CN107688726B - 基于液相捕获技术判定单基因病相关拷贝数缺失的方法 - Google Patents

基于液相捕获技术判定单基因病相关拷贝数缺失的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于液相捕获技术判定单基因病相关拷贝数缺失的方法，该方法首先通过归一化测序深度的方法查看捕获的随机性情况，对于归一化后平均深度均值偏离1，且标准差>0.5的文库通过重复建库的方法来排除随机性，然后对于随机性良好的测序文库利用bootstrap重复取样算法，通过对control区域的归一化之后的深度进行多次放回抽样，得到无缺失情况下和缺失情况下的概率密度函数。进一步利用贝叶斯原理计算该片段是否是缺失。本发明提出的方法可精确检测单基因病中相关的拷贝数缺失，并可确定具体的缺失类型；除了常规的缺失型突变类型，本方法还可以精确判定相关数据库中的所有缺失类型。

Description

基于液相捕获技术判定单基因病相关拷贝数缺失的方法
技术领域
本发明涉及基因组学和分子生物技术领域，尤其涉及一种基于液相捕获技术判定单基因病相关拷贝数缺失的方法。
背景技术
拷贝数变异(copy number variation，CNV)一般是指长度＞1kb的基因组大片段拷贝数增加或者减少，主要表现为亚显微水平的缺失、重复或倒位。CNV在遗传病中的作用越来越受到重视，除了与多基因疾病有关外，单基因病相关CNV的遗传效应也更加显著。
现有的拷贝数缺失的分析方法中有一种情况是通过对照文库来判定拷贝数缺失的情况，这种方案的问题在于两个不同文库之间的波动性不一致，从DNA样品提取，到PCR扩增，再到上级测序两次实验平行进行，每个过程中的随机性因素的影响都不确定，对于液相芯片，每个探针抓取的DNA片段的丰度也有一定的随机性，现在基于液相捕获芯片的技术多是用于判定SNP的变化，拷贝数缺失的研究一般还是采用gap-PCR的方法，但是这样操作就会导致两次提取DNA的操作，不方便用于临床大规模应用，而且由于PCR只是针对特定基因，其某次实验本身的随机性影响也无法排除。另外，判定拷贝数缺失的试剂盒，如地中海贫血中有广泛的应用，但是近期研究表明，传统试剂盒对于段片段的确实如地贫3.7k的缺失有70％的误判，而且该方法只能判定特定的高频缺失的地贫，而地贫缺失类型常见的有17种，非高频缺失型有77种(hbvar数据库)，用基于NGS的芯片捕获的方法可以检测所有的缺失类型，而基于试剂盒则很难达到这种效果。
多种单基因疾病和拷贝数的缺失有关如PRS综合征(Pierre Robin综合征)，面肩肱型肌营养不良症1A型，白化病，无虹膜，耳聋，脊肌萎缩症等，而且有越来越多的单基因疾病逐步被发现。大部分的单基因病致病机理和拷贝数缺失有关系。
发明内容
本发明的目的是解决利用捕获芯片高通量测序技术来判定拷贝数缺失的方法中由于随机性影响导致无法精确判定拷贝数缺失的问题提供一种行之有效的数学模型处理方法。
一种基于液相捕获技术判定单基因病相关拷贝数缺失的方法，利用bootstrap重复取样算法，通过对control区域多次放回抽样，模拟概率密度函数，并利用贝叶斯原理计算该片段是否是缺失。
优选地，一种基于液相捕获技术判定单基因病相关拷贝数缺失的方法，方法步骤如下：
S1：设计并确定单基因病control区域；
S2：提取DNA并进行二代测序；
S3：对测序原始下机数据进行数据清洗，去除测序质量低的片段；
S4：利用unique mapped reads确定探针区域内的单个碱基位点的深度；
S5：建立样品富集的概率密度函数f(x)和数据量减半的概率密度函数f1/2(x)；
S6：判别函数的确定：
Figure BDA0001414753570000021
S7：根据S6确定纯合函数为Hom(x)，杂合则函数为Het(x)，将计算结果累积求和即为样品的判定类型S(x)：
S(xi)＝Hom(xi)+Het(xi)。
优选地，所述S1中的探针区域为500-1000个，每个样品的测序深度>100X。
