常见的疾病，特别是在女性中。对许多人来说，这是令人痛苦的问题，可能对生活质量产生严重的影响。尿失禁几乎总是来自潜在的可治疗的医疗病症，但向医生的报告不足。众所周知，美国的尿失禁患病率在3％到14％的范围之间，老年人估计高达40％。
已经发现，膀胱控制问题与许多其他健康问题(例如肥胖症和糖尿病)的高发病率相关。膀胱控制困难导致抑郁症的高发率以及有限的活动水平。失禁对于个人(以膀胱控制产品的形式)以及医疗保健系统和护理业都是代价高昂的。与失禁有关的损伤是进入辅助生活和护理设施的主要原因。超过50％的护理设施进入与失禁有关。
男性往往比女性较少经历尿失禁。虽然与年轻男性相比，尿失禁更频繁地影响老年男性，但失禁的发生可能发生在任何年龄。在排尿期间，膀胱壁上的肌肉收缩，迫使尿液流出膀胱并进入尿道。同时，围绕尿道的括约肌肌肉放松，允许尿液从膀胱穿过尿道，并从身体排出。如果膀胱肌肉突然收缩或尿道周围的肌肉突然放松，就会发生失禁。
尿失禁是一种复杂的疾病且分为许多子类型。这些子类型包括压力性失禁、急迫性失禁、功能性失禁、溢流性失禁、结构性失禁、混合性尿失禁和短暂性失禁。
压力性尿失禁(SUI)，也称为努力性失禁，主要是由于盆底肌肉的力量不足。SUI涉及与咳嗽、大笑、打喷嚏、运动或其他增加腹内压力并因此增加膀胱压力相关的少量尿液的流失。尿道由盆底的筋膜支撑。如果这种支撑不足，尿道可能在增加的腹压的时候向下移动，允许尿液通过。
压力性失禁是男性失禁的最常见形式，在前列腺切除术后经常遇到。对于女性，怀孕、分娩和更年期导致的身体变化往往会导致压力性失禁。压力性失禁在月经前一周内可能恶化。此时，降低的雌激素水平可能会导致尿道周围的肌肉压力下降，增加泄露的可能性。压力性失禁的发生率在绝经后增加，同样是因为雌激素水平降低。在女性高级别运动员中，努力性失禁发生在所有运动中，包括可能超过会阴部阻力的腹内压力的突然反复增加。大多数实验室结果，例如尿液分析、膀胱测压术和留空残留量都是正常的。
急迫性失禁被定义为伴随着紧迫感的由异常的膀胱收缩引起的尿液的不自主通过。研究表明，急迫性失禁可能是由神经损伤引起的或者由导致不自主的膀胱收缩的心理因素造成的。急迫性失禁的最常见原因是不自主和不适当的逼尿肌肌肉收缩。逼尿肌多动症被细分为特发性逼尿肌过度活动(IDO)，其由于膀胱的局部或周围感染、炎症或刺激引起，以及神经源性逼尿肌过度活动(NDO)，其由于缺陷性的中枢神经系统(CNS)抑制反应引起。医疗专业人士将具有急迫性失禁的患者的膀胱描述为“不稳定的”、“痉挛的”或“过度活跃的”。如果是由于过度活跃的控制膀胱的神经，急迫性失禁也可以称为“反射性失禁”。
具有急迫性失禁的患者可能在以下时间遭受失禁：在睡眠期间、在饮用少量的水之后、或当他们触摸水或听到水流动时(如当洗碗或听到别人洗澡时)。由于对膀胱神经、神经系统(脊髓和脑)或肌肉本身的损害，可能发生膀胱肌肉的不自主动作。多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、中风、脊柱裂和损伤、包括在手术期间发生的损伤，都可能损害膀胱神经或肌肉。
当人意识到需要排尿，但由于有限的可移动性而在生理上无法在厕所将其完成时，发生功能性失禁。尿液流失量可能很大。功能性失禁的原因包括混乱、痴呆、视力差、可移动性、灵活性差、由于抑郁，焦虑或愤怒、醉酒而不愿意如厕、或者不能到达厕所的情况。
溢流性失禁是指，在患者已经通过排尿后，不能使得其膀胱停止连续滴下或者在一段时间继续滴下。当患者的膀胱总是充满，使得其经常泄露尿液时，发生溢流性失禁。虚弱的膀胱肌肉，导致不完全的膀胱排空，或阻塞的尿道，可能导致这种类型的失禁。来自糖尿病或其他疾病(例如，多发性硬化症)的自主神经病可能减少来自膀胱的神经信号(允许过度填充)且还可能减少通过逼尿肌肌肉的排尿(允许尿液滞留)。此外，肿瘤和肾结石可能阻塞尿道。脊髓损伤或神经系统疾病是溢流性失禁的其他原因。对于男性，良性前列腺增生(BPH)也可能限制尿液的流动。溢流性失禁在女性中是少见的，尽管有时其可能由纤维瘤或卵巢肿瘤引起。另外，溢流性失禁可能是由于：由在尿道中导致“扭结的”晚期阴道脱垂引起的出口阻力增加，或者在已经过度矫正该问题的抗失禁手术之后。
结构性失禁可能由结构性问题引起，其通常在儿童期诊断，可以例如包括异位输尿管。由产科和妇科创伤或损伤引起的瘘管也可导致结构性失禁。这种类型的瘘管包括最常见的膀胱阴道瘘管，更罕见的是输尿管阴道瘘管。这些可能难以识别，但是可以通过使用标准技术连同阴道图或放射学，通过滴注造影剂从而观察阴道穹窿来实现诊断。
混合性尿失禁障碍在老年女性人群中并不罕见，有时可能因尿滞留而复杂化，使得该疾病成为需要分阶段多模式治疗的治疗挑战。
短暂性失禁一种暂时的失禁。可能通过药物、尿路感染、精神障碍、可移动性性受限、以及可能推挤尿路并阻塞流出的粪便填塞(严重便秘)触发。
治疗选项的范围从保守治疗(包括行为管理和药物治疗)到手术。失禁的行为技巧包括重新训练膀胱以保持更多的尿液。其目的是延长排尿之间的时间。这包括放松技巧，学习如何应对排尿的欲望，流体管理，以及避免酒精、咖啡因或酸性食物。最常见的治疗建议之一包括锻炼骨盆的肌肉。凯格尔锻炼加强或再训练盆底肌肉和括约肌肌肉，其可以减少压力性泄露。越来越多的证据表明盆底肌肉锻炼(PFME)有助于改善膀胱控制。分娩后尿失禁可以通过执行PFME来改善。
生物反馈使用测量装置来帮助患者了解他或她的身体的功能。通过使用电子装置或日记来跟踪膀胱和尿道肌肉何时收缩，患者可以掌握对这些肌肉的控制。生物反馈可以与骨盆肌锻炼和电刺激一起使用，以缓解压力性和急迫性失禁。定时排泄(排尿)和膀胱训练是使用生物反馈的技巧。在定时排泄中，患者填写追踪排泄和泄露发生的次数的表格。从图表中显现的模式，患者可以在他或她泄露之前计划清空他或她的膀胱。生物反馈和肌肉调理被称为膀胱训练，其可以改变膀胱的储存和清空尿液的时间表。这些技巧可以用于急迫性和溢流性失禁。
增加尿道的体积，从而增加出口阻力，可用于治疗某些形式的失禁。这对于具有相对固定的尿道的患者是最有效的。过去已经有各种材料用于增加体积，包括血液和脂肪，但成功有限。最广泛使用的物质，戊二醛交联胶原(GAX胶原)已被证明在许多患者中是有价值的。使用GAX胶原蛋白增加尿道的体积的主要缺点是需要随时间重复该过程。
药物治疗可以减少多种类型的泄露。一些药物抑制过度活动的膀胱的收缩，其他药物放松肌肉，导致在排尿期间更完整的膀胱排空，而另一些药物收紧膀胱颈部和尿道处的肌肉，以防止泄露。一些激素，例如雌激素，据信使得排尿相关的肌肉正常发挥作用。尿失禁的药物治疗包括：用于阴道萎缩情况的局部或阴道雌激素；托特罗定
奥昔布宁
普鲁本辛；达非那新
索利那新
用于急迫性失禁的托司氯铵
用于混合性和压力性尿失禁的丙咪嗪
伪麻黄碱；以及用于压力性尿失禁的度洛西汀
如果长时间使用，这些药物治疗中的一些可能会产生有害的副作用。特别地，雌激素治疗与乳腺和子宫内膜(子宫的内衬)的癌症风险增加有关。
过去已经用各种行为治疗、药物治疗和手术来治疗急迫性失禁。尿急迫性失禁(UUI)经常由过度活动的膀胱(OAB)引起，目前对OAB最有效的药理治疗包括抗胆碱能药物治疗。然而，许多患者对这些药物治疗没有反应，或者有明显的副作用导致停药，使得这些患者经历持续的症状性UUI。肉毒杆菌毒素(BTX-A)对横纹肌的影响在神经学和整形手术文献中有很好的记载。包括最近的随机安慰剂对照实验在内的几项研究表明，BTX-A对神经源性逼尿肌过度活动(NDO)有效。不受控制的病例系列已经显示出具有特发性OAB的对象中的显著的失禁减少和尿动力学参数的改善。肉毒杆菌毒素可以在6周时显著地减少由于过度活动的膀胱引起的急迫性尿失禁，然而，存在需要自我导尿的尿滞留的风险。
虽然医师通常仅在已经尝试其他治疗之后才建议进行手术来缓解失禁，但许多手术选择具有很高的成功率。尿动力学检查似乎证实阴道穹窿脱垂的外科恢复可以治愈运动性急迫性失禁。一种手术选择涉及植入刺激装置，其产生导致骨盆和/或尿道的肌肉收缩的电脉冲。这种刺激可以加强这些肌肉，以帮助减少急迫性失禁的发生率。例如，美敦力(Medtronic)生产一种称为InterStim的装置，它是通过手术植入的脉冲发生器，其具有连接到一个或多个骶神经的导线。该装置植入背部中，并且来自该装置的导线连接到骶神经以向神经传递电信号。对骶神经的刺激可以激活或抑制有助于排尿控制的肌肉和器官，包括膀胱、括约肌和盆底肌肉。传统上，使用侵袭性的手术治疗植入这种刺激器，涉及将刺激器植入患者的腹部、侧面或臀部。然而，报道显示，对骶神经的刺激在约30-40％的被治疗的女性中有良好的反应。
对阴部神经的刺激也被用于治疗急迫性失禁。例如，转让给美敦力公司的美国专利公开号2008-0183236描述了“[a]治疗至少一种盆底疾病的方法，所述至少一种疾病选自以下组，所述组包括：尿排泄功能障碍、粪便排泄功能障碍、便秘、压力性失禁、急迫性失禁、尿滞留疾病、性功能障碍、性高潮功能障碍、勃起功能障碍、盆腔疼痛、前列腺炎、前列腺痛和前列腺疼痛，所述方法包括：将第一电刺激从植入被诊断患有盆底疾病的患者内的医疗装置，经由靠近阴部神经或者其分支或部分植入患者内的第一引线的至少一个电极，递送到患者的第一侧上的第一阴部神经或者其分支或部分；将第二电刺激从医疗装置，经由靠近第二阴部神经或者其分支或部分植入患者内的第二引线的至少一个电极，递送到患者的第二侧上的第二阴部神经或者其分支或部分；以及配置第一电刺激和第二电刺激，以提供盆底疾病的至少部分缓解”。除了植入联接到阴部神经的刺激装置之外，一种常见的方法涉及由阴道内或会阴表面电极递送的电刺激。尽管在许多情况下使用可植入的刺激器对急迫性失禁的治疗是可行的，但常规植入装置和方法的使用存在某些缺陷。
勃起功能障碍(ED)或阳痿是性功能障碍，其特征为在性行为期间无法发展或维持阴茎的勃起。勃起功能障碍影响40岁以上男性中的50％，对生活质量产生重大影响。该常见问题复杂且涉及多种途径。阴茎勃起是通过涉及中枢神经、周围神经、激素和血管系统的生理过程的整合产生的。这些系统中的任何异常，无论是由于药物治疗或疾病，都对发展和维持勃起、射精和体验性高潮的能力产生重大影响。阴茎勃起是由血液进入并保留在阴茎内的海绵体内的血液的水力作用产生的。这个过程通常是当信号从大脑传播到阴茎中的神经时由性唤起的结果引发的。勃起功能障碍的最重要的有机因素包括心血管疾病和糖尿病(引起神经病症)、神经系统问题(例如，前列腺切除手术的创伤)、激素不足(性腺机能减退)和药物副作用。
源自内阴动脉的通常的阴茎动脉分支为背侧、尿道球腺和海绵状动脉。背侧动脉在勃起期间提供阴茎头充血，而球尿道腺动脉供给球囊和尿道海绵体。海绵体动脉影响阴茎海绵体的肿胀，因此主要负责勃起。海绵状动脉发出许多螺旋动脉，其供给小梁勃起组织和窦状腺。这些螺旋动脉在松弛状态下收缩和扭曲，并且在勃起期间变得膨胀和直立。体静脉回流源自微小的小静脉，其从白膜(tunica albuginea)正下方的周围窦状腺引出。这些小静脉在被膜和周围窦状腺之间的小梁中行进，形成亚被膜静脉丛，然后作为导静脉离开。
由于思想或感觉(心理原因)而不是生理上不可能，当勃起或渗入失败时发生心理阳痿。心理阳痿的发生率较低，但可以经常被帮助。特别地，在心理阳痿中，对安慰剂治疗有很强的反应。勃起功能障碍可能会产生严重的心理后果，因为它通常可能与关系困难和男性自我形象相关。
勃起功能障碍的一线治疗由磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂药物(第一种为西地那非或伟哥)的试验组成。在某些情况下，治疗可能涉及尿道中的前列腺素片、阴茎中的注射、阴茎假体、阴茎泵或血管重建手术。
在几个方面对勃起功能障碍进行分析。在某些时候获得充分的勃起，例如睡眠时的夜间阴茎勃起(当精神和心理问题(如果有的话)较少存在)时，倾向于表明生理结构工作正常。
阴茎勃起由两种机制来管理：通过直接触摸阴茎轴实现的反射勃起；以及通过色情或情感刺激实现的心理勃起。前者使用周围神经和脊髓的下部，而后者使用大脑的边缘系统。在这两种情况下，完整的神经系统是成功且完全的勃起所必需的。神经系统对阴茎轴的刺激导致一氧化氮(NO)的分泌，其使得海绵体(阴茎主要勃起组织)的平滑肌松弛，随后阴茎勃起。另外，健康的勃起系统的发展需要足够水平的睾酮(由睾丸产生)和完整的垂体腺体。从正常勃起的机制可以理解，由于缺乏激素、神经系统疾病、缺乏足够的阴茎血液供应、或者心理问题，可能会发展阳痿。由于与冠状动脉疾病相关的常见原因引起的内皮功能受损可能限制血液的流动，但也可能由长时间暴露于明亮的光引起。
性行为涉及自主神经和躯体神经的参与，以及许多脊柱和脊椎前部位点在中枢神经系统(CNS)中的整合。导致勃起过程的阴茎部分仅代表单个部位。已经描述了若干条通路来解释信息如何从下丘脑行进到骶神经中枢。一条通路从背内侧下丘脑行进穿过背部和中部灰质，下降到中心位置，并在中脑网状结构中腹部突出。来自大脑的输入通过背脊柱传递到胸腰段和骶骨自主神经核。
到阴茎的主要神经纤维来自阴茎的背神经、阴部神经的分支。海绵体神经是自主神经系统的一部分，并且并入交感和副交感纤维。它们沿着前列腺行进，并进入阴茎海绵体和尿道海绵体，以调节勃起和消肿期间的血液流动。背部体神经也是阴部神经的分支。它们主要负责阴茎感觉。
响应于触觉、嗅觉和视觉刺激而发生勃起。实现并保持完全勃起的能力不仅取决于过程的阴茎部分，且还取决于周围神经的状态、血管供应的完整性、以及海绵体内的生化反应。自主神经系统涉及勃起、性高潮和肿胀。副交感神经系统主要涉及保持和维持勃起，其来源于S2-S4神经根。
性刺激导致从海绵体神经末梢的神经递质和从内衬窦状腺的内皮细胞的松弛因子的释放。NOS从L-精氨酸产生NO，其又进而产生其他肌肉松弛化学物质，如cGMP和环磷酸腺苷(cAMP)，其经由钙通道和蛋白激酶机制起作用。这导致供应勃起组织的动脉和小动脉中的平滑肌的松弛，导致阴茎血液流动的显著增加。窦状腺平滑肌的松弛增加其顺应性，促进快速填充和扩张。刚性中膜下的小静脉被压缩，导致静脉排血量近似完全闭塞。这些反应产生100mm Hg的海绵体内压力的勃起。
额外的性刺激引发球海绵体反射。海绵体内的肌肉强力压缩充满血液的阴茎海绵体的基部，当海绵体内压力达到200mmHg或以上时，阴茎达到完全勃起和硬度。在这个压力下，血液的流入和流出暂时停止。由于停止神经递质释放，通过磷酸二酯酶对第二信使进行分解，以及射精期间的交感神经兴奋，引起消肿。小梁平滑肌的收缩重新开放静脉通道，允许血液排出，从而导致松弛。
环状核苷酸磷酸二酯酶构成一组酶，其破坏环核苷酸环磷酸腺苷(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)。磷酸二酯酶以不同的分子形式存在，并且不均匀地分布在整个身体中。磷酸二酯酶的一种形式称为PDE5，并且抑制型PDE5增加了到阴茎的血液供给中可用的cGMP的量，从而增加血液流动。PDE5抑制剂西地那非(Viagra)、伐地那非(Levitra)和他达拉非(Cialis)是口服的处方药。
