CN107735422A - 经肽官能化的聚氨酯含水分散体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作粘合剂的经肽官能化的聚氨酯含水分散体，其特别是用于金属表面，例如钢表面。作为混杂材料，它们提供了可以进行微调的通用体系，并结合了聚氨酯和肽材料的有利性能。本发明还包括其制备方法、含有其的组合物及其作为涂料和粘合剂的用途。

Description

经肽官能化的聚氨酯含水分散体
技术领域
本发明涉及可用作粘合剂的经肽官能化的聚氨酯含水分散体，其特别是用于金属表面，例如钢表面。作为混杂材料，它们提供了可以进行微调的通用体系，并结合了聚氨酯和肽材料的有利性能。本发明还包括其制备方法、含有其的组合物及其作为涂料和粘合剂的用途。
背景技术
多年来，肽-聚合物结合物(conjugate)的合成已经引起了多个领域(包括生物医学、个人护理和粘合剂等)中研究者的极大关注。肽提供了采用合成聚合物无法取得的独特性质，例如与其它生物分子的选择性和特异性相互作用、高度限定的层次结构以及对各种外界刺激的响应性。另一方面，合成聚合物具有高耐降解性，经常给薄膜带来非常令人感兴趣的热力学性能，例如弹性、玻璃化转变、结晶性和强度等。为了结合天然和合成聚合物的各自优势，已经针对肽和蛋白质的提纯或实验室合成、具有所需性质的合成聚合物的合成、以及天然和合成聚合物的不同偶联策略的开发付出了许多努力。
多种肽(从诸如牛血清白蛋白(BSA)等大蛋白质(large protein)到具有截然不同性质的较小的肽)至单一氨基酸已经被用于偶联，这表明了这一领域中的最大范围(far-reach)。在肽的找到的(sought-out)独特性质中，其对特定基材的粘附性是一个特别令科学家感兴趣的话题。由于序列限定的肽结构通常伴有严格的单分散性，所以肽-基材相互作用是特异性的并因此可以被随意修改。而对于合成聚合物而言，诸如氢键或电荷相互作用等非特异性相互作用通常决定其粘合行为，而肽粘附性通常通过单一氨基酸侧链(其氧化程度、其空间取向等)、可能因环境中的较小变化而显著变化的因素进行调整。这种特性使得肽特别好地适合于发挥聚合物的官能性组分的作用、赋予其刺激响应性、或甚至是对特定基材的可逆粘附性。
关于对应的合成聚合物，最初的努力主要集中在水溶性聚合物例如聚乙二醇(PEG)上。然而，随后对经肽官能化的纳米颗粒和纳米胶囊(nanocapsule)的研究将范围扩大到水不溶性聚合物和无机物质及其各自的性质。例如，纳入金属的颗粒可以用作磁共振成像的造影剂，并且负载药物的颗粒可以用于靶向药物递送。这些用途示例说明了肽-聚合物结合物的传统应用领域。然而，聚合物-肽混杂物在可能需要除PEG之外的聚合物主链的其它应用领域(例如涂料和粘合剂)中也变得越来越重要。
在那些领域中经常使用的一类通用聚合物由聚氨酯(PU)构成。PU的结构可变，其可以纳入结晶畴、带电部分或水溶胀性链段，从而赋予诸如热活化、电荷相互作用和在水中的分散性等性质。特别受人关注的是水性聚氨酯分散体(PUD)。PUD可以由多种多元醇通过使其与多异氰酸酯反应而合成，以产生在其形成的膜中具有非常受人关注的性质(例如部分结晶性、弹性和高模量)的水分散性聚合物。合成中的第一步最经常由多元醇和多异氰酸酯单体之间发生的形成PU预聚物的加聚反应构成。通常，使用具有带电基团和具有水溶胀性部分的多元醇以产生所谓的“自稳定”结构，即其可以分散在水中而不添加表面活性剂。通过加入相对于醇官能团稍微过量的异氰酸酯，得到具有NCO端基的中等分子量的预聚物。这些端基可以在分散后用于扩链以增加PU链的分子量和/或用于封端以便将所需的官能团引入到聚合物结构中。
无论选择哪种天然和合成聚合物的组合，主要关注的问题都是明显地保留了肽组分的活性，其通常对热、氧化和一般降解敏感。已经研究了肽-聚合物混杂物的两种途径，其通过预合成的天然和合成聚合物的偶联(被称为“接枝到主链(grafting-onto)”方法)或通过自肽部分开始的原位聚合(被称为“主链接枝(grafting-from)”方法)进行。尽管后一种方法已成功地使用，但是可能的聚合物结构有一些受限制。相比之下，接枝到主链方法的主要缺点是由非特异性偶联构成，其可能会极大地影响肽活性。迄今为止，偶联主要通过赖氨酸残基实现，因为赖氨酸残基中有几种通常存在于肽链中，因此难以精确控制附着位点。
因此，本领域需要用于产生肽-聚合物结合物、特别是肽和聚氨酯的结合物的替代策略。本发明通过提供用于经肽官能化的聚氨酯分散体(PUD)的容易而通用的合成方法而满足了这一需求。
发明内容
本发明基于本发明人的以下发现：通过使用在肽中存在的半胱氨酸残基进行偶联可以实现特异性且精确可控的偶联。这提高了特异性，因为游离的半胱氨酸(其不连接在二硫桥键中)在肽中是稀有的。半胱氨酸对诸如乙烯基砜、丙烯酸酯或马来酰亚胺等分子具有反应性，从而导致SH官能团与C＝C双键发生Michael加成反应以形成化学稳定的硫醚键。已经发现，在经马来酰亚胺官能化的聚合物的情况下，精确控制在6.5～7.5的pH设置能够实现半胱氨酸相对于其它亲核侧链的选择性加成。更具体地，发明人已经发现，在pH 7.0时，半胱氨酸的Michael加成进行得比胺快1000倍；而在较高pH下，与赖氨酸残基的反应变得更加显著。因此，小心控制反应条件(即pH值)将允许将含半胱氨酸的肽选择性地偶联到经马来酰亚胺官能化的聚合物颗粒上。
本发明基于以下的发现：含有马来酰亚胺的PU颗粒可以被含半胱氨酸的粘合性肽(adhesive peptide)官能化，以将肽与不锈钢表面的粘合行为转移到PU颗粒上。PU颗粒的结构复杂，其优选含有在膜形成时结晶的链段和/或使颗粒在水中自稳定的部分。已经证明了对颗粒官能化程度的高度控制，并且已经详细研究了所获得的混杂颗粒。
在第一方面，本发明因此涉及一种制备经肽官能化的聚氨酯分散体(PUD)的方法，其包括：
(1)提供NCO封端的聚氨酯预聚物；
(2)使所述NCO封端的聚氨酯预聚物与包含至少一个NCO反应性基团和至少一个马来酰亚胺基团的化合物、优选包含一个羟基和至少一个马来酰亚胺基团的化合物反应，以得到马来酰亚胺封端的聚氨酯预聚物；
(3)将所述马来酰亚胺封端的聚氨酯预聚物分散在连续的水相中；和
(4)使所述马来酰亚胺封端的聚氨酯预聚物与一种或多种肽反应，其中所述一种或多种肽包含对马来酰亚胺基团具有反应性的氨基酸侧链、优选包含一个或多个半胱氨酸残基，从而形成经肽官能化的聚氨酯颗粒。
在另一方面，本发明涉及根据本文所述的方法可获得的经肽官能化的聚氨酯聚合物含水分散体。
本发明的其它方面涉及包含本文公开的经肽官能化的聚氨酯聚合物含水分散体的组合物、特别是粘合剂组合物，以及所述经肽官能化的聚氨酯聚合物含水分散体用于粘合剂组合物中的用途。
具体实施方式
