CN107661103A - 一种检测肿瘤组织边界或肿瘤基质细胞分布范围的方法 - Google Patents

一种检测肿瘤组织边界或肿瘤基质细胞分布范围的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种检测肿瘤组织边界或肿瘤基质细胞分布范围的方法，具体地，本发明提供了一种诊断或非诊断性的确定肿瘤组织边界的方法，所述方法通过确定肿瘤组织中肿瘤基质细胞的边界来确定肿瘤组织的边界。本发明提供的方法能够更准确的确定肿瘤组织的边界，有助于更准确地指导肿瘤的治疗(尤其是手术治疗)。

Description

一种检测肿瘤组织边界或肿瘤基质细胞分布范围的方法
技术领域
本发明涉及诊断领域，具体地，涉及一种检测肿瘤组织边界或肿瘤基质细胞分布范围的方法
背景技术
肿瘤患者5年生存率低的主要原因是肿瘤的局部侵袭和远处转移。肿瘤组织不仅包括肿瘤细胞，而且也包含大量肿瘤基质和肿瘤基质细胞。Marsh等对282例口腔鳞状细胞癌(OSCC)患者发生率、临床病例分期及分子学特征的回顾性研究发现，肿瘤基质细胞，而不是肿瘤细胞，决定了患者生存期的长短。
磁共振波谱技术(MRS)是利用体内含奇数质子的原子核自身磁性及外加磁场的作用使其磁化及振动，产生磁共振信号，再经傅立叶公式转化成频率(波谱)作为诊断手段的检查方法。该技术在常规MRI技术基础上发展起来，能从分子水平反映生物体内或人体内病变的信息。
然而目前MRS技术由于精确度低，并没有在临床医疗中得到应有的应用。因此，本发明是将MRS技术应用于肿瘤分布范围的检测的一种尝试，并将其开发为一种准确度更高的确定肿瘤组织边界的诊断方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种精确度更高的确定肿瘤组织边界的诊断方法。
本发明的另一目的是提供一种精确度更高的确定肿瘤组织中肿瘤基质细胞边界的诊断方法。
本发明的第一方面提供了一种诊断或非诊断性的确定肿瘤组织边界的方法，所述方法通过确定肿瘤组织中肿瘤基质细胞分布的边界来确定肿瘤组织的边界。
在另一优选例中，所述方法通过检测肿瘤基质细胞中肿瘤相关成纤维细胞(CAF)细胞、和/或肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的分布范围来确定所述肿瘤组织的边界。
在另一优选例中，所述肿瘤组织包括所有实体瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤组织选自下组：肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、舌癌、颌下癌、或其组合。
在另一优选例中，所述方法通过检测肿瘤基质细胞中特异性代谢因子的含量来确定肿瘤组织的分布范围。
在另一优选例中，所述特异性代谢因子选自下组：乳酸、焦谷氨酸、酮体(如乙酰乙酸、β-羟基丁酸、或丙酮)、葡萄糖、或其组合。
在另一优选例中，对所述肿瘤基质细胞中特异性代谢因子的含量进行检测的方法包括选自下组的一种或多种：多体素1H MRS方法、PET-CT、SPIO标记噬酸性探针MRI、或其组合。
在另一优选例中，用所述多体素1H MRS方法对所述肿瘤基质细胞中特异性代谢因子的含量进行检测以确定肿瘤组织的分布范围如本发明第二方面中所述。
本发明第二方面提供了一种诊断或非诊断性的确定肿瘤组织中基质细胞边界的方法，包括步骤：
(i)提供一肿瘤组织样本或一个体，作为检测对象；
(ii)用多体素1H MRS方法对所述检测对象中的肿瘤组织的特异性代谢因子的含量进行检测；
(iii)对所述特异性代谢因子的含量进行成像处理，获得“特异性代谢因子含量-分布图像”；和
(iv)基于所述的“特异性代谢因子含量-分布图像”，确定肿瘤组织中基质细胞的边界。
在另一优选例中，所述个体携带有所述肿瘤组织。
在另一优选例中，所述个体包括人或非人哺乳动物。
在另一优选例中，所述个体包括非人哺乳动物模型。
在另一优选例中，所述的“确定肿瘤组织中基质细胞的边界”为确定所述肿瘤组织样本中肿瘤基质细胞的边界。
在另一优选例中，所述的“确定肿瘤组织中基质细胞的边界”为确定所述个体的某一部位中肿瘤基质细胞的边界。
在另一优选例中，所述的特异性代谢因子的含量分布图像包括解剖叠加伪彩图。