将前列地尔(Alprostadil)与渗透促进剂DDAIP结合使用的一种局部霜剂已在加拿大以品牌Vitaros批准，作为勃起功能障碍的一线治疗。另一种治疗方案是注射治疗，其中将罂粟碱、酚妥拉明和前列腺素E1注射入阴茎。真空勃起装置有助于通过施加负压将血液吸入阴茎。这种类型的装置有时被称为阴茎泵，可以在性交之前使用。FDA批准的几种类型的真空治疗装置可通过医生的处方获得。当药理学方法失败时，可以使用专门设计的外部真空泵来实现勃起，并将独立的压缩环安装到阴茎上以保持它。这些泵应与其他阴茎泵(没有提供压缩环)区别开，其而不是用于阳痿的临时治疗，而是声称为如果经常使用，则增加阴茎长度，或振动作为辅助自慰。更激进地，可充气或刚性的阴茎植入物可以手术安装。通常，如果其他治疗失败，作为最后的手段，最常见的方法是假体植入物，其涉及将人造棒插入阴茎。
会阴体(或会阴的中心肌腱)是泌尿生殖器三角形和肛门三角形之间的连接处的会阴中线中的锥体纤维肌肉团块。其在男性和女性中都被发现。对于男性，其被发现在阴茎球和肛门之间。对于女性，其被发现在阴道和会阴之间，且在后者的前方大约1.25cm。会阴体对于盆底的完整性至关重要，特别是女性。其在阴道分娩期间的破裂导致双侧提肛肌的前自由边界之间的间隙扩大，从而使女性倾向于子宫、直肠或甚至膀胱的脱垂。会阴海绵体是在女性的下生殖区发现的组织和血管的海绵垫。它位于阴道口和直肠之间，且位于会阴和会阴体内。会阴海绵体由勃起组织组成。在唤醒期间，其变得血液肿胀，与前庭球和尿道海绵体一起压缩阴道的外三分之一，从而形成更紧密的配合和对阴茎的额外刺激。会阴海绵体是包含大量神经末梢的性欲组织，因此可以通过阴道的后壁或直肠的顶壁刺激。
女性性唤起障碍(FSAD)，通常称为坎迪斯(Candace)综合征，是一种疾病，其特征是在完成性行为之前持续或反复的无法达到性唤起或维持唤起。诊断还可以指在唤起和性行为期间通常存在的不充分的润滑-肿胀反应。该病症应该与对性行为的基本失去兴趣和其他性功能障碍区分开来，例如性高潮疾病(anorgasmia)和性欲减退病，其特征是在一段时间缺乏或不存在对性行为的性幻想和欲望。
医疗状况是直接或间接性困难的常见原因。与糖尿病有关的血管疾病可能会排除足够的唤起。心血管疾病可能阻碍继发于呼吸困难的性交。关节炎或者尿液或粪便失禁可能会引起不适或尴尬，导致功能障碍或性行为减少。与女性的生殖生活相关的妇科变化(例如，青春期、怀孕、产后期和更年期)呈现独特的问题和潜在的性障碍。青春期可能导致对性身份的担忧。怀孕和产后期通常与性行为、欲望和满意度的降低有关，这可能随着哺乳期延长。更年期的低雌激素状态可能引起显著的身体变化，例如阴道桶的缩短和弹性丧失、生理分泌物减少、阴道pH从3.5增加至4.5至大于5，以及上皮层变薄。
在生理上，性唤起始于中枢神经系统内的视前内侧核、前下丘脑和边缘-海马结构。然后通过副交感和交感神经系统传输电信号。目前正在研究调节阴道和阴蒂平滑肌张力和松弛的生理和生化调节剂。神经肽Y、血管活性肠多肽、一氧化氮合酶、环鸟苷酸单磷酸和物质P已经在阴道组织神经纤维中发现。一氧化氮据信介导阴蒂和阴唇充血，而血管活性肠肽，非肾上腺素能/非胆碱能神经递质，可以增强阴道血液流动、润滑和分泌。在性唤起期间，女性生殖器发生许多变化。增加的血液流动促进生殖器的血管充血。来自子宫和前庭大腺的分泌物润滑阴道。阴道平滑肌松弛允许阴道延长和扩张。当于阴蒂被刺激时，其长度和直径增加，并且发生充血。此外，阴唇小动脉由于血液流动增加而促进充血。
对与子宫、子宫颈和阴道相关的自主神经血管结构的精确位置的理解有限。子宫神经由下腹神经(交感T10-L1)和内脏纤维(副交感S2-S4)联合体形成的下腹下神经丛产生。该神经丛具有三个部分：膀胱神经丛；直肠神经丛；以及子宫阴道神经丛(弗兰肯豪塞神经节)，其位于宽韧带的基部、子宫血管背侧、以及子宫骶和主韧带的侧面。该神经丛经由主韧带和子宫颈韧带向子宫颈、上阴道、尿道、前庭球和阴蒂提供神经支配。在子宫颈处，交感和副交感神经形成侧宫颈旁神经节。较大的一个称为子宫颈神经节。在这个水平上，在子宫切除术期间可能会发生对阴道、阴唇、子宫颈的自主神经纤维的损伤。阴部神经(S2-S4)通过阴道管到达会阴，并向外生殖器提供感觉和运动神经支配。
多生殖器和非生殖器周围解剖结构的性唤起反应主要是脊髓反射机制的产物。脊髓段处于来自多个脊柱上部位的下降的兴奋性和抑制性控制下。传入反射臂主要经由阴部神经。传出反射臂由协调的躯体和自主活动组成。一个脊柱性反射是涉及骶骨段S2、3和4的球海绵体肌反射，其中阴部神经刺激导致盆底肌肉收缩。另一脊柱性反射涉及阴道和阴蒂海绵体自主神经刺激，其导致阴蒂、阴唇和阴道充血。
在基础状态下，阴蒂海绵体和阴道平滑肌处于收缩状态。在性刺激之后，一氧化氮(NO)的神经性的和内皮的释放在阴蒂海绵体动脉和螺旋小动脉平滑肌松弛中起重要作用。这导致阴蒂海绵体动脉流入增加、阴蒂海绵体内压升高和阴蒂充血。结果是挤压阴蒂头和增强敏感性。
在基础状态下，阴道上皮从粘膜下层毛细血管血浆渗出液中重吸收钠。在性刺激之后，包含NO和血管活性肠肽(VIP)的大量神经递质被释放，以调节阴道血管和非血管平滑肌松弛。粘膜下层中的毛细血管入流的剧烈增加压倒Na重吸收，导致3-5ml的阴道渗出液，增强对性交快感必不可少的润滑。阴道平滑肌松弛导致阴道长度和管腔直径增加，特别是在阴道的远端三分之二。血管活性肠肽是一种非肾上腺素能非胆碱能神经递质，其可以增强阴道血液流动、润滑和分泌。研究表明，生殖器唤起是以生殖器血液流动和平滑肌松弛增加为特征的神经血管事件。电场刺激在兔的阴蒂海绵体中诱导非肾上腺素能非胆碱能松弛反应。
经历骶神经刺激的大约1/3的患者报告了他们整体性体验的改善，但这种改善的机制尚不清楚。大约20％的患者报告其性体验恶化。性功能的改善与尿功能的改善无关。
在唤起期间，到阴道、阴唇和阴蒂的血液流动增加。这导致器官肿胀、阴道松弛、阴道润滑和生殖器的敏感性增加。腰椎硬膜外刺激已经报告了女性的自发性高潮。
进行电刺激的现有系统和方法在集体的基础上针对肛门括约肌，且不在内部和外部肛门括约肌刺激之间进行区分，这可能产生非常不同的生理结果。内部肛门括约肌是一种平滑肌，其是强直收缩的、不在自主控制下、且由粘膜下层神经丛神经支配。内部肛门括约肌维持括约肌的紧实并耐受疲劳。另一方面，外部肛门括约肌是一种骨骼肌，其不是强直收缩的、在自主控制下、并且由骶部和阴部神经神经支配，为括约肌肌肉提供自主控制，其极易疲劳。静息压力主要由内部肛门括约肌提供，而挤压压力由外部括约肌提供。
因此有利的是，由于其独特的生理和功能，使用不同的刺激算法或不同的引线配置对两个括约肌进行不同方式的刺激，以防止疲劳和改善耐受性。由于括约肌控制依赖于多种机制，特别是关于能量效率、耐受性和疲劳问题，有利的是，用不同的刺激算法来刺激多个结构。为了电刺激两个解剖结构，现有技术的系统和方法将需要至少两对刺激电极(即，至少两个微型装置或至少四个引线)。由于解剖限制，可能难以将多个引线精确地容纳或放入肛门括约肌中。然而，将一个电极放置在每个单独的结构中是有利的，从而使用较少的引线和/或微型装置来实现期望的刺激情形。
因此，需要一种安全有效的治疗方法，其可以帮助缓解长期的肛门失禁的症状，而不需要侵袭性的手术。此外，不仅需要在基于电刺激的肛门失禁疗法中的改进的装置，而且还需要一种安全和最小侵袭的方法和系统，其使得能够容易且容易且快速地将这些装置部署在身体中的任何所需位置。大多数目前可用的装置可用于手术或腹腔镜植入，并且遭受囊袋感染、引线脱位或破裂的常见问题。此外，还需要一种用于在直肠或肛管内植入微型装置的装置和方法。
因此，需要比传统方法更有效的用于急迫性失禁的改进的治疗。如上所述，急迫性失禁的近期治疗疗法侧重于电刺激某些神经支配特定肌肉。然而，如本文所述，仍然需要改进的方法来实现对各种形式的失禁的有效治疗。
尿液和粪便失禁两者都可能由周围括约肌神经肌肉的神经变性疾病引起，并且往往在多个患者中共存。两种疾病的病因可能相似，可能对类似的治疗干预作出反应。此外，尿道括约肌难以接近，特别是对于男性，因此希望能够通过刺激更易于接近的肛门括约肌来治疗尿道括约肌功能障碍。对于患有尿路疾病、粪便疾病或两者的患者，还期望刺激人的肛门括约肌以改善肛门括约肌和尿道括约肌的功能。
进行电刺激的现有技术系统和方法在单独的基础上分别针对肛门括约肌和泌尿系统。现有技术没有教导通过在肛门括约肌或尿道括约肌中植入电极来集体地治疗尿道括约肌疾病和肛门括约肌疾病的方法。这种方法可以具有减少在多个括约肌肌肉中的多个电极植入物的需要的显著治疗优点，因此减少手术侵袭性。此外，这种方法将减少与实现更难进入尿道括约肌相关联的侵袭，特别是对于男性。
因此，用单个装置共同地刺激尿道括约肌和肛门括约肌将是有利的。针对其独特的解剖位置和功能，可以使用不同的刺激算法或不同的引线配置来刺激两个括约肌，以治疗一个或两个括约肌的功能障碍。由于括约肌控制依赖于多种机制，特别是关于能量效率、耐受性和疲劳问题，有利的是使用不同的刺激算法来刺激多个结构。为了电刺激两个解剖结构，现有技术的系统和方法将需要至少两对刺激电极，其包括至少两个微型装置或至少四个引线。由于目标组织之间的解剖分离，装置植入将需要大范围的切开，以将多个引线放置在肛门括约肌和尿道括约肌中。因此，将一个电极放置在单个结构中的任一个中是有利的，由此使用较少的引线和/或微型装置，并且需要较少的切开以实现期望的刺激情形。
替代地，可以将电极植入尿道括约肌中，且施加电刺激以调节尿道括约肌和肛门括约肌两者的功能，这是女性期望的方法，其中经阴道接近尿道括约肌可以是较少侵袭性的。
可选地，可以将电极植入肛门括约肌中，且施加电刺激以调节尿道括约肌和肛门括约肌两者的功能，这是男性期望的方法，其中接近尿道括约肌更加困难。
这些方法对于以下患者是期望的：患有尿道括约肌和肛门括约肌两种疾病的患者，或者患有一种括约肌疾病且有另一种括约肌疾病的未来风险的患者。
因此，需要比传统方法更有效的对尿失禁的改进的治疗。如上所述，尿失禁的最近的治疗疗法侧重于电刺激某些神经支配特定肌肉。然而，如本文所述，仍然需要改进的方法来实现对各种形式的尿失禁的有效治疗。
发明内容
本说明书提供了一种用于改善患者的尿道括约肌功能的装置，包括：配置为接触第一组织区域的第一电极，其中所述第一组织区域不与所述患者的内部尿道括约肌物理接触；配置为接触第二组织区域的第二电极，其中所述第二组织区域不与所述患者的所述内部尿道括约肌物理接触；联接到所述第一电极和第二电极的波形发生器，其中所述波形发生器配置为向所述第一电极和第二电极产生电脉冲，且其中所述电脉冲包括：具有10μsec至500msec的范围的脉冲宽度；1μAmp至100mAmp的脉冲幅度；以及1cpm至100Hz的脉冲频率；且其中限定传输到所述第一电极和第二电极的电脉冲的所述脉冲宽度、脉冲幅度、脉冲频率和占空比，使得在施加所述电脉冲之后，腹部漏尿压力相对于所述施加所述电脉冲之前的腹部漏尿压力增加至少百分之五，或者使得在施加所述电脉冲之后，腹部漏尿量相对于所述施加所述电脉冲之前的腹部漏尿量增加至少百分之五。
所述第一组织区域可以包括以下中的至少一个：直肠的纵肌、直肠的环肌、直肠的粘膜肌层、直肠的粘膜下层、阴部神经或阴部神经的分支、联合纵肌、外部肛门括约肌的浅部或深部、内部肛门括约肌、肛管的粘膜肌层、浆膜下层神经丛、纵肌内神经丛、环肌内神经丛、腺周神经丛、肌间(Auerbach’s)神经丛、肛肠的粘膜下层(Meissner’s)神经丛、阴道组织、以及会阴组织。
所述第二组织区域可以包括以下中的至少一个：直肠的纵肌、直肠的环肌、直肠的粘膜肌层、直肠的粘膜下层、阴部神经或阴部神经的分支、联合纵肌、外部肛门括约肌的浅部或深部、内部肛门括约肌、肛管的粘膜肌层、浆膜下层神经丛、纵肌内神经丛、环肌内神经丛、腺周神经丛、肌间(Auerbach’s)神经丛、肛肠的粘膜下层(Meissner’s)神经丛、阴道组织、以及会阴组织。
可选地，第二组织区域与第一组织区域分离且不同。
可选地，传输到所述第一电极的电脉冲的脉冲宽度、脉冲幅度或脉冲频率与传输到所述第二电极的电脉冲不同。
可选地，传输到所述第一电极的电脉冲的脉冲宽度、脉冲幅度和脉冲频率等于传输到所述第二电极的电脉冲的脉冲宽度、脉冲幅度和脉冲频率。
可选地，所述装置还包括配置为获取数据的至少一个传感器，其中所述波形发生器配置为使用所述数据来修改传输到所述第一电极的电脉冲和传输到所述第二电极的电脉冲中的至少一个。所述传感器可以包括压力传感器、电活动传感器、阻抗传感器、加速度计或倾角计。
可选地，所述装置还包括控制器，其基于来自所述患者的输入来修改传输到所述第一电极的电脉冲和传输到所述第二电极的电脉冲中的至少一个。
可选地，所述装置还包括收发器，用于通过感应、射频(RF)、电、磁、光或其他电磁耦合从患者的身体的外部接收和发送数据和/或电力。
可选地，所述装置还包括集成电路(IC)芯片和可编程存储器，所述集成电路芯片用于解码并存储多个刺激参数和产生所述电脉冲，所述可编程存储器用于存储数据和刺激参数。
所述第一电极可以距离所述患者的内部尿道括约肌至少1cm。
所述第二电极可以距离所述患者的内部尿道括约肌至少1cm。
本说明书还公开了一种用于改善患者的尿道括约肌功能的装置，包括：配置为接触第一组织区域的第一电极，其中所述第一组织区域距离内部尿道括约肌至少1cm；配置为接触第二组织区域的第二电极，其中所述第二组织区域距离内部尿道括约肌至少1cm；联接到所述第一电极和第二电极的波形发生器，其中所述波形发生器配置为向所述第一电极和第二电极产生电脉冲，且其中所述电脉冲包括：具有10μsec至500msec的范围的脉冲宽度；1μAmp至100mAmp的脉冲幅度；以及1cpm至100Hz的脉冲频率；其中限定传输到所述第一电极和第二电极的电脉冲的所述脉冲宽度、脉冲幅度、脉冲频率和占空比，使得在施加所述电脉冲之后，通过吸收垫的重量变化测得的尿量与没有所述施加所述电脉冲时的尿量相比减少至少百分之五。
所述第一组织区域可以包括以下中的至少一个：直肠的纵肌、直肠的环肌、直肠的粘膜肌层、直肠的粘膜下层、阴部神经或阴部神经的分支、联合纵肌、外部肛门括约肌的浅部或深部、内部肛门括约肌、肛管的粘膜肌层、浆膜下层神经丛、纵肌内神经丛、环肌内神经丛、腺周神经丛、肌间(Auerbach’s)神经丛、肛肠的粘膜下层(Meissner’s)神经丛、阴道组织、以及会阴组织。
所述第二组织区域可以包括以下中的至少一个：直肠的纵肌、直肠的环肌、直肠的粘膜肌层、直肠的粘膜下层、阴部神经或阴部神经的分支、联合纵肌、外部肛门括约肌的浅部或深部、内部肛门括约肌、肛管的粘膜肌层、浆膜下层神经丛、纵肌内神经丛、环肌内神经丛、腺周神经丛、肌间(Auerbach’s)神经丛、肛肠的粘膜下层(Meissner’s)神经丛、阴道组织、以及会阴组织。
可选地，所述第二组织区域与所述第一组织区域分离且不同。
可选地，传输到所述第一电极的电脉冲的脉冲宽度、脉冲幅度或脉冲频率与传输到所述第二电极的电脉冲不同。
可选地，传输到所述第一电极的电脉冲的脉冲宽度、脉冲幅度和脉冲频率等于传输到所述第二电极的电脉冲的脉冲宽度、脉冲幅度和脉冲频率。
可选地，所述装置还包括配置为获取数据的至少一个传感器，其中所述波形发生器配置为使用所述数据来修改传输到所述第一电极的电脉冲和传输到所述第二电极的电脉冲中的至少一个。所述传感器可以包括压力传感器、电活动传感器、阻抗传感器、加速度计或倾角计。
本说明书还描述了一种用于改善患者的尿道括约肌功能的装置，包括：配置为接触第一组织区域的第一电极，其中所述第一组织区域不与内部尿道括约肌物理接触；配置为接触第二组织区域的第二电极，其中所述第二组织区域不与所述内部尿道括约肌物理接触；联接到所述第一电极和第二电极的波形发生器，其中所述波形发生器配置为向所述第一电极和第二电极产生电脉冲，且其中所述电脉冲包括：具有10μsec至500msec的范围的脉冲宽度；1μAmp至100mAmp的脉冲幅度；以及1cpm至100Hz的脉冲频率；其中限定传输到所述第一电极和第二电极的电脉冲的所述脉冲宽度、脉冲幅度、脉冲频率和占空比，使得失禁发作的次数或每次发作的平均失禁量减少至少百分之五。