本文所用的“一个(种)或多个(种)”涉及至少一个(种)并包括1、2、3、4、5、6、7、8、9个(种)以上所提及的物种(species)。类似地，“至少一个(种)”是指一个(种)或多个(种)，即1、2、3、4、5、6、7、8、9个(种)以上。本文中关于任何组分使用的“至少一种”是指化学上不同的分子的数目，即不同类型的所提及物种的数目，而不是分子的总数。例如，“至少一种多元醇”不仅指使用落入多元醇定义内的至少一种类型的分子，而且还指也可以存在落入该定义内的两种以上不同的分子类型，但并不意味着仅存在一个所述多元醇的分子。
本文所用的术语“肽”是指通过肽键彼此结合的两个以上氨基酸的聚合物。肽优选包含2个以上氨基酸，并且通常具有至多500个、优选至多200个氨基酸的长度。构成肽的氨基酸优选是天然存在的蛋白原氨基酸(proteinogenic amio acid)，例如构成天然存在的蛋白质的20种氨基酸。所述氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、酪氨酸和色氨酸。在各种其它实施方案中，构成肽的氨基酸还可以包含非天然氨基酸或非蛋白原氨基酸。
如果没有另外明确说明，本文在提及PU聚合物或其组分的分子量时是指数均分子量Mn。数均分子量Mn可以基于端基分析(根据DIN 53240的OH值)或可以根据DIN 55672-1:2007-08通过凝胶渗透色谱法用THF作为洗脱液测定。如果没有另外说明，所有给定的分子量均是根据端基分析测定的。如对Mn描述的那样，重均分子量Mw也可以通过GPC测定。肽的分子量通过凝胶电泳法(特别是聚丙烯酰胺凝胶电泳法(PAGE))针对参比标记物测定，或通过质谱法测定。
如果没有另外明确说明，本文中关于组合物或配制物给出的所有百分比均涉及相对于相应组合物或配制物的总重量的重量％。
在本发明的各种实施方案中，步骤(1)包括由包含以下物质的反应混合物形成NCO封端的聚氨酯预聚物：
(a)至少一种多元醇，优选其数均分子量Mn为400g/mol～10000g/mol；和
(b)至少一种多异氰酸酯，优选至少一种脂肪族二异氰酸酯和/或三异氰酸酯，其中所述至少一种多异氰酸酯以相对于所述反应混合物的所述至少一种多元醇的羟基摩尔过量使用，以获得NCO封端的聚氨酯预聚物。
所述至少一种多元醇在各种实施方案中为非官能化的多元醇，例如，除羟基之外不含官能团。其可以是至少一种聚酯多元醇、至少一种聚醚多元醇、或至少一种聚碳酸酯多元醇、至少一种聚硅氧烷多元醇、至少一种(氢化)聚丁二烯多元醇，或优选它们的混合物，特别是至少一种聚醚多元醇和至少一种聚酯多元醇的混合物。因此，还设想了两种以上聚酯多元醇和/或两种以上聚醚多元醇的混合物。如果使用聚醚多元醇和聚酯多元醇的混合物，重量比可以为约10:1～1:10、优选1:2～2:1。
可用于本文所述方法的聚酯多元醇包括可通过在缩聚反应中使二羧酸与多元醇反应而获得的那些。二羧酸可以是脂肪族的、脂环族的或芳香族的，和/或它们的衍生物，例如酐、酯或酰基氯。这些物质的具体实例是琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸或癸二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、偏苯三酸、邻苯二甲酸酐、四氢邻苯二甲酸酐、戊二酸酐、马来酸、马来酸酐、富马酸、二聚脂肪酸和对苯二甲酸二甲酯。合适的多元醇的实例是单乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、3-甲基戊-1,5-二醇、新戊二醇(2,2-二甲基-1,3-丙二醇)、1,6-己二醇、1,8-辛二醇环己烷二甲醇、2-甲基丙-1,3-二醇、二乙二醇、三甘醇、四甘醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚丙二醇、二丁二醇和聚丁二醇。或者，其可以通过环酯——优选ε-己内酯——的开环聚合获得。优选的是结晶/半结晶多元醇，例如1,4-丁二醇与己二酸的酯。
在各种实施方案中，聚酯多元醇的熔化温度Tm>0℃、优选>40℃，且/或数均分子量Mn为400～5000g/mol、优选为500～3000g/mol、更优选为800～2500g/mol、最优选为1000～2000g/mol。
聚醚多元醇可以是聚亚烷基二醇均聚物或共聚物，优选聚丙二醇均聚物或共聚物、聚乙二醇均聚物或共聚物、聚四亚甲基二醇均聚物或共聚物、或聚丙二醇/聚乙二醇嵌段共聚物。
在各种实施方案中，聚醚多元醇的数均分子量为1000～4000g/mol，优选为1000～3000g/mol。
合适的聚碳酸酯可以通过碳酸衍生物(例如碳酸二苯酯、碳酸二甲酯或碳酰氯)与二醇反应获得。此种二醇的合适实例包括乙二醇、1,2-和1,3-丙二醇、1,3-和1,4-丁二醇、1,6-己二醇、1,8-辛二醇、新戊二醇、1,4-二羟基甲基环己烷、2-甲基-1,3-丙二醇、2,2,4-三甲基戊二醇-1,3、二丙二醇、聚丙二醇、二丁二醇、聚丁二醇、双酚A、四溴双酚A以及内酯改性的二醇。二醇组分优选含有40～100重量％的己二醇，优选1,6-己二醇和/或己二醇衍生物。更优选地，二醇组分包括除末端OH基团之外存在的醚或酯基团的实例。
羟基聚碳酸酯应基本上是线性的。然而，其可以任选地通过纳入多官能组分、特别是低分子多元醇来稍微地支化。合适的实例包括甘油、三羟甲基丙烷、己三醇-1,2,6、丁三醇-1,2,4、三羟甲基丙烷、季戊四醇、对环己二醇、甘露醇和山梨醇、甲基糖苷、1,3,4,6-二脱水己糖醇(dianhydrohexites)。
合适的聚碳酸酯多元醇有但不限于可以商标名C3200(Bayer)和C2050(聚-(3-甲基-1,5-戊二醇,1,6-己二醇)碳酸酯；Kuraray)获得的那些。
在各种实施方案中，反应混合物包含：
(a)至少一种结晶或半结晶多元醇，优选聚酯多元醇或聚碳酸酯，其数均分子量Mn为400g/mol～5000g/mol，结晶度为至少50％，且熔化温度Tm为40℃～80℃，所述结晶度和熔化温度根据ISO 11357通过差示扫描量热法(DSC)测定；和
(b)任选存在的至少一种非晶多元醇，优选聚醚多元醇，例如聚丙二醇或聚THF，其数均分子量Mn为400g/mol～5000g/mol，结晶度小于10％，且玻璃化转变温度Tg为-120℃～40℃、优选-70℃～30℃，所述结晶度和玻璃化转变温度根据ISO 11357通过差示扫描量热法(DSC)测定。
根据本文所述的实施方案可以使用的非晶多元醇优选为聚酯多元醇，且/或其数均分子量Mn为400g/mol～5000g/mol、优选为500g/mol～3000g/mol、更优选为800g/mol～2500g/mol、最优选为1000g/mol～2000g/mol。本文中关于多元醇使用的“非晶”是指多元醇的根据ISO 11357通过差示扫描量热法(DSC)测定的结晶度小于10％、优选小于5％、更优选小于2％。非晶(聚酯)多元醇进一步具有在-120℃～40℃、优选-70℃～30℃范围内的玻璃化转变温度Tg，其再次根据ISO 11357通过差示扫描量热法(DSC)测定。在低于玻璃化转变温度时，非晶聚合物是脆性的和刚性的。这种性质是由于“冻结”聚合物链的不可移动性。当超过玻璃化转变温度时，分子链变得可相对于彼此移动，并且聚合物软化，软化程度取决于聚合物类型、聚合物的分子量和温度。与(半)结晶聚合物相比，非晶聚合物在从脆性、刚性状态转变为软化状态期间在根据ISO 11357的DSC测量中仅显示玻璃阶段。在DSC测量中不会出现指示聚合物半结晶性的熔化峰。