在另一优选例中，所述的特异性代谢因子的含量分布图像包括二维图像、或三维图像。
在另一优选例中，所述的步骤(iv)中，将所述特异性代谢因子的含量大于预定阈值Vp的体素定义为肿瘤组织体素，和/或将特异性代谢因子的含量大于预定阈值Vp的区域定义为肿瘤组织区域，并基于所述肿瘤组织体素和/或肿瘤组织区域确定所述肿瘤组织中基质细胞的边界即为所述肿瘤组织的边界。
在另一优选例中，在步骤(iv)之中，还包括：将“特异性代谢因子含量-分布图像”与MRI(中文)图像进行叠加和/或比较，从而确定肿瘤基质细胞的边界即为所述肿瘤组织的边界。
在另一优选例中，所述的肿瘤组织的边界涵盖以下区域：
(a)仅由“特异性代谢因子含量-分布图像”中确定的肿瘤组织区域；
(b)仅由MRI图像中确定的肿瘤组织区域；和
(c)由“特异性代谢因子含量-分布图像”和“MRI图像”的重叠区所确定的肿瘤组织区域。
在另一优选例中，所述特异性代谢因子选自下组：乳酸、焦谷氨酸、酮体(如乙酰乙酸、β-羟基丁酸、或丙酮)、葡萄糖、或其组合。
在另一优选例中，所述特异性代谢因子包括乳酸。
在另一优选例中，所述肿瘤组织包括所有实体瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤组织选自下组：肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、舌癌、颌下癌、或其组合。
在另一优选例中，在步骤(ii)中，包括在1.32±0.2ppm(较佳地1.32±0.1ppm)的位置上检测特异性代谢因子(如乳酸)峰。
在另一优选例中，在步骤(ii)中，基于所述特异性代谢因子(如乳酸)峰的高低、面积和/或强度,确定各体素的特异性代谢因子含量。
在另一优选例中，在步骤(iii)中，还包括：将各体素中的特异性代谢因子含量V与预定的特异性代谢因子阈值Vp进行比较，将V≥Vp的体素确定为肿瘤组织体素，将V＜Vp的体素确定为正常组织体素。
在另一优选例中，在步骤(iii)中，还包括：基于所确定的肿瘤组织体素，确定肿瘤组织区域。
在另一优选例中，在步骤(iii)中，还包括：将各区域中的特异性代谢因子含量V与预定的特异性代谢因子阈值Vp进行比较，将V≥Vp的区域确定为肿瘤组织区域，将V＜Vp的体素确定为正常组织区域。
在另一优选例中，在步骤(iii)中，所述成像处理包括进行选自下组的预处理：相位校正、基线校正、代谢物化学位移校正。
在另一优选例中，所述体素大小为1-100mm3,较佳地为2-30mm3，更佳地为3-20mm3，最佳地为5-10mm3。
在另一优选例中，在步骤(iv)中，还包括：将“特异性代谢因子含量-分布图像”与MRI扫描图像进行叠加和/或比较，从而确定肿瘤组织的边界。
在另一优选例中，所述胆碱含量-分布图像是通过在3.2±0.2ppm(较佳地3.2±0.1ppm)的位置检测胆碱峰，从而确定“胆碱含量-分布图像”。
在另一优选例中，基于所述胆碱峰的高低、面积和/或强度,确定各体素中的胆碱含量。
在另一优选例中，所述“胆碱含量-分布图像”是二维图像、或三维图像。
本发明第三方面提供了一种用于肿瘤组织中基质细胞边界的检测设备，包括：
(a)多体素1H MRS特异性代谢因子含量检测装置，所述检测装置用于通过多体素1HMRS方法对检测对象中的特异性代谢因子含量进行检测，从而获得各体素中的特异性代谢因子含量；
(b)成像装置，所述成像装置用于基于各体素中的特异性代谢因子含量进行成像处理，从而获得“特异性代谢因子含量-分布图像”；
(c)处理装置，所述处理装置用于对所述“特异性代谢因子含量-分布图像”进行分析，从而确定肿瘤组织中基质细胞的边界；和
(d)显示装置，所述显示装置用于显示所述的“特异性代谢因子含量-分布图像”以及所述的肿瘤组织中基质细胞的边界。
在另一优选例中，所述的成像装置用于进行以下成像处理：基于各体素中的特异性代谢因子含量V，将含量V不同的体素分别标示为不同的颜色和/或灰度。
在另一优选例中，所述处理装置进行以下分析：将各体素中的特异性代谢因子含量V与预定的特异性代谢因子阈值Vp进行比较，并将V≥Vp的体素确定为肿瘤组织体素，将V＜Vp的体素确定为正常组织体素。
本发明第四方面提供了一种诊断或非诊断性的确定肿瘤组织中CAF细胞分布的方法，包括步骤：
(i)提供一肿瘤组织样本或一个体，作为检测对象；