在一个实施例中，本说明书描述了一种治疗患者的肛肠功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括可操作地连接到刺激发生器的第一电极和第二电极的装置；将所述装置植入所述患者的肛肠组织中；将所述第一电极定位为与所述患者的肛肠区域内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与所述患者的肛肠区域内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织有区别且不同；并且，使得所述刺激发生器产生第一刺激算法和第二刺激算法，其中所述第一刺激算法经由所述第一电极向所述第一目标组织发送第一电刺激，且所述第二刺激算法经由所述第二电极向所述第二目标组织发送第二电刺激。
在一个实施例中，所述第一目标组织和所述第二目标组织选自以下中的任何一个：直肠的纵肌、直肠的环肌、直肠的粘膜肌层、直肠的粘膜下层、阴部神经或阴部神经的分支、联合纵肌、外部肛门括约肌的浅部或深部、内部肛门括约肌、肛管的粘膜肌层、浆膜下层神经丛、纵肌内神经丛、环肌内神经丛、腺周神经丛、肌间(Auerbach’s)神经丛、肛肠的粘膜下层(Meissner’s)神经丛。
在一个实施例中，所述第一刺激算法和所述第二算法是可编程的并产生脉冲序列，其中所述脉冲序列在以下中是可变的：每个脉冲序列中的脉冲的数量，脉冲序列中的脉冲的形状，脉冲序列重复之间的间隔，每个脉冲的持续时间，每个序列中的脉冲的时刻和幅度，要提供的所需量的电流或电位，以及每个序列的形状，其中形状选自以下中的任何一个：正方形、矩形、正弦形、或锯齿形。
在一个实施例中，所述第一刺激算法与所述第二刺激算法相同。在另一实施例中，所述第一刺激算法与所述第二刺激算法不同。
在一个实施例中，第一刺激算法被编程到装置中以自动递送到患者，且第二刺激算法由患者使用外部输入递送。递送第一刺激以主要地调节内部肛门括约肌的功能，而递送第二刺激算法以主要调节外部肛门括约肌的功能。第一刺激算法是连续地或以有规律的间隔递送的，而第二刺激算法是根据需要间歇地递送的。
在一个实施例中，其中第一刺激算法和第二刺激算法是相同的，相同的刺激算法通过每个电极来递送，而一个电极用作去极化电极，另一电极用作超极化电极。在一个实施例中，当需要刺激内部肛门括约肌时，靠近内部肛门括约肌的电极将是去极化电极。在一个实施例中，当需要刺激外部肛门括约肌是，靠近外部肛门括约肌的电极将是去极化电极，且另一电极将是超极化电极。
在一个实施例中，所述装置还包括至少一个传感器，其中所述传感器检测至少一个参数，且其中由所述传感器获得的数据被用于修改所述第一刺激算法和/或所述第二刺激算法。在一个实施例中，所述传感器包括压力传感器、电活动传感器、阻抗传感器、加速度计或倾角计。
在一个实施例中，所述装置还包括设计为由所述患者操作的控制器，其中患者能够修改或激活所述第一刺激算法和/或所述第二算法。
在一个实施例中，患者提供有手持装置以启动刺激，而在另一实施例中，患者可以进行由内部传感器感测的机动，以触发特定刺激的递送。例如，患者可以启动由内部压力传感器感测的挤压，以递送针对外部肛门括约肌的刺激来提升外部肛门括约肌紧实度。
在另一实施例中，可以基于患者的临床症状、直肠测压法数据或者其他临床或研究数据来对装置进行编程，以对患者的特定刺激算法进行编程。
在一个实施例中，两个或多个刺激算法可以起到不同的功能。例如，配置为提升肌肉紧实度的刺激算法可以与阻断脉冲相结合，以阻止从患者的直肠或肛管产生的感觉，以阻止患者排便的冲动。
在一个实施例中，说明书描述了一种用于治疗患者的肛肠功能障碍的装置，包括：微控制器，其包括通过感应、射频(RF)、电、磁、光或其他电磁耦合从患者的身体的外部接收并传输数据和/或电力的收发器；集成电路(IC)芯片，用于解码并存储多个刺激参数和产生多个电脉冲；以及可编程存储器，用于存储数据、刺激和控制参数的集合；刺激发生器；电源；以及，用于植入并刺激肛肠组织的至少两个电极。
在一个实施例中，用于治疗患者的肛肠功能障碍的装置还包括如上所述的至少一个传感器。在一个实施例中，装置还包括至少一个锚定件，其用于将装置锚定在直肠或肛管中。在一个实施例中，装置还包括如上所述的设计为由所述患者进行操作的控制器。
在一个实施例中，本说明书描述了一种用于将微型装置植入肛肠中的导管装置，包括：具有近端开口端和远端开口端的长形护套；在所述护套内可滑动地移动的长形推进器，包括：近端和远端；靠近所述远端的尖锐弯曲；以及在其远端处的附接点，远离所述尖锐弯曲，用于所述微型装置的附接。
在一个实施例中，本说明书描述了一种用于辅助将微型装置植入肛肠中的装置，包括：圆锥形的远侧部分，包括：远端和近端，其中所述远端的直径小于所述近端；用于俘获肛肠组织的一部分的矩形槽；在所述远端处的开口；以及，覆盖所述远端处的所述开口的可移动阀；圆柱形的近侧部分，包括：远端和近端，其中所述远端附接至所述远侧部分的所述近端并与其开放连通；以及手柄；用于产生抽吸的机构，以将肛肠组织的一部分抽入通过槽并进入远侧部分中；以及，延伸通过所述近侧部分并进入所述远侧部分的通道，用于导管或针头通过。可选地，通过从外部源向所述装置施加抽吸来提供真空。可选地，使用计量器来测量和标准化产生的真空量。
在一个实施例中，本说明书描述了一种用于将微型装置植入患者的肛肠区域中的方法，包括以下步骤：提供插入装置，所述插入装置包括圆锥形的远侧部分，包括：远端和近端，其中所述远端的直径小于所述近端；用于俘获肛肠组织的一部分的矩形槽；在所述远端处的开口；以及覆盖所述远端处的所述开口的可移动阀；圆柱形的近侧部分，包括：远端和近端，其中所述远端附接至所述远侧部分的所述近端并与其开放连通；以及手柄；用于产生抽吸的机构，以将肛肠组织的一部分抽入通过槽并进入远侧部分中；以及，延伸通过所述近侧部分并进入所述远侧部分的通道，用于导管或针头通过；提供导管，所述导管包括：具有近端开口端和远端开口端的长形护套；在所述护套内可滑动地移动的长形推进器，包括：近端和远端；靠近所述远端的尖锐弯曲；以及，在其远端处的附接点，远离所述尖锐弯曲，用于附接所述微型装置；将所述插入装置插入患者的直肠中；产生抽吸，以将肛肠组织的一部分抽入到所述插入装置中；将所述导管插入所述插入装置的所述通道中；延伸所述推进器，并且附接的微型装置通过所述护套的远端开口端，使得所述尖锐弯曲部分地扩张；将所述推进器拉回到所述护套中，使得所述微型装置与所述肛肠组织接合；将所述推进器完全缩回到所述护套中，使得所述微型装置从所述推进器分离，并保留在所述肛肠组织中；推动所述柱塞进入所述插入装置中以释放肛肠组织的所述部分；以及从所述患者的直肠移除所述插入装置。
在一个实施例中，本说明书描述了一种用于治疗患者的肛肠功能障碍的系统，包括：至少一个电疗装置，所述电疗装置包括微控制器，所述微控制器包括收发器，用于通过感应、射频(RF)、电、磁、光或其他电磁耦合从患者的身体的外部接收和发送数据和/或电力；集成电路(IC)芯片，用于解码并存储多个刺激参数和产生多个电脉冲；以及可编程存储器，用于存储数据、刺激和控制参数的集合；刺激发生器；电源；至少用于植入并刺激肛肠组织的至少两个电极；用于植入所述电疗装置的导管，所述导管包括：具有近端开口端和远端开口端的长形护套；在所述护套内可滑动地移动的长形推进器，包括：近端和远端；靠近所述远端的尖锐弯曲；以及，在其远端处的附接点，远离所述尖锐弯曲，用于附接所述微型装置；以及，用于辅助所述植入的插入装置，所述插入装置包括：圆锥形的远侧部分，包括：远端和近端，其中所述远端的直径小于所述近端；用于俘获肛肠组织的一部分的矩形槽；在所述远端处的开口；以及，覆盖所述远端处的所述开口的可移动阀；圆柱形的近侧部分，包括：远端和近端，其中所述远端附接至所述远侧部分的所述近端并与其开放连通；以及手柄；用于产生抽吸的机构，以将肛肠组织的一部分抽入通过槽并进入远侧部分中；以及，延伸通过所述近侧部分并进入所述远侧部分的通道，用于导管或针头通过。
本说明书还公开了一种用于治疗患者的排尿功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括至少可操作地连接到刺激发生器的第一电极和第二电极的装置；将所述装置植入患者中；将所述第一电极定位为与患者的所述肛肠组织或泌尿生殖器组织内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与所述患者的所述肛肠组织或泌尿生殖器组织内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织有区别且不同；以及，使得所述刺激发生器产生第一刺激算法和第二刺激算法，其中所述第一刺激算法经由所述第一电极向所述第一目标组织发送第一电刺激，且所述第二刺激算法经由所述第二电极向所述第二目标组织发送第二电刺激。
第一目标组织和第二目标组织可以选择以下中的任一个：患者的直肠的纵肌、直肠的环肌、直肠的粘膜肌层、直肠的粘膜下层、阴部神经或阴部神经的分支、联合纵肌、外部肛门括约肌的浅部或深部、内部肛门括约肌、肛管的粘膜肌层、浆膜下层神经丛、纵肌内神经丛、环肌内神经丛、腺周神经丛、肌间(Auerbach’s)神经丛、肛肠的粘膜下层(Meissner’s)神经丛、或泌尿生殖器组织。
第一刺激算法和第二算法是可编程的并产生脉冲序列，其中所述脉冲序列在以下中是可变的：每个脉冲序列中的脉冲的数量，脉冲序列中的脉冲的形状，脉冲序列重复之间的间隔，每个脉冲的持续时间，每个序列中的脉冲的时刻和幅度，要提供的所需量的电流或电位，以及每个序列的形状，其中形状选自以下中的任何一个：正方形、矩形、正弦形、或锯齿形。
第一刺激算法可以与第二刺激算法相同或不同。
可选地，装置可以包括至少一个传感器，其中所述传感器检测至少一个参数，且其中由所述传感器获得的数据被用于修改所述第一刺激算法和/或所述第二刺激算法。传感器可以包括压力传感器、电活动传感器、阻抗传感器、加速度计或倾角计。
可选地，装置还包括设计为由所述患者操作的控制器，其中患者能够修改和激活所述第一刺激算法和/或所述第二算法。
本说明书还公开了一种用于治疗患者的排尿功能障碍的装置，包括：微控制器，其包括通过感应、射频(RF)、电、磁、光或其他电磁耦合从患者的身体的外部接收并传输数据和/或电力的收发器；集成电路(IC)芯片，用于解码并存储多个刺激参数和产生所述电脉冲；以及可编程存储器，用于存储数据、刺激和控制参数的集合；刺激发生器；电源；以及至少两个电极，用于植入并刺激患者的肛肠组织或泌尿生殖器组织。
可选地，装置还包括至少一个传感器，其中所述传感器包括压力传感器、电活动传感器、阻抗传感器、加速度计或倾角计。
可选地，装置还包括至少一个锚定件，用于将装置锚定在直肠或肛管中。
可选地，装置还包括设计为由所述患者操作的控制器，其中患者能够修改和激活所述第一刺激算法和/或所述第二算法。
本说明书还公开了一种调节患者的内部肛门括约肌的功能的方法，包括以下步骤：提供一种装置，其包括可操作地连接到刺激发生器的至少第一电极和第二电极；将所述装置植入患者的肛肠组织中；将所述第一电极定位为与患者的肛肠区域内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与患者的肛肠区域内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织相同或者有区别且不同；以及，使得所述刺激发生器产生刺激，其中所述刺激适于调节肛门括约肌的功能，其持续超出这种刺激的停止。
内部肛门括约肌的功能的调节可以在刺激停止后持续至少5分钟。
本说明书还公开了一种调节患者的内部肛门括约肌的功能的方法，包括以下步骤：提供一种装置，其包括可操作地连接到刺激发生器的至少第一电极和第二电极；将所述装置植入患者的肛肠组织中；将所述第一电极定位为与患者的肛肠区域内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与患者的肛肠区域内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织相同或者有区别且不同；以及，使得所述刺激发生器产生刺激，其中所述刺激适于调节内部肛门括约肌的功能，其中对内部肛门括约肌功能的这样的刺激通过直肠扩张被进一步调节。
通过直肠扩张对内部肛门括约肌的附加调节可以导致由于刺激的功能中的初始调节的至少10％的增加或减少。
本说明书还公开了一种用于治疗患者的排尿功能障碍的方法，包括以下步骤：植入包括可操作地连接到电刺激发生器、且靠近患者的肛肠组织放置的多个电极的装置；以及使得所述刺激发生器经由所述电极向患者的肛肠组织递送电脉冲，以使得刺激患者的所述肛肠组织；其中所述电脉冲的递送基本上调节排尿功能。
刺激发生器可以通过第二电极递送电脉冲，以基本上调节尿道括约肌压力。
本说明书还公开了一种调节患者的尿道括约肌的功能的方法，包括以下步骤：植入刺激发生器，其中所述刺激发生器可操作地连接到第一电极和第二电极；靠近患者的肛肠区域植入所述第一电极；靠近患者的肛肠区域中的另一区域植入所述第二电极；使得所述刺激发生器产生第一刺激，其中所述第一刺激适于调节肛肠功能；且使得所述刺激发生器产生第二刺激，其中所述第二刺激适于调节排尿功能；其中所述第一刺激和所述第二刺激的递送基本上调节复合肛肠和排尿功能。
本说明书还公开了一种调节有需要的对象的肛肠疾病的症状的方法，包括：提供电信号；以及将电信号递送到包含所述肛门直肠的区域的部分持续一定时间，其中所述区域包括肛门括约肌和肛门括约肌上方5cm，以刺激肛门括约肌并改善肛肠疾病的症状，其中所述电信号适于使得在刺激停止之后使得所述症状减轻维持至少24小时的时间段。
持续时间可以大于24小时。
电信号可以是连续的或间歇的。
本说明书还公开了一种调节有需要的对象的肛门括约肌功能的方法，包括：提供电信号；以及将电信号递送到包含所述肛门直肠的区域的部分持续一定时间，其中所述区域包括肛门括约肌和肛门括约肌上方或径向周围5cm，以刺激肛门括约肌并改善括约肌功能，其中所述电信号适于使得所述括约肌功能改善在刺激停止之后维持至少24小时的时间段。
持续时间可以大于24小时。
电信号可以是连续的或间歇的。
本说明书还公开了一种调节有需要的对象的肛门括约肌功能的方法，包括：提供电信号；以及将电信号递送到包含对象的肛门直肠的区域的部分持续一定时间，其中所述区域包括肛门括约肌和肛门括约肌径向周围或附近5cm处，以刺激肛门括约肌并改善括约肌功能，其中所述电信号适于使得所述括约肌功能改善在刺激停止之后维持至少一小时的时间段。
持续时间可以大于一小时。
电信号可以是连续的或间歇的。
本说明书还公开了一种治疗患者的排尿功能障碍的方法，包括以下步骤：提供一种装置，其包括可操作地连接到刺激发生器的至少一个电极；将所述装置靠近患者的肛肠区域植入，并将所述电极定位为与患者的肛肠区域内的目标组织电连通；以及，使得所述刺激发生器产生电刺激，其中所述电刺激经由所述电极传输到所述目标组织；其中所述电刺激改善排尿功能。