结晶或半结晶多元醇优选为聚酯多元醇或聚碳酸酯，并且其数均分子量Mn可以为400g/mol～5000g/mol、优选为500g/mol～3000g/mol、更优选为800g/mol～2500g/mol、最优选为1000g/mol～2000g/mol。本文中关于(聚酯)多元醇使用的“结晶”是指根据ISO11357通过差示扫描量热法(DSC)测定的结晶度为至少90％、优选至少95％。类似地，本文中关于(聚酯)多元醇所使用的“半结晶”是指其结晶度为至少50％、优选至少70％、但小于90％。因此，半结晶(聚酯)多元醇包含结晶和非结晶(即非晶)区域。
可用于所描述混合物中的结晶和半结晶(聚酯)多元醇的熔化温度Tm可以是40℃～80℃、优选40℃～60℃，其再次根据ISO 11357通过差示扫描量热法(DSC)测定。
在多个实施方案中，当使用非晶多元醇(b)(优选聚醚多元醇)和结晶/半结晶多元醇(a)(优选聚酯多元醇或聚碳酸酯)的组合时，多元醇(a)与多元醇(b)的摩尔比可以为1:4～10:1、优选为1:3～5:1、更优选为1:2～2:1。
反应混合物可以包含另外的多元醇，特别是二醇。这样的二醇可以是单体二醇，例如1,4-丁二醇。
反应混合物还可以包含羟基官能化的聚合物，例如羟基官能化的硅氧烷。可以使用的示例性硅氧烷是羟基官能化的聚二甲基硅氧烷(特别是液体形式的)，例如分子量Mn为约2200g/mol的可以名称H-Si 2311(Evonik,Germany)市售获得的那些。在各种实施方案中，这些物质与上述半结晶/结晶聚酯多元醇组合，且/或可以在上述非晶多元醇之外使用或代替上述非晶多元醇使用。例如，US 6794445 B2中描述了合适的聚二甲基硅氧烷(PDMS)多元醇。基于所使用的多元醇的总重量，它们的用量可以为至多60重量％；并且它们通常具有低Tg值，例如-150℃～-100℃。
反应混合物还可以包含至少一种稳定剂。
本文所用的术语“稳定剂”涉及可以在水基(水包油，缩写为o/w)分散体或乳液中稳定疏水性液滴(即防止凝聚或聚结)的一类分子。稳定剂分子可以结合至、粘附至或缔合至液滴表面。肽可以充当额外的稳定剂分子。本文所用的术语“稳定剂”还涉及这样的分子，其根据Griffin的HLB值>10、优选>12、更优选>15，且/或水溶解度>10g/L、优选>50g/L、更优选>100g/L、最优选>150g/L。此外，认为在pH3(±1)～pH 11(±1)的pH范围内能够在水中携带电荷的物质是稳定剂。实例是含有阴离子或潜在阴离子部分的分子，所述阴离子或潜在阴离子部分为例如硫酸根、磺酸根、磷酸根、膦酸根或羧基但不限于此。此外，含有阳离子或潜在阳离子基团例如季铵或叔胺基团(但不限于此)的分子也是本发明意义上的“稳定剂”。
本文所用的术语“胶体稳定性”是指在28天的储存期间其平均粒径的变化不大于100％、优选不超过50％、更优选不超过25％、最优选不超过10％的乳液或分散体。储存条件为室温且不搅拌、不直接暴露于光中，且固体含量为至少5重量％、优选至少10重量％、更优选至少20重量％、最优选多于30重量％。乳化后的pH和离子强度应保持不变；且不应添加任何其它组分，特别是不应添加用于稳定的表面活性组分，不应添加流变剂或溶剂。然而，如有必要而作为唯一的豁免(as only exemption)，可在储存时添加浓度至多0.5％的杀菌剂(例如Thor公司的Acticide MBS)。对于粒径测定，可以应用如下文中所述的激光衍射(LD)测量。或者，当起始粒径小于500nm时，可以使用动态光散射(DLS)，如根据ISO 22412:2008的z平均所定义的那样。
通常，现有技术中已知的稳定剂分子包含亲水和疏水部分，其中疏水部分与液滴相互作用且亲水部分暴露于溶剂中。通常使用的稳定剂是表面活性剂并且可以带有电荷，例如可以是阴离子表面活性剂或阳离子表面活性剂或者可替代性地是非离子表面活性剂。
然而，为了避免使用外加的表面活性剂并且还由于所提供的增加的稳定性，近来在(预)聚合物形成期间内构建入聚氨酯聚合物中的反应性稳定剂化合物变得越来越普遍，因为这些物质可提供在没有外加乳化剂的帮助下在搅拌(例如高剪切乳化)下或者自发地在水中形成稳定的分散体的可(自)乳化的聚氨酯。
这些反应性稳定剂包含异氰酸酯反应性官能团或由异氰酸酯反应性官能团组成，以便结合到聚氨酯结构中。优选的物质是多元醇，最优选二醇，或不同多元醇和/或二醇的混合物。非离子聚合稳定剂是已知的，其平均分子量Mn为约4000g/mol、优选至多约3000g/mol、更优选至多约1000g/mol。合适的非离子乙二醇/丙二醇稳定剂有例如可从BASF以商品名商购得到的那些，例如Pluronic PE3500。非离子稳定剂的HLB(亲水亲油平衡)值在各种实施方案中可以是6～20，优选>10。HLB值通过以下方式计算：通过将分子的亲水部分(例如环氧烷烃)的分子量除以分子的总分子量来计算分子的亲水部分，然后将所得的百分比除以5。
尽管上述稳定剂是非离子的，但是它们可以被阴离子或阳离子基团改性。这种带电基团的存在可增大分散的聚合物液滴或颗粒的稳定性。合适的阴离子基团包括但不限于酸性基团，例如羧酸或磺酸基团及其各自的盐。适合作为本发明意义上的阴离子稳定剂的具体化合物是2,2-双(羟甲基)丙酸(二羟甲基丙酸；DMPA)和分子量Mw为至多1000g/mol、优选至多500g/mol的磺化聚二醇。此种磺化聚二醇、例如分子量为约430g/mol的丙氧基化的1-甲基-2-羟甲基-3-羟基-1-丙磺酸酯可以名称GS-7Q(Yedang G&Co.Ltd)商购得到。
合适的阳离子基团包括但不限于铵基团，特别是季铵基团。特别优选的是烷氧基化、优选乙氧基化的或丙氧基化的二烷基铵二醇，例如乙氧基化的椰油烷基甲基铵甲磺酸盐。此种化合物可以从Evonik以商品名CPEM商购得到。
本文所用的术语“反应混合物”是指多元醇和多异氰酸酯的混合物。本文关于包含多元醇的混合物使用的“多元醇混合物”是指包含至少一种多元醇和任选存在的任何另外的多元醇的混合物，其中所述另外的多元醇包括可能存在的各种类型的经多羟基改性的聚合物。
优选的是，多元醇混合物不含任何有机溶剂或表面活性剂，也不含其它添加剂，即仅由多元醇(优选如上定义的那些)组成。