优选地，所述S2中每个样品的测序原始数据平均在300X以上。
优选地，所述S3中每条测序的reads测序质量Q20以上的碱基占总碱基数目的70％以上。
优选地，所述S5中样品富集的概率密度函数f(x)，其芯片捕获的数据分布类型呈对数正态分布，基于上述分布计算出单次芯片捕获的均值与方差，判定均值<0.5，或者标准差>0.5者为不合格样品，需重新增加重复样品进行判定。
优选地，所述S5中数据量减半的概率密度函数的建立，是从原始数据中随机抽取一半的数据，计算control区域内经过GC校正和归一化之后的深度分布，利用bootstrap技术进行抽样，并模拟概率密度函数f1/2(x)。
优选地，所述S6中将目标基因检测区域划分为100bp的小窗口bins，分别计算每个窗口的缺失类型，如果检测位置深度<0.1则相应位置判定为纯合缺失，则纯合函数Hom(x)＝1，否则利用F(x)函数判定为杂合，杂合则函数Het(x)记为1，对于归一化后深度>1+3*标准差的样品可以判定为拷贝数增加。
优选地，述一个小窗口bins判定为拷贝数增加或者纯合缺失亦或者杂合缺失，则往下延伸，5个小窗口以上都有缺失的为种子判定窗口，此时如果窗口中有j个杂合，k个纯合，则判定函数为：
Hom(xi)＝k
Het(xi)＝j
单基因疾病相关的基因列表，见表1。
表1基因列表
Figure BDA0001414753570000031
Figure BDA0001414753570000041
本发明中的有益效果：
本发明提出的一种基于液相捕获技术判定单基因病相关拷贝数缺失的方法，可精确检测单基因病中相关的拷贝数缺失，并可确定具体的缺失类型；除了常规的缺失型突变类型，本方法还可以精确判定相关数据库中的所有缺失类型。
基于本方法除了判定地中海贫血病之外，还可以判定诸如STAR综合征，并指伴随颅缝早闭、BPES、A2型短指、TPT-PS、4型并指、PRS、先天性多毛征，FSIID1A(面肩肱型肌营养不良症1A型)囊性纤维化，CIIARGE综合征(眼缺损-心脏畸形-后鼻孔闭锁-生长发育迟缓-外生殖器畸形-耳畸形综合征)、甲型血友病、青光眼、ACD/MPV(肺泡毛细血管发育不良伴随肺静脉错位)、耳聋、GCPS(前额隆起-多指-并指综合征)、白化病、无虹膜、耳聋、性逆转等多种单基因遗传病的拷贝数缺失以及重复的问题。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1为本发明提出的一种基于液相捕获技术判定单基因病相关拷贝数缺失的方法的算法整体流程图；
图2为实施例S5中探针的随机深度分布情况。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
实施例1
以地中海贫血为例，技术检测依赖地中海贫血检测数据。
S1：设计包含基因组上相关单基因疾病的液相杂交捕获芯片，并在此基础上设计已知的无拷贝数变异的区域为control区域，具体方法如下：
a：筛选看家基因，以及其他候选基因保守区域，确定目标区域为300-500bp区域，初步筛选区域可在500-1000个区域之间；
b：然后将上述初步筛选区间通过CNV Control Database数据库进行筛选，去掉可能为拷贝数缺失的区域，数据库网址为：
http://gwas.biosciencedbc.jp/cgi-bin/cnvdb/cnv_top.cgi，同时，可将Y染色体上的SRY基因区域作为实验过程中的质控位点，用以确认性别；
c：为减少测序深度的随机性影响，保证每个样品的测序深度>100X；在设计样品测序数据量时考虑到随机性的影响，以及测序相对便宜而探针设计比较昂贵，建议数据量计算:每个样品测序量：探针设计区域*300/150，即为平均每个样品测序量，也就是说此处测序量预期为300X，用以保证每个样品的测序深度。
S2：利用二代测序技术，保证每个样品都进行饱和测序，为了上级方便考虑，可多个样品杂合在一起上机进行二代测序测序，在此过程中考虑到与参考基因组的比对损失以及捕获效率，测序冗余等因素，需要保证每个样品的测序原始数据平均在300X以上；