(ii)用多体素1H MRS方法对所述检测对象中的特异性代谢因子含量进行检测；
(iii)对所述特异性代谢因子含量进行成像处理，获得“特异性代谢因子含量-分布图像”；和
(iv)基于所述的“特异性代谢因子含量-分布图像”，确定肿瘤组织的边界就是所述CAF细胞的边界。
在另一优选例中，所述的特异性代谢因子含量分布图像包括解剖叠加伪彩图。
在另一优选例中，所述特异性代谢因子选自下组：乳酸、焦谷氨酸、酮体(如乙酰乙酸、β-羟基丁酸、或丙酮)、葡萄糖、或其组合。
在另一优选例中，所述肿瘤组织包括所有实体瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤组织选自下组：肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、舌癌、颌下癌、或其组合。
本发明第五方面提供了一种用于肿瘤组织外围CAF细胞分布的检测设备，包括：
(a)多体素1H MRS特异性代谢因子含量检测装置，所述检测装置用于通过多体素1HMRS方法对检测对象中的特异性代谢因子含量进行检测，从而获得各体素中的特异性代谢因子含量；
(b)成像装置，所述成像装置用于基于各体素中的特异性代谢因子含量进行成像处理，从而获得“特异性代谢因子含量-分布图像”；
(c)处理装置，所述处理装置用于对所述“特异性代谢因子含量-分布图像”进行分析，从而确定肿瘤组织的边界；和
(d)显示装置，所述显示装置用于显示所述的“特异性代谢因子含量-分布图像”以及所述的肿瘤组织的边界，其中所述的肿瘤组织的边界就是所述CAF细胞的边界。
本发明第六方面提供了一种特异性代谢因子检测试剂的用途，所述特异性代谢因子选自下组：乳酸、焦谷氨酸、酮体、葡萄糖、或其组合，用于制备确定肿瘤组织边界或肿瘤基质细胞分布边界的检测试剂盒。
在另一优选例中，所述肿瘤基质细胞选自下组：肿瘤相关成纤维细胞(CAF)细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、或其组合。
本发明第七方面提供了一种特异性代谢因子检测装置的用途，所述特异性代谢因子选自下组：乳酸、焦谷氨酸、酮体、葡萄糖、或其组合，用于制备确定肿瘤组织边界或肿瘤基质细胞分布边界的检测设备。
在另一优选例中，所述肿瘤基质细胞选自下组：肿瘤相关成纤维细胞(CAF)细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、或其组合。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了同一肿瘤在常规MRI所显现的图像以及在多体素2D 1H MRS伪彩叠加图所显现的图像。其中，左图为舌癌的MRI图像，右图为同一肿瘤在多体素2D 1H MRS伪彩图与常规MRI图像叠加后的图像。红色区域代表特异性代谢因子(如乳酸)浓度较高。
图2显示了CAF细胞的分布范围以及舌癌患者高特异性代谢因子(如乳酸)区与CAF细胞分布范围的关系。A图为乳腺癌和舌癌边界组织分别经免疫组化和免疫荧光显示核心肿瘤区域外还存在大量的CAF细胞；B图显示高特异性代谢因子(如乳酸)区域主要为CAF分布区域。
图3显示了肺癌患者分别经EBRT或SBRT治疗后复发时间以及生存期的比较。B图为肺癌经SBRT或EBRT治疗的复发时间(中位数)的比较；A图为肺癌经SBRT或EBRT治疗后的生存时间比较。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现多体素1H MRS方法结合解剖叠加伪彩图技术能够更准确的检测肿瘤组织的特异性代谢因子(如乳酸)的水平，从而更精确的确定肿瘤组织以及肿瘤基质细胞的边界，并且还可以更精确的确定肿瘤基质细胞中CAF细胞的分布边界。在此基础上，发明人完成了本发明。
本发明检测结果表明，用本发明方法所确定的肿瘤组织以及肿瘤基质细胞的边界，一般为不规则形状,并且通常包含并大于MRI图像所示的边界。因此，本发明方法有助于更准确地指导肿瘤的治疗(尤其是手术治疗)。
肿瘤组织的边界
肿瘤组织由肿瘤细胞、肿瘤基质细胞以及基质共同组成。肿瘤基质细胞主要包括肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、肿瘤相关免疫细胞、血管内皮细胞、外周细胞等。肿瘤基质细胞的分布范围远远大于肿瘤细胞的分布范围。