在各种实施方案中，相对于多元醇混合物的重量，多元醇混合物包含约20重量％～约100重量％、优选30重量％～100重量％的至少一种多元醇，优选不同多元醇的混合物，例如聚酯多元醇和聚醚多元醇的混合物。如果稳定剂存在，相对于多元醇混合物的重量，稳定剂的含量通常为约1重量％～30重量％、优选10重量％～20重量％。
在聚氨酯预聚物的形成中使用的其它反应物是多异氰酸酯。包含至少两个异氰酸酯基团的任何化合物都在本发明的设想之内。然而，优选多异氰酸酯为二异氰酸酯。还设想了加入少量官能度高于2的异氰酸酯、特别是三异氰酸酯，并且这在某些情况下甚至可以是有利的。这种多异氰酸酯可以充当交联剂。在多异氰酸酯充当交联剂的情况下，优选基于六亚甲基二异氰酸酯的多异氰酸酯。合适的二异氰酸酯包括但不限于亚甲基二苯基二异氰酸酯(MDI)、甲苯-2,4-二异氰酸酯(TDI)、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、聚合的二苯基甲烷二异氰酸酯(PMDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、亚甲基-4,4-双(环己基)二异氰酸酯(H12MDI)及它们的混合物。尽管脂肪族和芳香族多异氰酸酯都在本发明的设想之内，但优选多异氰酸酯是脂肪族多异氰酸酯。因此，在特别优选的实施方案中，多异氰酸酯是脂肪族二异氰酸酯。其中特别优选的脂肪族二异氰酸酯是异佛尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯及其混合物。合适的多异氰酸酯例如可以商品名从Bayer AG(DE)商购得到。
多异氰酸酯以相对于反应混合物中存在的所有多元醇的OH基团摩尔过量使用，其中OH/NCO当量比优选为1:1.1～1:4、更优选1:1.2～1:1.3。相对于反应混合物，反应混合物中至少一种多异氰酸酯的量通常为10～20重量％。反应混合物的剩余部分可以由如上定义的多元醇混合物组成。
提供多元醇混合物的过程可以包括混合多元醇并加热混合物的步骤。在使用的多元醇在室温下是固体并且需要被熔化以形成多元醇混合物的情况下，可能需要加热。在优选的实施方案中，将多元醇组合并加热至约70～95℃、例如约75℃，同时将混合物在真空下搅拌以干燥。混合后，为了添加异氰酸酯，可将混合物冷却至60℃。
随后将多元醇混合物与反应混合物中的至少一种多异氰酸酯组合以形成预聚物。预聚物反应通常在升高的温度(elevated temperature)下、优选在约70℃～约95℃下、更优选在约80℃下进行约1～约24小时的一段时间。反应通常在所添加的催化剂的存在下进行，其中所述催化剂优选为锡基催化剂、铋基催化剂或锌基催化剂，更优选二甲基二新癸酸锡，例如可以商品名Fomrez UL28商购得到的(Momentive Performance Materials GmbH,Germany)。高反应性的替代催化剂是新癸酸铋和新癸酸锌，其可以商品名为BorchiKat 315和BorchiKat 0761得到(OMG Borchers GmbH,Germany)。在本发明的优选实施方案中，反应混合物因此进一步包含如上所定义的催化剂。
反应继续直到用二丁胺通过标准滴定测定的游离异氰酸酯含量达到或非常接近计算值。相对于混合物中多元醇(包括稳定剂)和多异氰酸酯的总量，预聚物中游离异氰酸酯含量的优选值为0.2～3重量％、优选为1～2重量％。
本文所用的“约”是指其所指代的数值的±10％、优选±5％。因此，“约70℃”是指70±7℃、优选70±3.5℃。
如上所述，在聚氨酯预聚物形成反应中，多异氰酸酯的反应浓度相对于与羟基完全反应所需的化学计量浓度过量。所用的过量可以包括1:1.1～1:4的OH/NCO当量比。优选地，多异氰酸酯的量为相对于与羟基完全反应所需的化学计量浓度20％～150％过量。
在各种实施方案中，步骤(2)通过一旦达到所需的NCO含量即将包含至少一个、优选仅一个NCO反应性基团(例如羟基)和至少一个马来酰亚胺基团的化合物添加到所形成的预聚物中而实施。添加优选在不进一步纯化预聚物的情况下完成。反应温度可以保持在以上针对预聚物形成反应给出的范围内。包含羟基和至少一个马来酰亚胺基团的化合物优选为N-羟烷基马来酰亚胺，例如但不限于N-(2-羟乙基)马来酰亚胺。在一些实施方案中，在马来酰亚胺封端反应中，使预聚物与一定浓度的马来酰亚胺化合物反应，其中所述浓度相对于与预聚物的异氰酸酯(NCO)基团完全反应所需的化学计量浓度过量。该过量可以是摩尔过量，并且可以包括1:1.1～1:4、优选约1:2.5的NCO/马来酰亚胺当量比。优选地，马来酰亚胺基团的量相对于与NCO基团完全反应所需的化学计量浓度20％～150％过量。在这样的实施方案中，可以获得完全马来酰亚胺封端的预聚物。在各种其它实施方案中，马来酰亚胺化合物的浓度低于与预聚物的NCO基团完全反应所需的化学计量浓度。
通过马来酰亚胺基团对预聚物的成功封端可以通过红外光谱(IR)监测。
随后，可将所形成的经马来酰亚胺封端的预聚物溶解在合适的有机溶剂中，所述有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯或丙酮。有机溶剂优选为与水不混溶的。
在各种实施方案中，马来酰亚胺封端的预聚物的数均分子量Mn为2500～20000g/mol、优选为3000～12000g/mol、更优选为4000～6000g/mol。
在各种实施方案中，预聚物包含结晶链段，例如具有至少20％或更大、优选至少50％、更优选至少70％的结晶度。结晶度可以如上所述测定，例如根据ISO 11357通过差示扫描量热法(DSC)测定。在测定结晶度的情况下，优选在乳化和/或扩链之前使用低分子量的预聚物。为此目的，预聚物可以用合适的封端剂例如二丁胺完全封端。结晶度的结果可与所使用的多元醇的文献值进行比较，或者更优选地通过X射线测量确证。因为给定聚合物的半结晶度取决于热历史，所以聚合的和半结晶的材料应在低于如根据ISO11357通过DSC定义的相应熔化温度5开尔文的温度下放置(staged)至少24小时、优选一周。
在各种实施方案中，如果必要，预聚物可以在此阶段通过使用合适的中和剂来中和。通常，这仅在使用离子稳定剂时是必需的。例如，在使用阴离子酸性稳定剂的情况下，可以使用胺碱例如三乙胺进行中和。
然后，将如此形成的预聚物分散在连续的水相中。水相优选含有主要(>50体积％，优选>80体积％，更优选>90体积％)或完全(即100体积％)为水的溶剂，即不包含其它液体溶剂。然而，水相可以进一步包含溶质(例如盐和缓冲物质)，但优选是基本上不含任何其它溶剂或溶质的水。
分散可以在剧烈搅拌下实现。在各种实施方案中，预聚物以预聚物在有机溶剂中溶液的形式使用，然后可将该溶液在水中乳化。分散步骤可以在升高的温度、例如约30～60℃、例如约40℃实施。分散步骤可以仅通过机械搅拌完成，或通过分散装置(例如高压均化器、微流化器(microfluidizer)或转子-定子分散器，如ultra-turrax装置)完成。