本说明书还公开了一种调节有需要的对象的尿道括约肌功能的方法，包括：提供电信号；以及将电信号递送到包含对象的肛门直肠的区域的部分持续一定时间，其中所述区域包括肛门括约肌和肛门括约肌径向周围5cm，以刺激肛门括约肌并改善尿道括约肌功能，其中所述电信号适于使得所述尿道括约肌功能改善在刺激停止之后维持至少24小时的时间段。
持续时间可以大于24小时。
电信号可以是连续的或间歇的。
本说明书还公开了一种调节有需要的对象的尿道括约肌功能的方法，包括：提供电信号；以及将电信号递送到包含对象的肛门直肠的区域的部分持续一定时间，其中所述区域包括肛门括约肌和肛门括约肌径向周围5cm，以刺激肛门括约肌并改善尿道括约肌功能，其中所述电信号适于使得所述尿道括约肌功能改善在刺激停止之后维持至少一小时的时间段。
持续时间可以大于一小时。
电信号可以是连续的或间歇的。
本说明书还公开了一种治疗患者的性功能障碍的方法，包括以下步骤：植入包括可操作地连接到电刺激发生器、且靠近患者的肛肠组织放置的多个电极的装置；以及使得所述刺激发生器经由所述电极向患者的肛肠组织递送电脉冲，以使得刺激患者的所述肛肠组织；其中所述电脉冲的递送基本上治疗性功能障碍。
本说明书还公开了一种治疗患者的性功能障碍的方法，包括以下步骤：植入包括可操作地连接到电刺激发生器、且靠近患者的泌尿生殖器组织放置的多个电极的装置；以及使得所述刺激发生器经由所述电极向患者的泌尿生殖器组织递送电脉冲，以使得刺激患者的所述泌尿生殖器组织；其中所述电脉冲的递送治疗性功能障碍。
可选地，刺激针对排尿功能、排便功能或性功能定时。可选地，刺激是独立于排尿功能、排便功能或性功能而递送，且在刺激的至少单次会话之后，导致上述功能中的至少一个的改善，其持续超出刺激的持续时间。
可选地，刺激被递送以即时地改善排尿功能、排便功能或性功能。可选地，刺激被递送以随着时间缓慢地改善排尿功能、排便功能或性功能。可选地，上述功能之一的改善发生在刺激开始后至少5分钟。
本说明书还公开了一种用于改善患者的性功能的装置，包括：配置为接触第一组织区域的第一电极；配置为接触第二组织区域的第二电极；联接到所述第一电极和第二电极的波形发生器，其中所述波形发生器配置为向所述第一电极和第二电极产生电脉冲，且其中所述电脉冲包括：具有10μsec至500msec的范围的脉冲宽度；1μAmp至100mAmp的脉冲幅度；以及1cpm至100Hz的脉冲频率；其中限定传输到所述第一电极和第二电极的电脉冲的所述脉冲宽度、脉冲幅度、脉冲频率和占空比，使得在施加所述电脉冲之后：在患者每日日记中测量的随时间的成功或满意的性事件或经历的次数相对于在所述施加所述电脉冲之前的在患者每日日记中测量的随时间的成功或满意的性事件或经历的次数增加至少百分之五；性功能障碍问卷(SDQ)分数相对于刺激之前的性功能障碍问卷(SDQ)分数改善至少百分之五；患者每日日记中测量的性欲望相对于刺激之前增加至少百分之五；性满意度的Golombok Rust量表(GRISS)分数相对于刺激之前的性满意度的Golombok Rust量表(GRISS)改善至少百分之五。
本说明书的上述和其他实施例将在附图和下面提供的详细描述中更深入地描述。
附图说明
当结合附图阅读时，本说明书的这些和其他目的和优点将从下面的详细描述中变得更加清楚，相同的附图标记通篇表示对应的部分，其中：
图1是直肠和肛管的截面图；
图2是下部直肠和肛管的一侧的肌肉系统的截面图；
图3A是下部结肠的剖视图，绘示了直肠和肛管的壁中的神经丛；
图3B是女性下腹部和骨盆的内脏和神经支配的截面图；
图3C是女性会阴体的图示；
图3D是男性会阴体的图示；
图3E是生殖泌尿系统的运动控制的通路的第一图示，绘示了脊柱中的Onuf核；
图3F是生殖泌尿系统的运动控制的通路的第二图示，绘示了脊柱中的Onuf核；
图3G是生殖泌尿系统的运动控制的通路的第三图示，绘示了脊柱中的Onuf核；
图3H是生殖泌尿系统的运动控制的通路的第四图示，绘示了脊柱中的Onuf核；
图3I是绘示了结肠、直肠、膀胱和内部尿道括约肌的副交感和交感神经支配的图示；
图4是根据本说明书的一个实施例的示范性可编程可植入电疗微型装置的示意图；
图5是植入肛管的粘膜肌层和内部肛门括约肌中的微型装置的示范性电极组的一个实施例的图示；
图6是植入外部肛门括约肌的浅部和深部中、以及内部肛门括约肌中的微型装置的示范性电极组的一个实施例的图示；
图7是植入直肠的环肌、内部肛门括约肌中、以及靠近阴部神经的分支的微型装置的示范性电极组的一个实施例的图示；
图8是植入直肠的粘膜下层中、以及阴部神经的分支中的微型装置的示范性电极组的一个实施例的图示；
图9是植入直肠的环肌中、以及阴部神经的分支中的微型装置的示范性电极组的一个实施例的图示；
图10是植入直肠的环肌中、以及外部肛门括约肌的浅部和深部中的微型装置的示范性电极组的一个实施例的图示；
图11A是植入直肠的环肌中、以及内部肛门括约肌中的微型装置的示范性电极组的一个实施例的图示；
图11B是植入女性患者的后背中，在患者的脊柱的背侧的微型装置的示范性电极组的一个实施例的图示；
图11C是根据本说明书的一些实施例的患者的下腹部区域和骨盆区域的图示，绘示了电刺激的目标区域和预期的有效区域；
图11D是图示了向肛肠和/或泌尿生殖结构提供刺激以在被刺激的相同或不同结构中产生效果的一些实施例的中所涉及的步骤的流程图；
图12A是示范性插入装置的一个实施例的图示，绘示了向下拉动插入装置的柱塞以产生真空，从而在肛肠组织的一部分中进行抽吸的步骤；
图12B是图12A的示范性插入装置的相同实施例的俯视图，绘示了抽吸到装置中的肛肠组织的一部分；
图12C是图12A的示范性插入装置的相同实施例的图示，绘示了向上推动插入装置的柱塞以释放肛肠组织的步骤；
图13A是植入导管的示范性配置的一个实施例的图示，其具有在所述导管内主要彼此平行地布置的推进器和附接的微型装置；
图13B是图13A的植入导管的示范性配置的相同实施例的图示，绘示了使用推进器推出所述导管的微型装置；
图13C是图13A的植入导管的示范性配置的相同实施例的图示，绘示了完全推出所述导管的微型装置；
图13D是图13A的植入导管的示范性配置的相同实施例的图示，绘示了拉回所述导管中的推进器；
图13E是图13A的植入导管的示范性配置的相同实施例的图示，绘示了完全拉回到所述导管中的推进器，从而脱离植入组织部位中的微型装置；
图14A是植入导管的示范性配置的一个实施例的图示，绘示了靠近患者的肠粘膜设置的所述导管；
图14B是图14A的植入导管的示范性配置的相同实施例的图示，绘示了将微型装置推出导管以进行植入的步骤；
图14C是图14A的植入导管的示范性配置的相同实施例的图示，绘示了由于弯曲部分的矫直而将微型装置更深地部署在组织部位中的步骤；
图14D是图14A的植入导管的示范性配置的相同实施例的图示，绘示了在组织部位处释放微型装置之后的拉开导管的步骤；
图15是放置在患者的肛肠区域中以进行微型装置递送的示范性插入装置的一个实施例的图示；
图16是植入肛肠粘膜下层中的具有附接的电极组的微型装置的一个实施例的图示；
图17是本说明书的一个实施例的图示，绘示了使用皮下注射针头将微型装置植入女性患者中的方法；
图18A是根据本说明书的一个实施例的曲线图，绘示了通过对内部肛门括约肌(IAS)和外部肛门括约肌(EAS)的示范性选择性刺激获得的代表性压力曲线；
图18B是根据本说明书的一个实施例的曲线图，绘示了在刺激的时间段期间开始并在刺激停止后继续的内部肛门括约肌压力的升高；
图19A是微型装置的一个实施例的图示，其具有包括阳极的端电极和包括阴极的中心电极；
图19B是微型装置的一个实施例的图示，其具有包括阴极的端电极和包括阳极的中心电极；
图19C是微型装置的一个实施例的图示，其具有包括阳极和阴极的端电极以及不包括极性的中心电极；
图20是根据本说明书的一个实施例的曲线图，绘示了通过对内部尿道括约肌(IUS)和外部尿道括约肌(EUS)的示范性选择性刺激获得的代表性压力曲线；以及
图21是性功能障碍问卷(SDQ)的表格，列举了关于患者的性欲的一系列陈述以及分数。
具体实施方式
本说明书涉及可编程、可植入电疗装置，用于治疗各种肛肠或泌尿生殖神经肌肉疾病，包括粪便失禁、便秘，尿失禁和性功能障碍。本说明书的电疗装置采用可植入微型刺激器或大型刺激器，其可以在最小侵袭的情况下植入肛肠区域和/或泌尿生殖区域中。在一个实施例中，每个微型刺激器包括至少两个电极，用于向至少两个单独的目标组织递送电刺激。在一个实施例中，电疗装置包括在中间的公共阳极或阴极和在每个端部的两个单独的电极，每一个单独的电极具有与中心电极相反的极性。在另一实施例中，装置仅具有两个电极，其中基于需要刺激的区域来选择刺激电极。在各种实施例中，电疗装置被植入肛肠区域和/或泌尿生殖区域的粘膜、粘膜下层或固有肌层中。优选地，将电疗装置植入直肠粘膜下层和/或泌尿生殖粘膜下层中。直肠粘膜下层和泌尿生殖粘膜下层是低阻抗层。直肠粘膜下层易于接近，植入的风险和侵袭最小。在植入电疗装置之后，电极以内窥镜或手术方式引导到每个特定的目标组织。在各种实施例中，使用诸如形状记忆的技术来设计电极以允许适当的配置。电极的不同长度、形状或配置将使得它们更适于靠近期望的目标组织定位。第一电极植入第一目标组织内或附近，且第二电极植入第二目标组织内或附近。在一个实施例中，目标组织包括肛肠区域中的肌肉和神经。在另一实施例中，目标组织包括泌尿生殖区域中的肌肉和神经。在各种实施例中，目标组织包括直肠的纵肌、直肠的环肌、直肠的粘膜肌层、直肠的粘膜下层、阴部神经或阴部神经的分支、联合纵肌、外部肛门括约肌的浅部或深部、内部肛门括约肌、肛管的粘膜肌层、浆膜下层神经丛、纵肌内神经丛、环肌内神经丛、腺周神经丛、肌间(Auerbach’s)神经丛、肛肠的粘膜下层(Meissner’s)神经丛。外部肛门括约肌的皮下部分靠近皮肤且具有与上覆皮肤重叠的神经支配，因此期望尽可能地最小化或避免对外部肛门括约肌的皮下部分的刺激，以最小化与刺激相关联的感觉。
本说明书还涉及一种刺激两个分离的肛肠或泌尿生殖组织的系统和方法，以治疗各种肛肠或泌尿生殖神经肌肉疾病，包括粪便失禁、便秘、尿失禁和性功能障碍。在各种实施例中，使用相同或不同的刺激算法来同时或在分别的时间选择性地刺激两个目标组织。
例如，在一个实施例中，第一电极植入内部肛门括约肌中，且第二电极植入外部肛门括约肌中。向内部肛门括约肌提供连续施加的第一水平的刺激。同时，向外部肛门括约肌提供按需施加的第二水平的刺激。以相同或不同的刺激算法来刺激多个目标组织改善肛肠功能、增加能量效率、同时避免现有技术中遇到的疲劳和耐受性问题。此外，需要较少的装置和电极，因为分离的目标结构可以经由不同的算法而不是从不同的电极和装置接收不同的刺激。例如，200uSec的脉冲可能更适于刺激内部肛门括约肌，而3mSec或300mSec的脉冲可能更适于刺激外部肛门括约肌。因此，通过在不同的时间通过相同的电极提供这些不同脉冲可以实现维持克制的期望的临床效果。
本说明书还涉及用于植入电疗装置的导管。在一个实施例中，导管包括护套以及电疗装置所附接的推进器。推进器在其远端附近具有尖锐弯曲。推进器延伸穿过护套的远端处的开口，允许尖锐弯曲部分地扩张并暴露电疗装置。推进器然后缩回到护套中，将电疗装置推动到肛肠组织中。当推进器完全缩回到护套中时，电疗装置从其远端脱离。
本说明书还涉及一种插入装置，用于辅助导管的递送和电疗装置的植入。在一个实施例中，插入装置包括圆锥形的远侧部分和圆柱形的近侧部分。在一个实施例中，可移动的阀覆盖远侧部分的远端处的开口。远侧部分包括用于俘获肛肠组织的一部分的槽。例如柱塞的机构在近侧部分内可滑动地移动，且用于产生抽吸，并将肛肠组织的一部分抽入通过槽并进入远侧部分中。替代地，可以应用使用泵的外部抽吸以接合肛肠组织。如上所述的导管然后被用于植入电疗装置。
也可以使用标准内窥镜、腹腔镜、立体定向或本领域已知的其他医疗技术来放置装置。
本发明涉及多个实施例。提供以下公开内容以使本领域普通技术人员能够实践本发明。在本说明书中使用的语言不应被解释为任何一个具体实施例的一般否定，或用于限制权利要求超出其中使用的术语的含义。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本文限定的一般原理可以应用于其他实施例和应用。另外，所使用的术语和措辞是为了描述示范性实施例的目的，而不应被认为是限制性的。因此，本发明将被赋予涵盖与所公开的原理和特征一致的多种替代、修改和等同物的最广泛的范围。为了清楚起见，与本发明相关的技术领域中已知的技术材料相关的细节未被详细描述，以免不必要地模糊本发明。
本领域技术人员将理解，包括克制的正常肛肠功能是复杂的机制，其需要对肛门括约肌肌肉系统的不自主(潜意识)和自主(有意识)的控制。图1是直肠140和肛管145的截面图。图2是下部直肠240和肛管245的一侧的肌肉系统的截面图。图3A是下部结肠的剖视图，绘示了直肠和肛管的壁中的神经丛360、370。现在同时参考图1至图3，内部肛门括约肌130、230是处于不自主控制下的平滑肌，由肠壁中的粘膜下层(Meissner’s)神经丛360和肌间(Auerbach’s)神经丛370神经支配，且负责括约肌的静息紧实度。外部肛门括约肌150、250是处于自主控制下的骨骼肌，由下直肠神经和第四骶神经的会阴分支神经支配，且负责括约肌的挤压压力和自主紧实度。外部肛门括约肌进一步划分为深部250a、前部250b和皮下250c组成。由于其平滑肌组成，内部肛门括约肌130、230较不容易疲劳，并可在较长的持续时间内产生较低水平的压力。另一方面，外部肛门括约肌150、250是骨骼肌，因此可以在较短的持续时间内产生较高的自主压力。然而，其在数分钟内容易疲劳，且不能维持持久的高紧实度。
本说明书的电刺激治疗方法认为，内部和外部肛门括约肌肌肉在组织学和功能上是不同的，并且需要不同的刺激来达到最佳功能。内部肛门括约肌需要长时间的刺激来维持基础紧实度并防止粪便和粘液从肛门渗漏。由于即使在持续的内部括约肌刺激存在的情况下也可以实现正常的排便，不需要感测内部肛门括约肌刺激的排便和抑制。外部肛门括约肌需要短突发的刺激以产生挤压压力，来克服排便的冲动。本说明书通过为每个目标组织提供不同的刺激算法，解决了对外部肛门括约肌持续或长时间刺激会导致疲劳和疼痛的问题。
粘膜下层空间是低阻抗空间，包括疏松结缔组织和粘膜下层(Meissner’s)神经丛360。因此，根据本说明书的一个方面，粘膜下层空间被识别为易于接近，以安全植入微型装置和用更节能的算法进行刺激。
图3B是女性下腹部和骨盆的内脏和神经支配的截面图，绘示了骶神经381、结肠382、子宫383、膀胱384、直肠385、阴道386、尿道387、肛门388和阴部神经389。图3C和3D分别是女性会阴体301和男性会阴体311的图示。图3E至3H是生殖泌尿系统的运动控制的通路的图示，绘示了脊柱中的Onuf核320。
图3I是绘示了结肠340、直肠345、膀胱350和内部尿道括约肌355的副交感和交感神经支配的图示。结肠340和直肠345具有来自骨盆神经342的副交感神经支配。节后神经元是肌间神经丛的肠神经元。平滑肌受体是毒蕈碱3(M3)，且乙酰胆碱的激活增加了这些部分的活力。以交感的方式，结肠340由来自肠系膜上神经节的神经元神经支配，而直肠345由源自肠系膜下神经节的神经元神经支配。从这些释放去甲肾上腺素，与平滑肌层上的beat2(B2)受体结合，以降低其运动性。另外，来自肠系膜下的神经元也神经支配内部肛门括约肌，并将去甲肾上腺素释放到alphal受体上，引起该组织中紧实度的增加。