S3：对测序原始下机数据进行数据清洗，去除测序质量低的片段，在此过程中需要保证每条测序的reads测序质量Q20以上的碱基占总碱基数目的70％以上；
S4：利用二代测序比对软件对测序数据对应参考基因组进行比对，并去除冗余reads，进一步利用unique mapped reads，以供后续步骤使用；基本数据以及比对情况如表2；
表2：测试数据基本情况
样品名 清洗后数据 比对数据 比对率
1 768,798 682,771 88.81％
2 1,710,330 1,558,988 91.15％
3 1,105,800 993,879 89.88％
4 1,798,280 1,626,293 90.44％
5 1,314,716 1,212,357 92.21％
6 1,684,524 1,524,333 90.49％
7 1,400,012 1,293,618 92.40％
8 1,056,446 971,594 91.97％
9 1,187,188 1,095,967 92.32％
10 2,019,052 1,809,958 89.64％
11 424,344 341,443 80.46％
12 1,657,864 1,497,788 90.34％
13 408,954 349,774 85.53％
14 1,863,572 1,705,893 91.54％
16 1,328,564 1,219,809 91.81％
17 2,313,594 2,101,341 90.83％
18 1,189,780 1,098,895 92.36％
19 702,512 648,533 92.32％
20 382,514 301,147 78.73％
21 1,525,098 1,392,527 91.31％
22 843,232 767,246 90.99％
23 864,708 729,460 84.36％
24 1,456,148 1,346,859 92.49％
25 761,310 653,258 85.81％
26 1,968,330 1,772,382 90.04％
27 2,170,068 2,001,867 92.25％
28 405,804 363,208 89.50％
29 2,330,326 2,112,467 90.65％
30 1,349,680 1,259,105 93.29％
A101 1,417,788 1,204,091 84.93％
J101 1,331,334 1,038,946 78.04％
S5：计算control区域内的探针富集深度，并进行GC校正和归一化，利用放回抽样的Bootstrap重采样技术，通过对control区域多次放回抽样模拟概率密度函数f(x)；利用R语言包fitdistrplus模拟归一化后的函数的数据分布类型发现芯片捕获是呈对数正态分布，并根据对数正态分布规律计算出某次芯片捕获的均值与方差，判定均值<0.5，或者标准差>0.5者为不合格样品，需重新增加重复样品进行判定；探针的随机深度分布情况如图1所示，纵轴为每个批次的样品，横轴为control区域探针归一化后深度分布情况；
S6：建立拷贝数缺失情况下的随机分布密度函数，随机抽取原始数据中的一半数据，计算control区域内经过GC校正和归一化之后的深度分布，利用bootstrap技术进行抽样，并模拟概率密度函数f1/2(x)；除此之外，对于拷贝数增加的处理办法是利用一半数据的概率密度作为归一化后总体的概率密度f(x)，而以总体数据作为拷贝数增加的概率密度分布函数f1(x)；
S7：判别函数确定：在上述步骤的基础上确定样品的判别函数如下：
Figure BDA0001414753570000071