分散步骤可以包括将液体形式的聚氨酯预聚物乳化到连续的水相(优选水)中，以形成预乳液；以及均化预乳液以形成稳定的(微)乳液。为了形成微乳液，预乳液的均化可以通过剪切力的作用来实现，优选在施加高剪切力的情况下实现，例如通过高压均化器施加。均化器的能量输入可以是103～105J每秒每升乳液。
通常，分散步骤——优选均化步骤——可以用高剪切过程实施。优选地，高剪切过程涉及施加高剪切力，其中高剪切力应理解为施加：(a)至少1,000,000/s的剪切速率，和/或(b)至少103J每秒每升乳液的单位时间能量输入。
对于分散步骤而言，预聚物优选以液体形式使用，即其或者在室温下为液体，或者如果在室温下为固体，则将其熔化或溶解在合适的有机溶剂(例如但不限于丙酮或乙酸乙酯)中。如果使用有机溶剂，则稍后可以将这种溶剂通过已知的手段——例如通过使用旋转蒸发仪蒸发——从分散体中去除。在预聚物的这种溶液中，预聚物和有机溶剂优选以2:1～1:4、优选约1:1的重量比使用。
本文所用的术语“微乳液”或“乳液”涉及水包油(O/W)乳液，即其中水过量使用并且水是连续介质的乳液。在所描述的方法中，获得稳定的具有马来酰亚胺端基(endcap)的PU预聚物的液滴/颗粒，其通常的尺寸为50～500nm、优选100～400nm。颗粒优选具有104～106个马来酰亚胺基团/颗粒，更优选约2～8x 105个马来酰亚胺基团/颗粒。
本发明的方法可以还包括将马来酰亚胺封端的聚氨酯聚合物颗粒与任何未反应的化合物分离的步骤。这可以例如通过渗析或任何其它合适的技术(例如色谱法)实现。
在步骤(4)之前或与步骤(4)同时，马来酰亚胺封端的预聚物——特别是未完全封端的那些预聚物——可以与合适的扩链剂或水进一步反应，以使所有游离的NCO基团反应。为了实现这一点，向预聚物的乳液中加入合适的扩链剂。合适的扩链剂是包含至少两个NCO-反应性基团的化合物。本文所用的“NCO反应性基团”是指对异氰酸酯(即NCO基团)具有反应性的官能团，例如羟基、氨基、硫醇基和羧基。示例性的扩链剂包括但不限于：二胺，例如肼、亚烷基二胺或亚环烷基二胺(cycloalkylene diamine)，优选乙二胺、异佛尔酮二胺、哌嗪、聚醚胺；和二醇，例如丁二醇或2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇。此外，可以使用少量的三官能以上的胺来引入支化和交联，因而提高材料的耐热性。扩链可以进行到游离异氰酸酯基团的完全转化，即直到无游离的NCO基团可检出。对于扩链反应，催化剂的存在和/或升高的温度可能是必需的。
在步骤(4)中，使马来酰亚胺封端的预聚物与肽接触。对于该步骤，肽可以以水溶液的形式提供，然后将该水溶液与预聚物的分散体结合。一种或多种肽的水溶液可以包含其它溶质，特别是稳定肽所需的那些溶质，例如缓冲物质和盐。在各种实施方案中，肽的水溶液是pH为6.5～7.5、优选为约7.0的经缓冲的溶液。在该方法的各种实施方案中，水溶液包含一种或多种肽，其量相对于与预聚物的马来酰亚胺基团完全反应所需的化学计量浓度摩尔过量。过量可以是摩尔过量，并且可以包括1:1.1～1:4、优选约1:1.5的马来酰亚胺/半胱氨酸当量比。优选地，半胱氨酸基团的量相对于与马来酰亚胺基团完全反应所需的化学计量浓度20％～70％过量。
在该方法的各种实施方案中，将步骤(4)中的pH设置为6.5～7.5、优选设置为约7.0。这是由于以下事实：已经发现，在经马来酰亚胺官能化的聚合物的情况下，精确控制在6.5～7.5的pH设置能够实现半胱氨酸相对于其它亲核侧链的选择性加成。更具体地说，在pH 7.0时，半胱氨酸的Michael加成比胺进行得快约1000倍；而在较高的pH下，与赖氨酸残基的反应变得更加显著。由于想要的是偶联仅通过肽的半胱氨酸残基发生以确保反应的特异性，因此优选在步骤(4)中严格控制pH值。
所使用的一种或多种肽可以是任何类型的肽，但优选是粘合性肽。优选仅使用一种类型的肽，其中所述肽赋予聚合物颗粒所需的性质。虽然可以使用所有类型的粘合性肽，但是可用于粘合剂应用的一组示例性肽是国际专利公布文本WO 2014/072313A1中公开的肽，其全部内容通过援引加入的方式纳入本文。
本发明的肽可以通过肽合成的已知方法化学制备，例如通过根据Merrifield的固相合成制备。在其它实施方案中，本发明的肽可以通过重组方法制备。合适的肽合成和制备的方法是本领域技术人员所熟知的。
优选的肽的平均长度为5～500个氨基酸，特别是约10～200个氨基酸。肽在各种实施方案中可以是长度为5～20个氨基酸的肽序列的(线性)多聚体，其中所述氨基酸或直接或借助于连接子(linker)而通过肽键以线性形式共价连接。连接子可以是长度为1～10个氨基酸的肽序列，其通常包含具有短的、中性的(即不带电的)侧链的氨基酸或由具有短的、中性的(即不带电的)侧链的氨基酸构成。侧链可以是极性的以提高溶解度。在连接子序列中使用的优选氨基酸包括但不限于甘氨酸和丝氨酸。因此，肽连接子可以具有诸如(GS)x或(SG)x等序列，其中x为1～5。
此外，本发明的肽包含至少一个、优选仅一个游离半胱氨酸残基。如本文中使用的“游离半胱氨酸残基”是指肽包含其还原形式的半胱氨酸残基，即具有游离硫醇基，其不与另一个半胱氨酸残基形成胱氨酸桥键。半胱氨酸残基可以位于肽的末端之一，即C-或N-末端，或与所述末端之一相邻。如本文中所使用的“相邻”是指半胱氨酸残基位于末端20个氨基酸内，优选位于末端5个氨基酸内。然而，优选C残基是N-或C-末端氨基酸。
肽天然具有氨基末端(即游离–NH2基团)和羧基末端(即羧酸或羧酸酯基团)。此外，取决于肽的组成，氨基酸侧链包含羟基(丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸)、羧酸基团(天冬氨酸、谷氨酸)、氨基(赖氨酸)、胍基(精氨酸)、氨基甲酰基(天冬酰胺、谷氨酰胺)或咪唑基(组氨酸)。在各种实施方案中，半胱氨酸的硫醇基与预聚物的马来酰亚胺端基在马来酰亚胺-硫醇链接反应(click reaction)中进行特异性反应，而肽的其它官能团基本上不与马来酰亚胺基团反应。如上所解释的，这可以通过发生反应时的pH值来控制。
反应进行约2～24小时，优选约6～8小时。
在各种实施方案中，PU预聚物和肽之间的反应产生具有肽冠(peptide corona)的PU颗粒。如本文所用，“肽冠”是指颗粒在其表面用共价结合的肽改性从而以冠的形式包裹颗粒表面。肽可以采用这样的结构，从而使得其亲水部分暴露于含水溶剂中而较疏水的部分包埋在肽折叠内或面对PU颗粒表面。
本发明的方法可以还包括步骤(5)：将经肽官能化的聚氨酯聚合物颗粒与未反应的肽分离。这可以例如通过渗析或任何其它合适的技术(例如色谱法)实现。
如本文所用，“基本上没有”或“基本上不含”是指分散体和/或组合物包含小于5重量％、优选小于2重量％、更优选小于1重量％的给定组分。