骨盆内脏神经的节前神经元343神经支配膀胱350壁。它们将乙酰胆碱分泌到壁中的壁内神经节352内的节后神经元的细胞体上。节后轴突353释放乙酰胆碱以激活平滑肌细胞上的毒蕈碱受体3。这些细胞通过增加其紧实度来响应，使得膀胱350不适于填充。以交感的方式，膀胱350壁肌肉系统具有beta 3受体，其由来自源于神经节链的下腹神经的节后神经元神经支配。激活的beta3受体在膀胱350中引起有助于填充的肌肉紧实度降低。
膀胱的颈部的平滑肌，包括内部尿道括约肌355，具有alpha 1受体。来自源于肠系膜下神经节的节后神经元的去甲肾上腺素的激活引起紧实度的增加，有助于维持膨胀的膀胱350中的尿液。
图4是根据本发明的一个实施例的示范性可编程、可植入电疗微型装置400的示意图。微型装置400包括刺激器或波形发生器405、微控制器410、可选的传感器模块415和电源420，全部集成在单个单元中，以便在患者的肛肠区域内方便和快捷地部署。刺激器405、微控制器410和传感器模块415能够使用有线或无线通信彼此进行通信。
参考图4，微型装置400包括生物相容的、气密密封材料的外部壳体402，例如玻璃、陶瓷、聚合物、钛或对于本领域技术人员显而易见的任何其他合适的材料。在一个实施例中，微控制器410包括：收发器，用于通过感应、射频(RF)、电、磁、光或其他电磁耦合从患者的身体的外部接收和发送数据和/或电力；集成电路(IC)芯片，用于解码并存储多个刺激参数和产生多个刺激脉冲；以及可编程存储器，用于存储数据、刺激和控制参数的集合。可编程存储器允许通过感应、射频(RF)或其他电磁耦合，为每个单独的患者调整刺激和控制参数，以达到安全、有效并最小化不适的设定。
刺激器或波形发生器405是一种电生理学刺激器，其能够产生多个所需的电脉冲，以刺激患者的肛肠区域中的合适的神经和/或肌肉。刺激器405按照微控制器410的指示产生多个刺激脉冲序列。在一个实施例中，脉冲序列是可编程的，且其特性可以在以下方面变化：根据患者的病状和需求，脉冲序列中的脉冲的数量；脉冲序列中的脉冲的形状；脉冲序列重复之间的间隔；每个脉冲的持续时间；列中的脉冲的时刻和幅度；以及要提供的所需量的电流或电位。另外，电刺激可以具有产生期望的结果所需的任何形状，包括正方形、矩形、正弦形或锯齿形。在一个实施例中，期望的刺激脉冲通过多个刺激电极452递送。
在一个实施例中，刺激由患者使用患者的身体的外部的发送器来触发，其类似于本领域普通技术人员所知的用于心脏起搏器的远程发送器。
在一个实施例中，电源包括经由合适的手段(例如RF链路)联接到微型装置400的外部电源。在另一实施例中，电源包括利用任何合适的能量生成或储存手段的独立电源420，例如原电池、可再生或可充电电池(比如锂离子电池)、电解电容器、等等。
在一个实施例中，可选的传感器模块415使用多个感测电极422来检测多个生理参数，例如压力、电活动和阻抗。在另一实施例中，可选的传感器模块415包括加速度计以检测患者位置的变化。在一个实施例中，可选的传感器模块415包括倾角计。由可选的传感器模块415收集的信息被用于触发刺激和/或修改刺激循环的关闭和开启。
在一个实施例中，微型装置400还包括锚定件428，其使得能够将微型装置400锚定到患者的肛肠区域中的适当部位。锚定元件428通过附接件427固定到微型装置400。在一个实施例中，附接件427在部署之后收缩，将微型装置400更深地拉入特定部位或与壁贴合，从而提供更好的保持。
在一个实施例中，多个刺激电极425和感测电极422由导电陶瓷、导电聚合物和/或贵金属或难熔金属构成。本领域普通技术人员应当理解，根据应用、部位或期望的生理刺激，电极可以用作感测电极以及刺激电极两者。在各种实施例中，感测电极422和锚定件428或者刺激电极425和锚定件428可以是相同的元件。在另外的实施例中，可以使用相同的元件作为刺激电极425、感测电极422和锚定件428。
在根据本说明书的治疗的方法的一个实施例，刺激脉冲根据以下的参数的范围递送：
频率＝1cpm-100Hz；
幅度＝1μAmp-100mAmp；
脉冲宽度＝1msec-1sec；以及，
占空比＜100％
根据一个实施例，治疗方案包括具有刺激的开启循环和刺激的关闭循环的连续的治疗。例如，内部肛门括约肌与肛管的粘膜肌层被刺激的开启循环和刺激的关闭循环连续地治疗。在一个实施例中，刺激的开启循环为1msec-23小时，且刺激的关闭循环为1msec-23小时。
图5是植入内部肛门括约肌530与肛管的膜肌层535的微型装置500的示范性电极组525、526的一个实施例的图示。微型装置500被植入为使得第一电极525靠近内部肛门括约肌530且第二电极526靠近肛管545的粘膜肌层535。
图6是植入内部肛门括约肌肌肉630和外部肛门括约肌的浅部650和深部651的微型装置600的示范性电极组625、626、627的一个实施例的图示。微型装置600被植入为使得两个第一电极626、625分别靠近外部肛门括约肌的浅部650和深部651，而第三电极627靠近内部肛门括约肌630。
图7是植入直肠741的环肌、内部肛门括约肌肌肉730、和靠近阴部神经的分支747的微型装置700的示范性电极组725、726、729的一个实施例的图示。微型装置700被植入为使得第一电极725靠近直肠741的环肌层，而第二电极726靠近内部肛门括约肌肌肉730。第三电极729靠近阴部神经的分支747放置。
图8是植入直肠836的粘膜下层和阴部神经的分支847的微型装置800的示范性电极组825、826的一个实施例的图示。微型装置800被植入为使得第一电极825靠近直肠836的粘膜下层，而第二电极826靠近阴部神经的分支847。
图9是植入直肠941的环肌和阴部神经的分支947的微型装置900的示范性电极组925、926的一个实施例的图示。微型装置900被植入为使得第一电极925靠近直肠941的环肌层，而第二电极926靠近阴部神经的分支947。
图10是植入直肠1041的环肌和外部肛门括约肌的浅部1050和深部1051中的微型装置1000的示范性电极组1025、1026、1029的一个实施例的图示。微型装置1000被植入为使得第一电极1025靠近直肠1041的环肌层，而第二电极1026靠近外部肛门括约肌肌肉的浅部1050，且第三电极1029靠近外部肛门括约肌肌肉的深部1051。
图11A是植入直肠1141的环肌和内部肛门括约肌1130中的微型装置1100的示范性电机组1125、1126的一个实施例的图示。微型装置1100被植入为使得第一电极1125靠近直肠1141的环肌层，且第二电极1126靠近内部肛门括约肌1130。
图11B是植入女性患者的背部，在患者的脊柱的背侧的微型装置1110的示范性电极组1145、1146的一个实施例的图示。微型装置1110被植入为使得第一电极1145靠近阴部神经1149的第一部分1149a，且第二电极1146靠近阴部神经1149的第二部分1149b。
在各种实施例中，本说明书公开了一种治疗尿失禁和/或粪便失禁的方法，其是通过在患者的腹部、肛肠或泌尿生殖区域中植入刺激装置，并在如下进一步描述的所述解剖区域中的一个或多个中的至少一个目标组织提供电刺激。
在一个实施例中，本说明书描述了一种治疗患者的排尿功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括可操作地连接到刺激发生器的至少一个电极的装置；将所述装置植入所述患者的肛肠区域；将所述电极定位为与所述患者的所述肛肠区域内的目标组织电连通；以及，使得所述刺激发生器产生刺激算法，其中所述刺激算法经由所述电极向所述肛肠区域内的所述目标组织发送电刺激，且所述刺激算法改善所述患者的尿道括约肌的功能。
在另一实施例中，本说明书描述了一种治疗患者的排便功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括可操作地连接到刺激发生器的至少一个电极的装置；将所述装置植入所述患者的尿道区域；将所述电极定位为与所述患者的所述尿道区域内的目标组织电连通；以及，使得所述刺激发生器产生刺激算法，其中所述刺激算法经由所述电极向所述尿道区域内的所述目标组织发送电刺激，且所述刺激算法改善所述患者的肛门括约肌的功能。
在另一实施例中，本说明书公开了一种治疗患者的排便功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括可操作地连接到刺激发生器的至少第一电极和第二电极的装置；将所述装置植入所述患者的肛肠区域；将所述第一电极定位为与所述患者的所述肛肠区域内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与所述患者的所述肛肠区域内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织有区别且不同；以及，使得所述刺激发生器产生第一刺激算法和第二刺激算法，其中所述第一刺激算法经由所述第一电极向所述第一目标组织发送第一电刺激，且所述第二刺激算法经由所述第二电极向所述第二目标组织发送第二电刺激，且其中所述第一电刺激被优化以刺激所述患者的肛肠组织，且所述第二电刺激被优化以刺激所述患者的尿道括约肌组织。
在另一实施例中，本说明书描述了一种调节患者的肛门括约肌功能的方法，包括以下步骤：提供电信号；以及将电信号递送到包括患者的肛肠区域的区域的一部分一定持续时间，其中所述区域包括肛门括约肌和肛门括约肌径向附近5cm，以刺激肛门括约肌并改善括约肌功能，其中所述电信号适于使得所述括约肌功能改善在刺激停止之后维持至少一小时的时间段。
在另一实施例中，本说明书描述了一种治疗患者的排尿功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括可操作地连接到刺激发生器的至少第一电极和第二电极的装置；将所述装置植入所述患者的肛肠区域；将所述第一电极定位为与所述患者的所述肛肠区域内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与所述患者的所述肛肠区域内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织有区别且不同；以及，使得所述刺激发生器产生第一刺激算法和第二刺激算法，其中所述第一刺激算法经由所述第一电极向所述第一目标组织发送第一电刺激，并且所述第二刺激算法经由所述第二电极向所述第二目标组织发送第二电刺激，且其中所述第一电刺激被优化以刺激所述患者的肛肠组织，且所述第二电刺激被优化以刺激所述患者的尿道括约肌组织。
在另一实施例中，本说明书描述了一种治疗患者的排尿功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括可操作地连接到刺激发生器的至少第一电极和第二电极的装置；将所述装置植入患者的肛肠组织；将所述第一电极定位为与患者的肛肠区域内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与患者的肛肠区域内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织有区别且不同；以及，使得所述刺激发生器产生刺激算法，其中所述刺激算法经由所述第一电极在第一目标组织最佳地刺激肛肠组织的位置处向所述第一目标组织发送第一电刺激，并且所述第二刺激算法经由所述第二电极在第二目标组织最佳地刺激尿道括约肌组织的位置处向所述第二目标组织发送第二电刺激。
在另一实施例中，本说明书描述了一种治疗患者的排便和排尿功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括可操作地连接到刺激发生器的至少第一电极和第二电极的装置；将所述装置植入患者的肛肠组织；将所述第一电极定位为与患者的肛肠区域内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与患者的泌尿生殖区域内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织有区别且不同；以及，使得所述刺激发生器产生刺激算法，其中所述刺激算法经由所述第一电极在第一目标组织最佳地刺激肛肠组织的位置处向所述第一目标组织发送第一电刺激，且所述第二刺激算法经由所述第二电极在第二目标组织最佳地刺激尿道括约肌组织的位置处向所述第二目标组织发送电刺激。
在另一实施例中，本说明书描述了一种治疗患者的排便功能障碍和排尿功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括可操作地连接到刺激发生器的至少第一电极和第二电极的装置；将所述装置植入所述患者的肛肠区域和泌尿生殖区域中；将所述第一电极定位为与所述肛肠区域内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与所述泌尿生殖区域内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织有区别且不同；以及，使得所述刺激发生器产生第一刺激算法和第二刺激算法，其中所述第一刺激算法经由所述第一电极向所述第一目标组织发送第一电刺激以最佳地刺激所述肛肠区域中的所述第一目标组织，且所述第二刺激算法经由所述第一电极向所述第二目标组织发送第二电刺激以最佳地刺激所述泌尿生殖区域中的所述第二组织。
在一个实施例中，本说明书描述了一种治疗患者的排尿功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括可操作地连接到刺激发生器的至少第一电极和第二电极的装置；将所述装置植入患者的肛肠组织；将所述第一电极定位为与患者的肛肠区域内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与患者的生殖区域内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织有区别且不同；以及，使得所述刺激发生器产生刺激算法，其中所述刺激算法经由所述第一电极在第一电刺激最佳地刺激肛肠组织的位置处向所述第一目标组织发送第一电刺激，且所述第二刺激算法经由第二电极在第二电刺激最佳地刺激生殖组织的位置处向所述第二目标组织发送第二电刺激。
在另一实施例中，本说明书描述了一种治疗女性患者的排尿功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括可操作地连接到刺激发生器的至少第一电极和第二电极的装置；将所述装置植入女性患者的肛肠组织；将所述第一电极定位为与患者的肛肠区域内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与女性患者的阴道区域内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织有区别且不同；以及，使得所述刺激发生器产生刺激算法，其中所述刺激算法经由所述第一电极在第一电刺激最佳地刺激肛肠组织的位置处向所述第一目标组织发送第一电刺激，且所述第二刺激算法发送第二电刺激，所述第二电刺激最佳地刺激阴道组织。