S8：计算分值：在上述步骤基础上，讲目标基因检测区域划分为100bp的小窗口bins，分别计算每个窗口的缺失类型，如果检测位置深度<0.1则相应位置判定为纯合缺失，则纯合函数Hom(x)＝1，否则利用F(x)函数判定为杂合，杂合则函数Het(x)记为1，对于归一化后深度>1+3*标准差的样品可以判定为拷贝数增加。在此过程中，如果一个bins判定为拷贝数增加或者纯合缺失亦或者杂合缺失(在地贫中根据致病机理无需判定增加的情况)，则往下延伸，5个小窗口以上都有缺失的为种子判定窗口，此时如果窗口中有j个杂合，k个纯合，则判定函数为：
Hom(xi)＝k
Het(xi)＝j
将计算结果累积求和即为该样品的判定类型S(x)，公式如下：
S(xi)＝Hom(xi)+Het(xi)
S9：判定缺失类型，根据S(x)和Hom(x)以及Het(x)的结果判定缺失类型，以及缺失发生的位置判定缺失类型。
试验结果：
本项目前期利用试剂盒测试缺失型地贫40例，其结果与改算法判定基本一致，结果如表3。
表3试验检测结果
Figure BDA0001414753570000081
Figure BDA0001414753570000091
Figure BDA0001414753570000101
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种基于液相捕获技术判定单基因病相关拷贝数缺失的方法，其特征在于，利用bootstrap重复取样算法，通过对control区域内基因片段多次放回抽样，模拟概率密度函数，并利用贝叶斯原理计算该片段是否是缺失，方法步骤如下：
S1：设计并确定单基因病control区域；
S2：提取DNA并进行二代测序；
S3：对测序原始下机数据进行数据清洗，去除测序质量低的片段；
S4：利用unique mapped reads确定探针区域内的单个碱基位点的深度；
S5：建立样品富集的概率密度函数f(x)和数据量减半的概率密度函数f1/2(x)；
S6：判别函数的确定，
Figure FDA0003164679680000011
S7：根据S6确定纯合函数为Hom(x)，杂合则函数为Het(x)，将计算结果累积求和即为样品的判定类型S(x)：
S(xi)＝Hom(xi)+Het(xi)
所述S5中样品富集的概率密度函数f(x)，其芯片捕获的数据分布类型呈对数正态分布，计算出单次芯片捕获的均值与方差，判定均值＜0.5，或者标准差＞0.5者为不合格样品，需重新增加重复样品进行判定；
所述S7中将目标基因检测区域划分为100bp的小窗口bins，分别计算每个窗口的缺失类型，如果检测位置深度＜0.1则相应位置判定为纯合缺失，则纯合函数Hom(x)＝1，否则利用F(x)函数判定是否为杂合，杂合则函数Het(x)记为1，对于归一化后深度＞1+3*标准差的样品可以判定为拷贝数增加。
2.根据权利要求1所述的一种基于液相捕获技术判定单基因病相关拷贝数缺失的方法，其特征在于，所述S1中的探针区域为500-1000个，每个样品的测序深度＞100X。
3.根据权利要求1所述的一种基于液相捕获技术判定单基因病相关拷贝数缺失的方法，其特征在于，所述S2中每个样品的测序原始数据平均在300X以上。
4.根据权利要求1所述的一种基于液相捕获技术判定单基因病相关拷贝数缺失的方法，其特征在于，所述S3中每条测序的reads测序质量Q20以上的碱基占总碱基数目的70％以上。
5.根据权利要求1所述的一种基于液相捕获技术判定单基因病相关拷贝数缺失的方法，其特征在于，所述S5中数据量减半的概率密度函数的建立，是从原始数据中随机抽取一半的数据，计算control区域内经过GC校正和归一化之后的深度分布，利用bootstrap技术进行抽样，并模拟概率密度函数f1/2(x)。
6.根据权利要求1所述的一种基于液相捕获技术判定单基因病相关拷贝数缺失的方法，其特征在于，一个小窗口bins判定为拷贝数增加或者纯合缺失亦或者杂合缺失，则往下延伸，5个小窗口以上都有缺失的为种子判定窗口，此时如果窗口中有j个杂合，k个纯合，则判定函数为：
Hom(xi)＝k
Het(xi)＝j。
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