所形成的经肽官能化的聚氨酯含水分散体的固体含量优选为5～70重量％，优选15～60重量％，更优选20～55重量％，最优选30～50重量％。
本发明的完整过程在图1中示意性地示出。
如以上已经提及的，可通过所描述方法获得的经肽官能化的聚氨酯颗粒分散体也构成本发明的一部分。
经肽官能化的聚氨酯含水分散体可以用于各种领域中，例如但不限于涂料和粘合剂产品和组合物、粘合应用和防腐蚀。这样的组合物可以含有其它成分，所有这些成分在本领域中是众所周知的。相应地，本发明还涵盖这样的用途以及组合物本身，特别是涂料和粘合剂组合物(包括清漆)，特别是用于金属或金属氧化物表面的涂料和粘合剂组合物(包括清漆)。
本发明的经肽官能化的PUD可有利地用于金属或金属氧化物表面的涂料、油漆和清漆、粘合剂或粘接剂(bonding agent)中。因此，本发明还包括含有本发明的经肽官能化的聚氨酯分散体的用于氧化物表面的涂料、清漆和油漆、粘合剂或胶粘剂(glue)。
或者，经肽官能化的聚氨酯含水分散体可以用于衣物洗涤剂和织物护理组合物以及化妆品中。实例包括织物护理组合物(例如用于棉的)以及毛发和皮肤护理化妆品应用。
本发明的另一个目的是多层复合材料或涂层基材，其包含含有经肽官能化的PUD的组合物或含有它们的组合物，特别是作为复合材料的至少两个相邻层之间或涂层和基材之间的粘合促进剂。
这种多层复合材料用于各种目的，例如用作包装材料(特别是复合膜)或自粘产品(至少载体和粘合剂层的多层复合材料)。多层复合材料包含至少两个、优选2～5个层，其中各层的厚度可以是例如0.01～5mm。各层可以具有金属或金属氧化物表面，或者可以包含金属或金属氧化物。这些层可以优选为金属箔或经金属化的聚合物膜。可以将本发明的组合物施加到相邻层中的一个，或者替代性地可以将其施加到两层。在施加后，可以对表面进行初始干燥以至少部分地去除水。然后可以将两个相邻层通过常规方法例如通过层合而连接。
出于不同的目的而涂覆基材。实例包括但不限于装饰性覆盖物或保护涂层(例如清漆)或粘合剂涂层。虽然基材原则上可以由任何材料制成，但是其优选由金属(特别是钢)或者经金属化的天然或合成聚合物制成。
可以将涂层通过任何常规手段施加到基材上，例如可以层合多层膜和复合材料。特别地，可以将涂层以水分散体的形式施加在基材表面上，然后在合适时对其进行干燥。
在其中使用粘合性肽(特别是WO 2014/072313 A1中公开的粘合性肽)的所有以上描述的实施方案中，基材优选为金属。实例包括铁、钢、锌、锡、铝、铜或这些金属彼此的合金或这些金属与其它金属的合金。特别地，优选的是钢，其任选地涂覆有锌、锌合金、铝或铝合金，或者铝或铝合金。
金属可以是任何形式，但是优选为金属箔、金属条或金属板。金属也可以是具有金属表面的复合材料。例如，其可以是聚合物膜和金属的复合材料。
应当理解，本文关于过程和方法公开的所有实施方案均可类似地应用于所公开的分散体、组合物和用途，反之亦然。
给出以下实施例来示例说明本发明。因为给出这些实施例仅用于示例说明目的，所以本发明不应被视为限于此。
实施例
材料和方法
化学品
聚(氧丙烯,氧乙烯)二醇(Tergitol L-61，本文缩写为PPOE，M＝1948g/mol)和聚(氧丙烯,氧乙烯)二醇(K HN 8200，本文缩写为PEOE，M＝1941g/mol)得自Dow ChemicalCanada,Inc.,Canada。聚酯树脂(Realkyd XTR 30110，M＝2892g/mol)得自ArkemaCoatings Resins Srl,Italy。磺化二醇(GS-7Q，本文缩写为SOH，M＝425g/mol)得自YedangG&B Co.，Ltd.,Chungbuk,Korea。异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI，M＝222.29g/mol)和5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)得自Sigma-Aldrich Chemie GmbH,Germany。催化剂(FomrezUL-28)得自Momentive Performance Materials GmbH,Germany。N-(2-羟乙基)马来酰亚胺(HEMI，M＝141.12g/mol)得自Chongoing Werlchem Fine Chemical Co.Ltd.,SanLeandro,CA,USA，并通过用甲苯和用氯仿重结晶而纯化(最终纯度：97.7％，通过定量NMR测得)。抑制剂4-叔丁基苯-1,2-二醇以及溶剂甲苯、氯仿和丙酮得自Sigma-Aldrich ChemieGmbH,Germany。将丙酮用分子筛干燥。磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、氢氧化钠和盐酸(2M溶液)得自Carl Roth GmbH+Co.KG,Karlsruhe,Germany。三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)得自Millipore S.A.S.,Molsheim,France。N-乙酰基-L-半胱氨酸(ACC)和乙酸钠(NaOAc)得自Alfa Aesar GmbH&Co.KG,Karlsruhe,Germany。除非另有规定，否则以接收原样(asreceived)使用化学品。
FTIR
使用来自Bruker Optik GmbH,Ettlingen Germany的Alpha FT-IR光谱仪进行FTIR测量。其采用铂ATR单反射金刚石ATR模块运行。
UV/Vis光谱法
使用来自Bio-tek Instruments GmbH,Bad Friedrichshall,Germany的SynergyH1Multi Detection Reader进行412nm处的吸收测量。
QCMD测量
对于QCMD测量，不锈钢传感器得自LOT-QuantumDesign GmbH,Darmstadt,Germany。在使用前，通过以下方式清洁传感器：紫外/臭氧处理10分钟，然后浸入十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液(2重量％)中，用去离子水冲洗并在氮气下干燥。通过使第一去离子水流过传感器1小时进行两次QCMD测量。然后，使经肽官能化的分散体或经马来酰亚胺官能化的分散体分别流过传感器1小时，最后用去离子水冲洗传感器2小时。
差示扫描量热法(DSC)
对于DSC实验，膜由渗析前后的经肽官能化的分散体以及由经马来酰亚胺官能化的分散体制备。将膜在70℃下储存1小时，然后在5℃下储存1小时，并在45℃下储存3天，以分别使得结晶畴熔化、晶体成核和生长。
实施例1：PUD的合成和与肽的偶联
PU预聚物的合成