在另一实施例中，本说明书描述了一种治疗女性患者的排尿功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括可操作地连接到刺激发生器的至少第一电极和第二电极的装置；将所述装置植入女性患者的阴道组织；将所述第一电极定位为与患者的阴道区域内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与女性患者的阴道区域内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织有区别且不同；以及，使得所述刺激发生器产生刺激算法，其中所述刺激算法经由所述第一电极在第一电刺激最佳地刺激阴道组织的第一目标组织的位置处向所述第一目标组织发送第一电刺激，且所述第二刺激算法经由所述第二电极在第二电刺激最佳地刺激阴道组织的第二目标组织的位置处向所述第二目标组织发送第二电刺激。
在另一实施例中，本说明书描述了一种治疗女性患者的阴道功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括可操作地连接到刺激发生器的至少第一电极和第二电极的装置；将所述装置植入女性患者的阴道组织；将所述电极定位为与患者的阴道区域内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与女性患者的阴道区域内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织有区别且不同；以及，使得所述刺激发生器产生刺激算法，其中所述刺激算法经由所述第一电极在第一电刺激最佳地刺激阴道组织的第一目标组织的位置处向所述第一目标组织发送第一电刺激，且所述第二刺激算法经由所述第二电极在第二电刺激最佳地刺激阴道组织的第二目标组织的位置处向所述第二目标组织发送第二电刺激。
在另一实施例中，本说明书描述了一种治疗女性患者的阴道功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括可操作地连接到刺激发生器的至少第一电极和第二电极的装置；将所述装置植入女性患者的肛肠组织；将所述第一电极定位为与患者的肛肠区域内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与女性患者的阴道区域内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织有区别且不同；以及，使得所述刺激发生器产生刺激算法，其中所述刺激算法经由所述第一电极在第一电刺激最佳地刺激肛肠组织的位置处向所述第一目标组织发送第一电刺激，且所述第二刺激算法经由所述第二电极在第二电刺激最佳地刺激阴道组织的位置处向所述第二目标组织发送第二电刺激。
在另一实施例中，本说明书描述了一种治疗患者的生殖功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括可操作地连接到刺激发生器的至少第一电极和第二电极的装置；将所述装置植入患者的会阴组织；将所述第一电极定位为与患者的会阴区域内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与患者的会阴区域内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织有区别且不同；以及，使得所述刺激发生器产生刺激算法，其中所述刺激算法经由所述第一电极在第一电刺激最佳地刺激会阴组织的位置处向所述第一目标组织发送第一电刺激，且所述第二刺激算法经由所述第二电极在第二电刺激最佳地刺激会阴组织的位置处向所述第二目标组织发送第二电刺激。
在一个实施例中，会阴组织中的一个是会阴体。在另一实施例中，会阴组织中的一个是会阴海绵体。
在各种实施例中，将装置植入靠近肛肠结构或泌尿生殖结构的皮肤下面。在各种实施例中，电极与所描述的目标结构处于电连通，且能够在不与该结构物理接触的情况下电刺激期望的结构。
在另一实施例中，本说明书描述了一种治疗患者的泌尿生殖功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括可操作地连接到刺激发生器的至少第一电极和第二电极的装置；将所述装置植入患者的肛肠组织；将所述第一电极定位为与患者的肛肠区域内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与患者的会阴区域内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织有区别且不同；以及，使得所述刺激发生器产生刺激算法，其中所述刺激算法经由所述第一电极在第一电刺激最佳地刺激肛肠组织的位置处向所述第一目标组织发送第一电刺激，且所述第二刺激算法经由所述第二电极在第二电刺激最佳地刺激会阴组织的位置处向所述第二目标组织发送第二电刺激。
在一个实施例中，会阴组织是盆丛。在另一实施例中，会阴组织是盆丛的神经。在又一实施例中，会阴组织是会阴神经。
在另一实施例中，本说明书描述了一种调节有需要的对象的尿道括约肌功能的方法，包括：提供电信号；以及将电信号递送到包括对象的肛门直肠的区域的一部分持续一定时间，其中所述区域包括肛门括约肌和肛门括约肌径向附近5cm，以刺激肛门括约肌并改善尿道括约肌功能，其中所述电信号适于使得所述尿道括约肌功能改善在刺激停止之后维持至少24小时的时间段。
在另一实施例中，本说明书描述了一种调节有需要的对象的尿道括约肌功能的方法，包括：提供电信号；以及将电信号递送到包括对象的肛门直肠的区域的一部分一定持续时间，其中所述区域包括肛门括约肌和肛门括约肌附近5cm，以刺激肛门括约肌并改善尿道括约肌功能，其中所述电信号适于使得所述尿道括约肌功能改善在刺激停止之后维持至少一小时的时间段。
在上述实施例中，改善可以在刺激停止之后维持大于一小时的时间段或大于24小时的时间段。在上述实施例中，刺激可以是连续的或间歇的。
在另一实施例中，本说明书描述了一种治疗患者的性功能障碍的方法，包括以下步骤：植入包括可操作地连接到电刺激发生器、且靠近患者的肛肠组织放置的多个电极的装置；以及使得所述刺激发生器经由所述电极向患者的肛肠组织递送电脉冲，以引起对患者的所述肛肠组织的刺激，其中所述电脉冲的递送基本上治疗性功能障碍。
在另一实施例中，本说明书描述了一种治疗患者的性功能障碍的方法，包括以下步骤：植入包括可操作地连接到电刺激发生器、且靠近患者的泌尿生殖器组织放置的多个电极的装置；以及使得所述刺激发生器经由所述电极向患者的泌尿生殖器组织递送电脉冲，以引起到患者的所述泌尿生殖器组织的刺激，其中所述电脉冲的递送治疗性功能障碍。
可选地，刺激针对排尿功能、排便功能或性功能定时。可选地，刺激是独立于排尿功能、排便功能或性功能而递送，且在刺激的至少单次会话之后，导致上述功能中的至少一个的改善，其持续超出刺激的持续时间。
可选地，刺激被递送以即时地改善排尿功能、排便功能或性功能。可选地，刺激被递送以随着时间缓慢地改善排尿功能、排便功能或性功能。可选地，上述功能之一的改善发生在刺激开始后至少5分钟。
在另一实施例中，本说明书描述了一种治疗女性患者的泌尿生殖功能障碍的方法，包括以下步骤：提供包括可操作地连接到刺激发生器的至少第一电极和第二电极的装置；将所述装置植入女性患者的肛肠组织；将所述第一电极定位为与患者的肛肠区域内的第一目标组织电连通；将所述第二电极定位为与女性患者的阴道区域内的第二目标组织电连通，其中所述第二目标组织与所述第一目标组织有区别且不同；以及，使得所述刺激发生器产生刺激算法，其中所述刺激算法经由所述第一电极在第一电刺激最佳地刺激肛肠组织的位置处向所述第一目标组织发送第一电刺激，且所述第二刺激算法经由所述第二电极在第二电刺激最佳地刺激阴道组织的位置处向所述第二目标组织发送第二电刺激。
图11C是根据本说明书的一些实施例的患者的下腹部区域和骨盆区域的图示，绘示了电刺激1173的目标区域和预期的有效区域1175。图11C图示了，根据本说明书的一些方面，可以独立地或协作地电刺激肛肠和泌尿生殖区域的特定区域，以在任一区域或两个区域中产生期望的治疗效果，如下面的表1中的多个示范性实施例所描述的：
表1用于刺激肛肠和/或泌尿生殖结构以调节所述结构和/或另一结构的功能的电极排列和组合
在示例1中，第一电极定位为刺激肛门括约肌而第二电极定位为刺激尿道括约肌，其中效果是调节肛肠和/或泌尿生殖结构中的任一个的功能。在示例2中，第一电极定位为刺激肛门括约肌而第二电极定位为刺激阴道组织，其中效果是调节肛肠和/或泌尿生殖结构中的任一个的功能。在示例3中，第一电极定位为刺激肛门括约肌而第二电极定位为刺激会阴组织，其中效果是调节肛肠和/或泌尿生殖结构中的任一个的功能。在示例4中，第一电极定位为刺激阴道组织的第一部分，而第二电极定位为刺激阴道组织的与所述第一部分分离且不同的阴道组织的第二部分，其中效果是调节肛肠和/或泌尿生殖结构中的任一个的功能。在示例5中，第一电极定位为刺激阴道组织而第二电极定位为刺激会阴组织，其中效果是调节肛肠和/或泌尿生殖结构中的任一个的功能。在示例6中，第一电极定位为刺激肛门括约肌和尿道括约肌两者，而第二电极定位为刺激所述肛门括约肌和所述尿道括约肌，其中两个电极对所述肛门括约肌的所述刺激的效果是调节所述尿道括约肌的功能，而两个电极对所述尿道括约肌的所述刺激的效果是调节所述肛门括约肌的功能。虽然在现有技术中已经描述了刺激肛门括约肌来调节肛门括约肌功能和刺激尿道括约肌来调节尿道括约肌功能，但本说明书描述了刺激一个来调节另一个的功能。
图11D是图示了向肛肠和/或泌尿生殖结构提供刺激以在被刺激的相同或不同结构中产生效果的一些实施例的中所涉及的步骤的流程图。在步骤1182，将电刺激装置植入患者。然后，在步骤1184，所述装置的第一电极靠近第一目标组织设置，且所述装置的第二电极靠近第二目标组织设置，其中所述第一目标组织和第二目标组织是彼此相同的或者分离且不同的，且为肛肠组织或泌尿生殖组织的任何一个。在步骤1186，经由刺激算法向第一目标组织和第二目标组织提供电刺激，以在肛肠组织或泌尿生殖组织中产生效果，其中所述效果在与被刺激的肛肠组织或泌尿生殖器组织相同或不同的肛肠组织或泌尿生殖器组织内产生。在一些实施例中，提供给第一电极的刺激算法与提供给第二电极的刺激算法相同。在其他实施例中，刺激算法不同。
为了快捷、简单和舒适地植入微型装置，本说明书进一步提供插入装置和导管。图12A至12C绘示了插入装置1200的实施例的各种配置。图12A是示范性插入装置1200的一个实施例的图示，绘示了向下拉动插入装置的柱塞1204以产生真空，并在肛肠组织的一部分中进行抽吸的步骤。图12B是图12A的示范性插入装置1200的相同实施例的俯视图，绘示了抽吸到装置中的肛肠组织1206的一部分。图12C是图12A的示范性插入装置1200的相同实施例的图示，绘示了向上推动插入装置1200的柱塞1204以释放肛肠组织的步骤。
在一个实施例中，插入装置1200包括大致圆锥形的部分1201，其具有与顶部处的圆形开口一定距离的槽1202，在一个实施例中，该顶部开口覆盖有可选的可移动的阀1203。柱塞1204通过还包括手柄1205的下圆柱形部分1210滑动。在一个实施例中，大致圆柱形的通道在插入装置1200内预成型，导管通过该大致圆柱形的通道以将微型装置植入已经通过槽1202被吸入的直肠粘膜和粘膜下层。图12A具体绘示了柱塞1204，其被向下拉动以形成真空(在阀1203闭合的情况下)，以将例如直肠粘膜和粘膜下层的肛肠组织1206(在图12B中可见)抽吸到插入装置1200的槽1202中。图12B示出了插入装置1200的俯视图，直肠粘膜和粘膜下层1206的必要部分被抽吸到槽1202中。如下文稍后描述的，然后可以使用导管将微型装置插入到吸入的组织1206中。如图12C所示，在其中已经植入微型装置之后，向上推动柱塞1204打开可选的阀1203，释放真空并且还释放吸入的组织1206。
图13A至13E绘示了植入导管1300的实施例的各种配置。导管1300设计为穿过插入装置内的预形成的通道。图13A是植入导管1300的示范性配置的一个实施例的图示，其具有在所述导管内1300主要彼此平行地布置的推进器1312和附接的微型装置1310。导管1300包括外护套1311以约束推进器1312和微型装置1310。在图13A的预部署阶段，推进器1312和微型装置1310主要彼此平行地布置，且约束在护套1311内。为了便于该布置，推进器1312的前端部的柔性部分1320向内弯曲以形成尖锐的针状边缘1315。微型装置1310被保持在推进器1312的向内弯曲部分1320的末端处。
图13B是13A中的植入导管1300的示范性配置的相同实施例的图示，绘示了使用推进器1312推出所述导管1300的微型装置1310。在操作期间，如图13B所示，推进器1312开始推动微型装置1310通过导管的开口1325深入组织中。图13C是图13A中的植入导管1300的示范性配置的相同实施例的图示，绘示了完全推出所述导管1300的微型装置1310。当微型装置1310被完全推出护套1311时，弯曲部分1320向外弹起(作为由柔性弯曲引起的后座作用的结果)成较小的锐角，从而将装置1310与护套1311分离。图13D是图13A中的植入导管1300的示范性配置的相同实施例的图示，绘示了拉回所述导管1300中的推进器1312。推进器1312被完全拉回到护套1311中，矫直弯曲部分1320且从而将装置更深地轻推到组织中。图13E是13A中的植入导管1300的示范性配置的相同实施例的图示，绘示了完全拉回到所述导管1300中的推进器1312。将推进器1312完全拉入护套1311中使装置1310与推进器1312分离，从而将装置1310释放到组织部位中。
图14A至14D是用于将微型装置1420植入例如粘膜1428、粘膜下层1427和固有肌层1426的组织的步骤的图示。图14A是植入导管1400的示范性配置的一个实施例的图示，绘示了所述导管1400靠近患者的肠粘膜1428定位。导管护套1421靠近患者的粘膜1428定位。推进器1422和微型装置1420定位在护套1421内。图14B是图14A中的植入导管1400的示范性配置的相同实施例的图示，绘示了将微型装置1420推出导管1400以进行植入的步骤。使用推进器1422将微型装置1420推出护套1421，使得弯曲部分1425处形成的尖锐边缘刺穿组织并植入微型装置1420。植入微型装置1420，使得微型装置1420的一端靠近粘膜下层1427且相反的端部靠近固有肌层1426。图14C是图14A中的植入导管1400的示范性配置的相同实施例的图示，绘示了由于弯曲部分1425的矫直而将微型装置1420更深地部署在组织部位中的步骤。推进器1422被缓慢地拉回，矫直弯曲部分1425并将装置1420更深地部署在组织中。图14D是图14A中的植入导管1400的示范性配置的相同实施例的图示，绘示了在组织部位处释放微型装置1420之后的拉开导管1400的步骤。微型装置1420在组织部位处被释放，并且护套1421被拉离。在该实施例中，末端可以成型或设计为具有切割边缘以便于插入。附加地，可以使用缓冲材料(例如盐水)的注射来形成更大的粘膜下层袋来容纳更大的装置。
图15是放置在患者的肛肠区域1549中以进行微型装置递送的示范性插入装置1500的一个实施例的图示。插入装置1500被放置在患者的肛肠区域1549中，以便定位合适的(多个)部位和吸入组织(如参考图12A至12C所讨论的)。图16是是植入肛肠粘膜下层中的具有附接的电极组1625、1626的微型装置1600的一个实施例的图示。微型装置1600被植入为使得，第一电极1625靠近直肠环肌层1641(不是环肌)放置，且第二电极1626靠近内部肛门括约肌1630放置。