将PPOE(4.00g；2.05mmol)、PEOE(4.00g；2.06mmol)、聚酯树脂(35.21g；16.63mmol)和SOH(4.00g；9.41mmol)加热至80℃直到熔化，然后施加真空(压力<0.1mbar)1小时以除去痕量的水。将N2供入烧瓶中，使温度降至70℃。加入IPDI(11.66g；52.43mmol)。在氮气气氛且回流下，加入0.01g催化剂。在温度初始升高后，反应在80℃下进行。使用返滴定法每半小时检查NCO含量，直到达到理论残留值1.05％(2h)。然后，过量加入HEMI(无水丙酮中33重量％)以与剩余的NCO基团反应(摩尔比HEMI:NCO为2.5:1)。
反应可以通过红外(IR)光谱法进行监测，其结果如图2中所示。在2300cm-1处的NCO带的减小证实发生了反应并且PU预聚物为经马来酰亚胺官能化的。
分散
将无水丙酮(100g)在剧烈搅拌和回流下加入到预聚物中。将600g去离子水加热至40℃。通过使用UltraTurrax在11000rpm下运行5分钟而形成分散体。然后，将分散体通过含有直径为400nm和200nm的两个室并在6巴的压力下运行的均化器。
得到平均粒径为223nm且多分散指数(PdI)为0.115的经马来酰亚胺官能化的颗粒。
渗析
将分散体渗析3天用于纯化以除去有机溶剂和过量HEMI。渗析水每天更换。分子量截留值(MWCO)为100kDa的渗析膜得自Carl Roth GmbH&Co.KG,Karlsruhe,Germany。在渗析后，将分散体冷冻干燥用于精确测量固体含量(TS:9.85％)。通过动态光散射(DLS)检查颗粒稳定性和形态。在渗析后，发现分散体的固体含量为9.85％(通过冷冻干燥测定)，平均粒径为204nm，PdI为0.125。
含半胱氨酸的肽与PUD的偶联
为了偶联，将100mg(0.0606mM)肽7C(HMISTMNAASRRGSGC；SEQ ID NO:1)溶解于磷酸盐缓冲液(0.01M,pH 7.0)中至1.5mM的浓度(对应于40.4ml缓冲液)。加入PUD，从而使得马来酰亚胺:半胱氨酸的摩尔比为1:1.5(对应于1.70g分散体)。将混合物搅拌24小时以使得偶联进行。
部分MI去官能化(de-functionalization)
通过使用分散体中确定量的反应性MI，取两个等分试样，分别以与50％或75％MI基团反应的量加入ACC(对应于2.38x10-5mol和3.57x10-5mol)。为此，制备10mM ACC溶液，并将2.38ml和3.57ml的所述溶液分别加入到2.00g MI-PUD中。
发生的反应是SH官能团与马来酰亚胺中的C＝C双键的Michael加成，以形成化学上稳定的硫醚键(参见以下方案1)。
方案1：含半胱氨酸的肽和含马来酰亚胺的聚合物之间的Michael加成，形成稳定的肽-聚合物结合物。
在1小时、3小时、6小时、8小时和24小时后取等分试样，以通过使用Ellman测试跟踪反应。
Ellman测试
制备含有2mM DTNB和50mM NaOAc的DTNB原液。制备Tris缓冲液(1M，pH 8.0)，并制备2.5mM、1mM、0.5mM、0.25mM和0.1mM的乙酰半胱氨酸溶液用于校准。为了进行测试，从反应中取出10μl的等分试样。加入50μl DTNB原液、100μl Tris缓冲液和840μl去离子水，并将该溶液温育5分钟。然后，取出三个300μl级分，并将其放入96孔板中用于在412nm处进行吸收测量。
Ellman测试先前已被证明可用于对含半胱氨酸的肽的溶液中的浓度定量。测试依赖于无色的DTNB与肽的硫醇基团之间的反应，所述反应产生等摩尔数量的5-巯基-2-硝基苯甲酸酯(MNB)(参见方案2)。MNB在412nm处的特征吸收随浓度线性增大，因此可用于肽的定量。本测试在此用于跟踪经马来酰亚胺官能化的分散体和含半胱氨酸的肽之间的反应。此外，由于半胱氨酸残基在溶液中易于氧化而形成非反应性二硫键，因而也将非反应性分散体与肽一起温育以对此副反应定量。
方案2：DTNB与含半胱氨酸的肽之间的反应。反应产物MNB显示在412nm处的特征吸收，其能够定量肽样品。
作为第一步，分析MI-PUD的可用于反应的MI的量：将MI-PUD与大量过量的ACC(n(MI):n(SH)＝1:3)一起温育，添加后立即、2小时后和24小时后进行Ellman测试。认定在24小时后完全反应。此外，由于SH基团在溶液中易于氧化而形成非反应性二硫键，所以将非反应性分散体(DBA-PUD)以相同的方式处理以对此副反应定量。可用的MI的量根据下式计算：
％可用的MI＝(n0小时后针对MI-PUD检测的ACC-n24小时后针对MI-PUD检测的ACC)-(n0小时后针对DBA-PUD检测的ACC-n24小时后针对DBA-PUD检测的ACC)/n分散体中的理论MI基团*100
通过由所用分散体的量、固体含量和经双重官能化的聚合物链的平均分子量(MW＝8282g/mol)计算分散体中MI基团的理论数目，据计算，99％的理论MI基团在24小时后已反应，这表明成功的官能化、MI基团在分散体中的良好稳定性、以及MI基团针对反应的良好可利用性(accessibility)。
通过使用该信息，分散体通过与相应量的ACC一起温育而用50％和25％官能化制备。随后，使用Ellman测试跟踪MI-PUD和含半胱氨酸的肽之间的反应。再次并行测量DBA-PUD以示出(account for)肽的二聚。
图3示出了在非反应性的分散体和三个经马来酰亚胺官能化的分散体与稍略过量(摩尔比1:1.5)的含半胱氨酸的肽的温育过程中进行的Ellman测试的结果。从图3可以看出，半胱氨酸的氧化导致在24小时的过程内肽的初始添加量有20％的损失。氧化进行得相当快，如在第一个小时内已经反应15％可见。与此相比，当肽溶液中存在具有100％MI的MI-PUD时，半胱氨酸含量在24小时内降低约60％。第一小时后的初始降低也很大(约55％)，这表明偶联相对于氧化占优势。还可以注意到，在6小时后几乎完全偶联，半胱氨酸含量达到平稳状态(plateau)。对于两个具有中间MI官能化的分散体，观察到相同的趋势。在具有100％MI的MI-PUD的情况下，40％的于反应介质中所存在的半胱氨酸由此共价附接至颗粒。
DSC
进行DSC测量以评估肽官能化对膜性质的效果(参见图4)。经马来酰亚胺官能化的分散体、渗析前的经肽官能化的分散体和渗析后的经肽官能化的分散体的熔化焓分别为99J/g、59J/g和64J/g。这些值表明结晶受到肽的存在很大的影响。此外，该图表明，存在两个峰(一个在49℃和一个在约52℃)，这对应于所形成的两种类型的微晶。经马来酰亚胺官能化的分散体显示出在52℃具有较大比例的微晶熔化的两个峰。经渗析的肽-PUD显示出相同的行为。然而，有趣的是，对于未经渗析的肽-PUD，在52℃的熔化峰完全消失。该观察结果表明，在49℃的熔化峰对应于较小的微晶，并且大量的肽的存在妨碍了在调温(tempering)期间从较小的微晶形成更大的微晶，如对于其它两个样品所观察到的那样。