图17是本说明书的一个实施例的图示，绘示了使用皮下注射针头1703将微型装置植入女性患者中的方法。坐骨结节1701通过经阴道触诊来识别，且使用皮下注射针头1703将微型装置经由皮肤植入，靠近阴部神经1702。圆圈1704绘示了根据该实施例的用于植入微型装置的优选区域。
在另一个实施例中，微型装置被经直肠植入，使得装置的一个电极靠近阴部神经，且第二电极接近肛肠结构。经直肠或经阴道植入可以进一步由例如超声波的成像辅助。
图18A是根据本说明书的一个实施例的曲线图，绘示了通过对内部肛门括约肌(IAS)和外部肛门括约肌(EAS)的示范性选择性刺激获得的代表性压力曲线1805、1810、1815。压力曲线1805仅通过对IAS的选择性刺激获得。IAS压力的升高是非瞬时性的，且改善的IAS压力超过电刺激的持续时间。压力曲线1810仅通过对EAS的选择性刺激获得。EAS压力的升高是瞬时性的，尽管持续的电刺激，改善的EAS压力在几分钟后减弱。压力曲线1815表示通过同时刺激IAS和EAS获得的累积压力曲线。复合括约肌压力的升高是瞬时的，且主要归因于EAS压力的贡献，并持续超过的刺激持续时间，且主要归因于IAS压力的贡献。
图18B是根据本说明书的一个实施例的曲线图，绘示了在刺激的时间段期间开始并在刺激停止后继续的内部肛门括约肌压力的升高。第一刺激时间段1820递送30分钟。在一个实施例中，第一刺激时间段1820具有20Hz的脉冲频率、5mA的脉冲幅度、以及220μsec的脉冲宽度。内部肛门括约肌压力的增加相对于刺激的开始被延迟，使得在刺激开始后一段时间压力从基线压力1822增加至治疗压力1824。然后，在刺激被移除之后，压力在90分钟的关闭时间段1828内以维持的治疗压力1826保持升高。为了防止压力回到低于治疗压力的水平，在90分钟的关闭时间段1828结束时启动第二30分钟的刺激会话1830。在一个实施例中，第二刺激时间段1820具有20Hz的脉冲频率、5mA的脉冲幅度、以及220μsec的脉冲宽度。在第二刺激时间段1830提供的电刺激维持在治疗压力水平1834的压力。在一些实施例中，使用持续的开启和关闭刺激会话的循环来维持治疗性内部肛门括约肌压力。
图19A至19C绘示了微型装置的另外的实施例。图19A是是微型装置1900的一个实施例的图示，其具有作为阳极的端电极1905和作为阴极的中心电极1910。图19B是微型装置1900的一个实施例的图示，其具有作为阴极的端电极1905和作为阳极的中心电极1910。图19C是微型装置1900的又一实施例的图示，其具有作为阳极和阴极的端电极1905以及没有极性的中心电极1910。微型装置1900包括三个电极，使得每对电极可以被单独地控制，以使用相同或不同的刺激算法来刺激不同的解剖结构。
在一个实施例中，将单个微型装置植入两个邻近的解剖结构(例如两个靠近的神经或两个靠近的肌肉，或到靠近的神经和肌肉结构中)，两个邻近的结构中各一个电极。之后，通过使用结构特定的电极、刺激脉冲模式、波形或算法，同时或在不同的时间选择性地刺激两个邻近的结构。例如，微型装置可以靠近神经和肌肉植入，且长脉冲(1msec-1sec)被用于刺激肌肉结构，而短脉冲(10uSec-999msec)被用于刺激神经结构，从而从一个微型装置植入获得神经和肌肉刺激两者的益处。在另一实施例中，靠近期望结构的电极可以用作去极化电极，且靠近另一结构的电极用作超极化电极，以选择性地刺激第一结构。
在另一实施例中，微型装置靠近包括传入感觉和传出运动神经两者的神经结构植入。在不同的时间，基于患者输入或者生理感觉输入，根据期望的生理结果，单个微型装置可以使用低频(＜100Hz)刺激运动神经，并使用高频(＞100Hz)抑制感觉神经，或反之。这将导致增加括约肌的紧实度，同时阻断来自直肠的冲动感。
在另一实施例中，微型装置被植入为在粘膜下层空间和肌肉结构中各一个电极。粘膜下层神经使用短脉冲(＜1msec)来刺激，且肌肉使用长脉冲(≥1mSec)来刺激。在粘膜下层神经刺激与直接肌肉刺激之间的交替消除了仅对神经或仅对肌肉的连续刺激引起的耐受性或疲劳问题。
在一个示例中，微型装置被植入为在内部和外部肛门括约肌中各一个端电极，其中内部肛门括约肌使用更连续的刺激脉冲模式或算法来刺激，以维持连续的基础紧实度来防止肛门渗漏，而外部肛门括约肌更多地按需来刺激以防止不合时宜的排便。此外，内部肛门括约肌被短脉冲刺激，以刺激内部肛门括约肌中或附近的神经，且外部肛门括约肌被长脉冲刺激，以实现直接肌肉刺激，或反之亦然。脉冲的频率也可以变化，以不同地刺激神经或肌肉，或者阻断通过神经传递的感觉。
在本说明书的另一实施例中，微型装置被植入直肠粘膜下层中，使得一个电极靠近粘膜下层神经丛且另一电极靠近肌间神经丛。肌间神经丛被低频脉冲模式或算法刺激，以刺激肌间神经，而粘膜下层神经丛被高频脉冲模式或算法刺激，以阻断粘膜下层神经丛，或反之亦然。在另一实施例中，两个神经丛在不同的时间被相同的模式或算法刺激，以实现期望的生理效果。
在另一实施例中，微型装置被植入肛肠壁中，使得一个电极靠近肛肠神经丛且另一个电极靠近阴部神经的分支或骶神经。肛肠神经丛以更连续的模式来刺激，以维持基础内部肛门括约肌紧实度，而阴部或骶神经以更按需的方式刺激，以产生外部肛门括约肌挤压压力来吸收或防止不合时宜的排便。
在另一实施例中，微型装置沿着阴部或骶神经的长度植入，在这种情况下，近端的电极对递送高频阻断脉冲来阻断到大脑的感官传入感觉，且远端的电极对递送低频刺激脉冲，以刺激内部和外部肛门括约肌中的一者或两者，以维持基础静息紧实度和/或产生挤压压力。
在另一实施例中，微型装置沿着阴部或骶神经的长度植入，在这种情况下，近端的电极对递送低频刺激脉冲以刺激到大脑的感官传入感觉，且远端的电极对递送高频阻断脉冲以阻断内部和外部肛门括约肌中的一个或两个，以消除基础静息紧实度和/或消除挤压压力，从而使患有排便疾病(例如便秘)的患者开始排便运动。
在另一实施例中，微型装置被植入，使得在外部肛门括约肌的深部和浅部中各一个端电极，其中外部肛门括约肌的两个部位被交替刺激，允许一个部位静息而另一个被刺激，由此增加挤压压力的持续时间，而没有耐受性或肌肉疲劳的问题。此外，外部肛门括约肌的两个部位可以被短脉冲(以刺激外部肛门括约肌中或附近的神经)和长脉冲(以实现直接外部肛门肌肉刺激)交替地刺激，由此进一步增加挤压压力的持续时间，而没有耐受性或肌肉疲劳的问题。
在另一实施例中，微型装置被植入，使得在远端直肠的内环肌层和内部肛门括约肌中各一个电极，其中两个结构被同时刺激。该配置允许两个生理结构同时收缩并协同地增加直肠出口处的高压力区的长度，有效地增加了肛门括约肌的功能长度。即使在括约肌压力的低范围，这也导致括约肌的有效能力的增加。该实施例允许即使在低水平电刺激下维持括约肌能力，且从而减少了在较高水平的电刺激下通常观察到的耐受性或肌肉疲劳的问题。此外，直肠的环肌可以作为高压力区和功能性括约肌，从而使患有受损的括约肌的患者保持克制，例如患有分娩中创伤(traumatic delivery)的妇女的括约肌，其导致会阴撕裂和肛门括约肌损伤。
在另一个实施例中，微型装置被植入，使得在远端直肠的内环肌层和内部肛门括约肌中各一个电极，其中两个结构依次被刺激。这允许直肠收缩和肛管松弛以导致排便。该配置使得可以治疗由于协同失调括约肌功能障碍引起的出口型便秘。
图20是根据本说明书的一个实施例的曲线图，绘示了通过对内部尿道括约肌(IUS)和外部尿道括约肌(EUS)的示范性选择性刺激获得的代表性压力曲线2005、2010、2015。压力曲线2005仅通过对IUS的选择性刺激获得。IUS压力的升高是非瞬时性的，且改善的IUS压力超过电刺激的持续时间。压力曲线2010仅通过对EUS的选择性刺激获得。EUS压力的升高是瞬时性的，尽管持续的电刺激，改善的EUS压力在几分钟后减弱。压力曲线2015表示通过同时刺激IUS和EUS获得的累积压力曲线。复合括约肌压力的升高是瞬时性的，且主要归因于EUS压力的贡献，并持续超过刺激的持续时间，且主要归因于IUS压力的贡献。
排尿功能障碍治疗终点
在各种实施例中，本说明书的系统和方法配置为产生与以下排尿功能障碍治疗终点一致的结果，特别是关于尿失禁。应当理解，对于每个患者，通过调节各种刺激参数(例如，脉冲频率、脉冲宽度、脉冲形状和脉冲幅度)来实现所述配置，直到实现本文所公开的治疗目标。另外，应当理解，通过计算新测量的量(通常在刺激会话之后)与其之前的量(通常在刺激会话之前)之间的差值，并将该差值除以之前的量，来确定特定的终点已增加了X％或减少了X％。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致尿动态压力测试下的腹部漏尿点压力相比治疗之前的值增加至少5％或至少60cm的H2O。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致尿动态压力测试下的腹部漏尿点量相比治疗之前的值增加至少5％或至少50cc。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致尿动态压力测试下的膀胱测压相比治疗之前的值增加5％。膀胱测压是一种评估膀胱功能的填充阶段的技术。在膀胱测压期间中可以获得很多信息，包括对以下的诊断：膀胱活动过度、膀胱过度敏感、感觉神经病变、顺应性丧失、以及膀胱容量的确定。
膀胱功能的4个公认的膀胱测量段是：
1.填充开始时膀胱内压的初始小幅增加；
2.包括填充阶段的大部分的稳定压力；
3.膀胱容量的末端压力升高，表示粘弹性膨胀的极限(通常由于不适而不能达到)；以及
4.排泄阶段，其中膀胱内压不一致地可观察到的小幅增加。
单通道膀胱测压包括在用单导管填充阶段间记录隔离的膀胱内压力。多通道膀胱测压是用膀胱导管和第二导管来近似腹内压力。第二导管通常放置在直肠中，或者有时在阴道中。数据输出由囊泡压力通道、腹部压力通道和真实逼尿肌压力通道组成。真实逼尿肌压力通道，也被称为减法通道，是指膀胱压力减去腹压。根据个人设定，额外的通道可以容纳同时的尿道压力读数和持续的肌电图(EMG)读数。液体介质通常优选盐水。大多数测试使用室温溶液进行。填充速率可以变化，通常在每分钟10-100ml的范围内。如果以较快的速率获得可疑的假阳性结果，则可以使用较慢的生理学速率。同样地，较快的速率可以用来引起微妙的不稳定性，或者可以在很紧急的患者中使用，其不允许以较慢的速度和较长的输注时间来输注足够的量。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致尿动态压力测试下的腹部(或Valsalva)漏尿点压力相比治疗之前的值增加至少5％。Valsalva漏尿点压力或腹部漏尿点压力(ALPP)是对抵抗腹内压力增加的尿道括约肌阻力的测试。总的假设是，漏尿点压力越低，尿道括约肌越弱，压力性失禁越严重。对于基本腹部漏尿点压力测试，放置膀胱内和直肠内导管，并将膀胱填充150-250ml的流体。无论是坐着还是站立的患者都被要求执行缓慢建立强度的Valsalva动作。观察到尿道口的渗漏的最低压力表示漏尿点压力。如果没有泄漏或患者无法正确进行Valsalva动作，则可以尝试咳嗽漏尿点压力。低于60厘米的水的漏尿点压力定义内在的括约肌缺陷。咳嗽压力测试可以在膀胱排空或患者的膀胱填充至300毫升或主观充满的情况下进行，然后在直立或截石位(lithotomyposition)时，让患者进行一系列有力的咳嗽。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致尿动态压力测试下的排尿后(postvoid)残余尿量确定相比治疗之前的值增加至少5％。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致尿动态压力测试下的尿流率测定相比治疗之前的值至少5％。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致尿动态压力测试下的膀胱顺应性相比治疗之前的值增加至少5％或至少20ml/cm H2O。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致尿动态压力测试下的逼尿肌漏尿点压力(DLPP)相比治疗之前的值增加至少5％或至少40cm H2O。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致尿动态压力测试下的第一感量相比治疗之前的值增加至少5％或至少50ml。第一感被描述为患者首先感觉到膀胱中时流体的体积(参考范围为50-200ml)。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致尿动态压力测试下的第二感(满溢)量相比治疗之前的值增加至少5％或至少200ml。第二感(满溢)被描述为个体由于急迫感而正常认为要排泄的量(200-400ml的参考范围)。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致尿动态压力测试下的最大容量相比治疗之前的值增加至少5％或至少400ml。最大容量是当患者经历疼痛且不允许继续填充时(400-600ml的参考范围)。平均的膀胱保持400-500ml的尿液。填充期间的任何膀胱收缩被认为是异常的，在基线上的15cm H2O的最小收缩幅度为被认为是显著的。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致尿动态压力测试下的最大逼尿肌压力相比治疗之前的值增加至少5％或至少20cm H2O。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致尿动态压力测试下的逼尿肌收缩性相比治疗之前的值增加至少5％但不大于25％。
关于以上列出的基于使用尿动态压力测试收集的测量结果的效果，尿动力学是评估膀胱与尿道之间的压力-流动关系以用于定义下尿路的功能状态的手段。尿动力学研究评估了膀胱的填充储存阶段和排泄阶段，以及尿道功能。此外，可以添加激发性测试来尝试再现症状并评估尿泄漏的相关特征。
简单的尿动力学测试包括进行非侵袭性尿流动力学研究、获得排尿后残余(PVR)尿量、以及进行单通道膀胱造影(CMG)。单通道CMG(即简单CMG)用于评估填充、满溢和冲动的第一感。膀胱顺应性和不受抑制的逼尿肌收缩的存在(例如，阶段性收缩)可以在该填充CMG期间被注意到。简单CMG通常使用水作为流体介质来进行。
多通道尿动力学研究比简单的尿动力学研究更为复杂，且可用于获取附加的信息，包括非侵袭性尿流、PVR、填充性CMG、腹部漏尿点压力(ALPP)、排泄CMG(压力流动)、以及肌电图(EMG)。水被用作多通道尿动力学的流体介质。
最复杂的研究是视频动力学，其为评估失禁患者的准则标准。在该研究中，获得以下：非侵袭性尿流、PVR、以及填充性CMG、腹部(或Valsalva)漏尿点压力、排泄CMG(压力-流动研究)、EMG、静态膀胱造影、以及排泄性膀胱尿道照相。用于视频动力学的流体介质是射线照相造影剂。