渗析
在偶联后，将分散体用去离子水渗析7天以进行脱盐，并除去未附着的肽。渗析水每天更换。使用分子量截留值(MWCO)为100kDa的渗析膜。
实施例2：对不锈钢(SS2343)的粘附性
为了研究肽的粘合性质是否已转移到颗粒上，将分散体渗析以除去任何剩余的未附着的肽，并在不锈钢(SS2343型)传感器上进行QCMD测量。其结果显示在图5中，图5显示了通过在不锈钢传感器上使用经马来酰亚胺官能化的分散体和经肽官能化的分散体(分别为a和b)进行QCMD测量的以频率变化和损耗变化表示的结果。测量包括三个阶段：用去离子水冲洗1小时，然后用1小时使分散体流过传感器，最后再用去离子水冲洗一小时。该图显示，对于经肽官能化的分散体而言，与参比样品相比，吸附明显得多。
图5a)显示了经马来酰亚胺官能化的颗粒以较小程度吸附至不锈钢表面，从而使得频率变化为约-12Hz。此外，损耗不显著增加并且频率泛频峰(frequency overtone)几乎不扩散的事实表明颗粒在传感器表面上形成刚性较大的膜。这一观察结果可以用未聚结的单一分离的颗粒的沉积来解释。吸附的程度太小以致于不能形成表现出粘弹性行为的连续聚合物膜。
另一方面，图5b)显示出，经肽官能化的颗粒非常好地吸附到不锈钢表面，从而导致频率变化为约-75Hz。此外，在初始降低之后，频率变化减小，其中ΔF增加了约5Hz。这种行为是肽的吸附的特征。当在溶液中时，后者被水分子包围，其中在第一步骤中所述水分子与肽并排地吸附到传感器表面。因此，当肽层压缩(condense)时，水分子被排出，从而导致吸附质量的降低并造成在此观察到的频率变化的增大。因此，可以得出结论，经肽官能化的颗粒的粘附确实是由于附接的生物分子造成的。

Claims (15)

1.制备经肽官能化的聚氨酯分散体(PUD)的方法，其包括：
(1)提供NCO封端的聚氨酯预聚物；
(2)使所述NCO封端的聚氨酯预聚物与包含至少一个NCO反应性基团和至少一个马来酰亚胺基团的化合物、优选包含一个羟基和至少一个马来酰亚胺基团的化合物反应，以得到马来酰亚胺封端的聚氨酯预聚物；
(3)将所述马来酰亚胺封端的聚氨酯预聚物分散在连续的水相中；和
(4)使所述马来酰亚胺封端的聚氨酯预聚物与一种或多种肽反应，其中所述一种或多种肽包含对马来酰亚胺基团具有反应性的氨基酸侧链、优选包含一个或多个半胱氨酸残基，从而形成经肽官能化的聚氨酯颗粒。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)包括由包含以下物质的反应混合物形成NCO封端的聚氨酯预聚物：
(a)至少一种多元醇，优选其数均分子量Mn为400g/mol～10000g/mol；和
(b)至少一种多异氰酸酯，优选至少一种脂肪族二异氰酸酯和/或三异氰酸酯，其中所述至少一种多异氰酸酯以相对于所述反应混合物的所述至少一种多元醇的羟基摩尔过量使用，以获得NCO封端的聚氨酯预聚物。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述至少一种多元醇包含：
(a)聚醚多元醇；或
(b)聚酯多元醇；或
(c)(a)和(b)。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述反应混合物包含：
(a)至少一种结晶或半结晶多元醇，优选聚酯多元醇或聚碳酸酯，其数均分子量Mn为400g/mol～5000g/mol，结晶度为至少50％，且熔化温度Tm为40℃～80℃，所述结晶度和熔化温度根据ISO 11357通过差示扫描量热法(DSC)测定；和
(b)任选存在的至少一种非晶多元醇，优选聚醚多元醇，其数均分子量Mn为400g/mol～5000g/mol，结晶度小于10％，且玻璃化转变温度Tg为-120℃～40℃、优选-70℃～30℃，所述结晶度和玻璃化转变温度根据ISO 11357通过差示扫描量热法(DSC)测定；其中所述多元醇(i)与所述多元醇(ii)的摩尔比为1:4～10:1。
5.如权利要求2～4中任一项所述的方法，其中
(1)所述至少一种多异氰酸酯以相对于组合的多元醇的羟基摩尔过量使用，且OH/NCO当量比优选为1:1.1～1:4，且/或
(2)所述至少一种多异氰酸酯是至少一种二异氰酸酯或三异氰酸酯，优选选自异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、基于IPDI或HDI的聚合多异氰酸酯及它们的混合物。
6.如权利要求1～5中任一项所述的方法，其中所述NCO封端的聚氨酯预聚物：
(a)以有机溶剂中溶液的形式提供；且/或
(b)数均分子量Mn为2500g/mol～20000g/mol，优选为3000g/mol～12000g/mol，更优选为4000g/mol～6000g/mol；且/或
(c)包含结晶链段。
7.如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中所述包含至少一个NCO反应性基团和至少一个马来酰亚胺基团的化合物是N-羟基烷基马来酰亚胺，优选N-(2-羟乙基)马来酰亚胺(HEMI)。
8.如权利要求1～7中任一项所述的方法，其中分散步骤(3)包括：
(a)将所述聚氨酯预聚物乳化到连续水相中以形成预乳液；和
(b)均化所述预乳液以形成稳定的微乳液。
9.如权利要求1～8中任一项所述的方法，其中分散步骤(3)、优选均化步骤
(a)以高剪切过程进行，优选以具有下述特征的高剪切过程进行：(i)剪切速率为至少1,000,000/s，和/或(ii)单位时间施加的能量为至少103J每秒每升乳液；且/或
(b)包括在施加剪切力的情况下将所述预聚物或预聚物溶液分散到连续水相中，以获得液滴尺寸为50～500nm、优选100～400nm的微乳液。
10.如权利要求1～9中任一项所述的方法，其中所述一种或多种肽以与步骤(3)中形成的分散体组合的水溶液的形式提供。
11.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种肽为粘合性肽。
12.如权利要求1～11中任一项所述的方法，其中，在步骤(4)中，将pH设置为6.5～7.5，优选为约7.0。
13.经肽官能化的聚氨酯含水分散体，其可根据权利要求1～12中任一项所述的方法获得。
14.组合物，优选粘合剂组合物，其包含权利要求13所述的经肽官能化的聚氨酯含水分散体。
15.权利要求13所述的经肽官能化的聚氨酯含水分散体用于粘合剂组合物中的用途。
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CN111607064A (zh) * 2020-04-14 2020-09-01 南阳师范学院 一种光/热协同修复型水性聚氨酯涂层材料及其制备方法
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