为了进行测试，指导患者以充盈的膀胱到达尿动力学实验室。进行非侵袭性尿流、排尿后残余(PVR)尿液测试和站立咳嗽压力测试。为了进行尿动力学检查，患者首先置于背部截石位置。使用室温水或造影剂开始进行膀胱填充。冷流体可能引起假阳性逼尿肌收缩(即阶段收缩)。膀胱以中等速度(例如，60mL/min)进行填充。记录膀胱满溢的第一感和排尿紧迫感的第一感的量。对膀胱顺应性以及每次压力变化的量变化进行监测，并且标记不受抑制的逼尿肌收缩的存在。膀胱顺应性的范围是从40ml/cm H2O到120ml/cm H2O，而10ml/cmH2O到20ml/cm H2O的值是异常的。当膀胱填充至250mL时，测量腹部漏尿点压力(ALPP)以检查压力性尿失禁。患者被指导进行渐变的(即，轻度、中度、强烈)Valsalva(瓦尔萨尔法)，随后咳嗽(即，轻度、中度、强烈)。研究表明，低于60cm H2O的ALPP提示内在括约肌缺陷，而超过90cm H2O则结论相反，两者之间的值也可能出现。DLPP是在不存在逼尿肌收缩或腹压增加的情况下发生尿漏的压力。其通常应低于40cm H2O，如果高于这个值，则肾脏有可能继发于背压而损伤。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致排泄日记(失禁发作)相比治疗之前的值改善至少5％，其中所述5％的改善被定义为失禁发作的次数减少5％，或每段时间的平均失禁量减少5％。排泄日记是患者完成的排尿行为记录。其为获得主观症状的客观数据的最佳手段之一。排泄日记使用各种各样的术语，包括排尿时间或频率图、频率量图、以及膀胱或泌尿日记。排泄日记有多种不同的类型，包括频率图，这是排泄日记的最简单类型，因为患者被要求只记录排尿和失禁发作。频率-量图要求患者记录每次排尿的尿量、每次排泄时间和失禁发作。其他参数包括使用的垫的数量、以及用杯子或马克杯摄入的估计的流体。根据所用的日记，急迫性可以记录为0，+或++，或者从0-10的量表。紧迫性也可以以分钟评估，要求患者估计在排泄之前他或她可以等待多久。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致总排泄量相比治疗之前的值增加至少5％。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致平均排泄量相比治疗之前的值增加至少5％。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致最大单次排泄量相比治疗之前的值增加至少5％。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致患者失禁知觉分数(视觉模拟量表分数1-100)相比没有治疗的情况下的分数改善至少5％。视觉模拟量表(VAS)是基于问题的评估机制，其中视觉量度与每个问题相关联，且其中回答问题需要在该视觉量度内选择可量化的位置，表示特定的水平或程度。量表通常由线(或变化的长度)组成，词语固定在每个端部，描述极端情况(即，左边的“我一点也不失禁”到右边的“我一直在失禁”)。患者被要求在对应于其感觉的线上做标记。量度的量化通过测量从线的左端到标记的距离来完成。在一些实施例中，VAS可以用于评估大便失禁、尿失禁或性功能障碍的严重性。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致Stamey失禁分数相比治疗之前的值改善至少1级。Stamey失禁评分系统包括以下数值等级分数和定义：0级＝没有失禁；1级＝咳嗽或压力的情况下失禁；2级＝位置变化或行走时失禁；以及3级＝一直完全失禁。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致女性的泌尿生殖障碍量表相比治疗之前的值增加至少5％。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致女性的尿失禁严重性指数相比治疗之前的值增加至少5％或改善至少1点。女性的尿失禁严重性指数包括与然后被归为数值点分数的发现相关联的两个参数。第一参数发现的点分数乘以第二参数发现的点分数以提供严重性指数，其中较大的分数表示更严重的失禁。第一参数询问患者经历漏尿的频繁程度，具有以下发现和对应的点分数：从不＝0；小于每月一次＝1；每月1至若干次＝2；每周1至若干次＝3；以及每天和/或每夜＝4。第二参数询问患者每次失去多少尿液，具有以下发现和对应的点分数：几滴＝1；较少＝2；以及较多＝3。产生的严重性指数由以下点分数定义：1-2＝轻微；3-6＝中等；8-9＝严重；以及12＝非常严重。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致患有压力性失禁的女性的泄露指数相比治疗之前的值增加至少5％。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致垫测试(1小时和24小时)结果相比于没有治疗的情况下的垫测试改善至少5％，其中5％的改善定义为由吸收垫的重量增加测得的尿量减少5％。垫测试是一种验证方法，通过测量吸收垫在测试期间的增重量来量化尿液损失。垫测试可以量化尿液损失。已经使用了短期(＜1、1、2h)和长期(24h或更长)的测试。短期测试是在办公室中完成的，而较长的测试则由患者在她日常环境中完成。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的尿失禁的治疗导致生活质量(SF6、SF12、Roger Goldberg量表)相比治疗之前的值增加至少5％。健康相关的生活质量(HRQOL)是综合性的医疗保健结果，其包含几个功能子集，通常分为身体健康、社会功能、心理健康、社会角色和一般健康认知。HRQOL工具通常由许多患者完成的问题或项目组成，分为几个领域。SF-36是最常见的一般HRQOL工具、自我管理工具，将HRQOL组织成8个量表，涉及身体功能、社会功能、疼痛、情绪幸福感、能量、一般健康认知、以及由于生理和/或情绪问题引起的角色限制。
性功能障碍治疗终点
在各种实施例中，本说明书的系统和方法配置为产生与以下性功能障碍治疗终点一致的结果。应当理解，针对每个独立的患者，所述配置通过调节各种刺激参数(例如脉冲频率、脉冲宽度、脉冲形状和脉冲幅度)来实现，直到实现本文所公开的治疗目标。另外，应当理解，通过计算新测量的量(通常在刺激会话之后)与其之前的量(通常在刺激会话之前)之间的差值，并将该差值除以之前的量，来确定特定的终点已增加了X％或减少了X％。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的性功能障碍的治疗导致性满意度的Golombok Rust量表(GRISS)分数相比治疗之前的分数改善至少5％。性满意度的Golombok Rust量表(GRISS)是性功能障碍的度量，其可用于异性恋夫妻或拥有当前异性恋关系的个人。它提供了分别用于男性和女性的关系内的性功能质量的总体分数。另外，还可以得到阳萎、早泄、性快感失调、阴道痉挛、不频繁、不沟通、男性不满意、女性不满意，男性无性欲、女性无性欲、男性逃避和女性逃避的子量表分数，并表示为型线。规范参照和标准参照相结合产生了转换后的量表，其可以很好地指出任何问题的存在和严重性。转换是以5分或更高而指出问题的伪九分评分制量表(基于面积，从1至9)。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的性功能障碍的治疗导致勃起功能的国际指数(IIEF)分数相比治疗之前的分数改善至少5％。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的性功能障碍的治疗导致生活质量(SF6，SF12)相比治疗之前的值改善至少5％。对生活质量的度量类似于上面所述的尿失禁。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的性功能障碍的治疗导致患者认知分数(视觉模拟量表分数1-100)相比治疗之前的分数改善至少5％。对VAS的度量类似于上面所述的尿失禁。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的性功能障碍的治疗导致性功能问卷分数相比治疗之前的分数改善至少5％。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的性功能障碍的治疗导致性功能障碍问卷(SDQ)分数相比治疗之前的分数改善至少5％，或者导致小于45的SDQ分数。性功能障碍问卷(SDQ)是基于过去12个月的性经验的19项调查问卷。临界值(cut-off)建立在45分(对应于0.5的概率为功能障碍群体)，在此之上，对象具有性问题的特征，问题越严重，分数越高。图21是性功能障碍问卷(SDQ)的表格，列举了关于具有分数2104的患者的性欲2102的一系列陈述，其范围从1至5，其中1表示经常，5表示从不。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的性功能障碍的治疗导致女性性功能指数相比治疗之前的分数改善至少5％。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的性功能障碍的治疗导致在患者每日日记中测量的性欲望相比治疗之前的值增加至少5％。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的性功能障碍的治疗导致在患者每日日记中测量的一定时间内的成功或满意的性事件或经历的次数相比治疗之前的值增加至少5％。在研究男性的勃起功能障碍或早泄时，或在具有离散且可观察的终点的其他治疗领域中，事件日志或日记测量可以提供敏感和可靠的有功效的测量。这些终点是基于一定时间内的的成功和令人满意的性事件或经历的次数。成功和满意的确定是由参与的女性而不是她的伴侣决定的。另外的终点，例如欲望、唤起、高潮或痛苦也可以使用该工具来研究。此外，可以记录这些终点的严重程度和频率。这些终点的计数给出了对性功能障碍和在干预的情况下的性功能障碍的变化的客观度量。
在各种实施例中，使用本说明书的系统和方法对患者的性功能障碍的治疗导致性功能的概要指数相比治疗之前的值增加至少5％。
PROMIS性功能和满意度测量概要简况(PSxFBP)提供了性功能的6个不同的子域：对性行为的兴趣、阴道不适(仅女性)、润滑(仅女性)、勃起功能(仅男性)、高潮、以及对性生活的整体满意度。
在确认给定域中的所有项目被回答而没有赞同“不适用”的回应(由0表示)的情况下，回应分数被累加到该域中的所有项目以提供该域的原始总计分数。例如，例如，对于对性生活的整体满意度，原始总分的范围可以从2(对两个项目赞同“完全不”)到10(对两个项目赞同“非常”或“极其”)。对于单个性高潮项目，不会产生总计分数。这个项目不是使用项目回应理论评分。而是可以在分析中使用原始回应。
T-分数将原始分数重新调整为标准化分数，平均值为50，标准偏差(SD)为10。因此，T分数为40的人比平均值低一个SD。标准化的T分数被报告为每个领域的每个参与者的最终分数。例如，例如，对于性生活的全球满意度领域，6分的原始总分被转换为T分数为48.15，标准误差(SE)为3.52。因此，观察的分数附近的95％置信区间的范围为41.25至55.04(T分数+(1.96*SE)或48.15+(1.96*3.52))。
患有肠易激综合征的患者通常遭受交替的便秘和腹泻，伴有排便紧急的症状。在一个实施例中，本说明书的电疗装置允许患者使用不同的电极组合和不同的刺激算法来控制相应的症状，如上所述。
上面的示例仅仅是本发明的系统的许多应用的说明。尽管这里仅描述了本发明的一些实施例，但是应该理解的是，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，本发明可以体现为许多其他具体形式。具体地，可以使用标准可植入脉冲发生器来实现上述发明，所述标准可植入脉冲发生器通过手术植入患者的身体，并且使用标准的引线植入技术将电极植入目标组织附近。因此，这些示例和实施例应被认为是说明性的而非限制性的，并且本发明可以在所附权利要求的范围内进行修改。
Claims (12)
1.一种用于改善患者的尿道括约肌功能的装置，包括：
配置为接触第一组织区域的第一电极，其中所述第一组织区域不与内部尿道括约肌物理接触；
配置为接触第二组织区域的第二电极，其中所述第二组织区域不与所述内部尿道括约肌物理接触，其中所述第二组织区域与所述第一组织区域分离且不同；
联接到所述第一电极和第二电极的波形发生器，其中所述波形发生器配置为向所述第一电极和第二电极产生电脉冲，且其中所述电脉冲包括：具有10μsec至500msec的范围的脉冲宽度；1μAmp至100mAmp的脉冲幅度；以及1cpm至100Hz的脉冲频率；并且
其中限定传输到所述第一电极和第二电极的电脉冲的所述脉冲宽度、脉冲幅度、脉冲频率和占空比，使得失禁发作的次数或每次发作的平均失禁量减少至少百分之五。
2.如权利要求1所述的装置，其中所述第一组织区域包括以下中的至少一个：直肠的纵肌、直肠的环肌、直肠的粘膜肌层、直肠的粘膜下层、阴部神经或阴部神经的分支、联合纵肌、外部肛门括约肌的浅部或深部、内部肛门括约肌、肛管的粘膜肌层、浆膜下层神经丛、纵肌内神经丛、环肌内神经丛、腺周神经丛、肌间(奥尔巴赫)神经丛、肛肠的粘膜下层(麦斯纳)神经丛、阴道组织、以及会阴组织。
3.如权利要求2所述的装置，其中所述第二组织区域包括以下中的至少一个：直肠的纵肌、直肠的环肌、直肠的粘膜肌层、直肠的粘膜下层、阴部神经或阴部神经的分支、联合纵肌、外部肛门括约肌的浅部或深部、内部肛门括约肌、肛管的粘膜肌层、浆膜下层神经丛、纵肌内神经丛、环肌内神经丛、腺周神经丛、肌间(奥尔巴赫)神经丛、肛肠的粘膜下层(麦斯纳)神经丛、阴道组织、以及会阴组织。
4.如权利要求1所述的装置，其中传输到所述第一电极的电脉冲的脉冲宽度、脉冲幅度或脉冲频率与传输到所述第二电极的电脉冲不同。
5.如权利要求1所述的装置，其中传输到所述第一电极的电脉冲的脉冲宽度、脉冲幅度和脉冲频率等于传输到所述第二电极的电脉冲的脉冲宽度、脉冲幅度和脉冲频率。
6.如权利要求1所述的装置，还包括配置为获取数据的至少一个传感器，其中所述波形发生器配置为使用所述数据来修改传输到所述第一电极的电脉冲和传输到所述第二电极的电脉冲中的至少一个。
7.如权利要求6所述的装置，其中所述至少一个传感器包括压力传感器、电活动传感器、阻抗传感器、加速度计或倾角计。
8.如权利要求1所述的装置，还包括控制器，其基于来自所述患者的输入修改传输到所述第一电极的电脉冲和传输到所述第二电极的电脉冲中的至少一个。
9.如权利要求1所述的装置，还包括收发器，其用于通过感应、射频(RF)、电、磁、光或其他电磁耦合从患者的身体的外部接收和发送数据和/或电力。
10.如权利要求1所述的装置，还包括集成电路(IC)芯片和可编程存储器，所述集成电路芯片用于解码并存储多个刺激参数和产生所述电脉冲，所述可编程存储器用于存储数据和刺激参数。
11.如权利要求1所述的装置，其中所述第一电极距离所述患者的内部尿道括约肌至少1cm。
12.如权利要求11所述的装置，其中所述第二电极距离所述患者的内部尿道括约肌至少1cm。
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