在本发明中，所述肿瘤组织的边界指用本发明的方法检测到的肿瘤组织的边界非常接近于真实的情况，主要指肿瘤组织中外围的肿瘤基质细胞，如肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等分布的范围。
在本发明中，所述肿瘤组织包括所有的实体瘤，具体地，选自下组：肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、舌癌、颌下癌、或其组合，不包括白血病、脑胶质瘤和肉瘤。
肿瘤组织中的特异性代谢因子
肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞具有特征性的代谢改变—有氧糖酵解，对营养物质的摄取及代谢中间产物的产生都具有特征性的改变，如葡萄糖的摄取显著增加，并产生一些特异性的代谢产物，如乳酸、焦谷氨酸、酮体等。在本发明中这些特征性营养物质或代谢产物统称为肿瘤组织中的特异性代谢因子。
CAF细胞
癌相关成纤维细胞(carcinoma–associated fibroblast,CAF)是癌组织中细胞数目仅次于肿瘤细胞的一类肿瘤基质细胞，约占肿瘤组织总细胞数目的40％-50％，主要由癌细胞周围静止的成纤维细胞活化而来。众所周知，CAF通过分泌大量的细胞因子/趋化因子，如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)等，诱导肿瘤新生血管生成，从而增加肿瘤血供，促进肿瘤细胞生长。另外，CAF还通过有氧糖酵解分泌大量的乳酸喂养肿瘤细胞。
在本发明中，用本发明的多体素1H MRS方法结合解剖叠加伪彩图技术检测肿瘤组织的特异性代谢因子(如乳酸)水平，从而确定肿瘤组织以及肿瘤基质细胞中CAF细胞的分布边界。
多体素
磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy,MRS)是当今能够无创性观察活体组织代谢及生化变化的先进技术。它与磁共振成像的基本原理相类似，可以利用诸如1H、31P、13C、19F等产生MRS信号，并能在特定的静磁场中容易地接收和识别。MRS信号不同于常规磁共振信号之处在于，它是将信号按时间域分布的函数转变成按频率域分布的谱线。多体素波谱采集技术又称为化学位移成像(chemical shift imaging,CSI)，可分为二维及三维的多体素采集。其优点是能在一次采集中覆盖较大范围，并在选定的空间分布中，得到多个体素的代谢物谱线，因此其检测效率比单体素更高。但多体素波谱技术对硬件和软件的技术要求也更高，如果在没有任何梯度的情况下采集的MR信号在每一个体素形状中不容易控制，因此也更容易受到影响和污染。其采集过程通常需要重复多遍，在至少两个方向上施加梯度并且代谢物的影像需要在空间和谱线两个领域内进行傅里叶转换。
解剖叠加伪彩图技术
多体素波谱后处理技术中，对于MRS信号的处理要比常规MRI信号更复杂。一般都需要先去除数据中的卷积，从而计算出每一个代谢物的信号强度。通常要经过时间域的预处理、傅里叶转换、频率域的预处理、谱线的定量计算等过程才最终得到代谢物含量(浓度)的计算数值。
多体素波谱信号伪彩色图是为了更好的描述信号强度在空间中分布集中度的一种后处理方法，使用与诊断灰阶相同的信号分配原理，根据信号值的强弱大小从而对应填充不同的颜色。一般默认设定为信号域值的最大上限为深红色，最小下限为深蓝色。因此当信号值大于等于上限值时，图像上显示的是深红色；信号值小于等于下限值时，图像上显示的深蓝色；而中间部分的信号强度值则随着红黄绿蓝的顺序渐变颜色，同时对应着信号从大到小的线性变化过程。因此，在伪彩色图上认为红色集中区域为检测某化学物质的浓聚，而蓝色区域则为此物质浓度的稀疏。
作为与伪彩色图配对的诊断定位图像，其采集层面需要与波谱采集层面严格对应一致(通常取没有角度的水平横轴位)。虽然T1WI、T2WI都可以作为解剖定位图像，但考虑到实际病变的轮廓显示和周围组织的信号对比差异，临床上常以T2WI作为定位图像。经过定位图与伪彩图配对校准后，选取信号取值范围(范围外的信号过滤去除)，设定相关计算参数后即能得到伪彩色图与信号强度值的分布对应关系。
常规MRI
氢原子核在人体中含量最多分布最广，当它处于主磁场中时，其氢质子自旋方向能与主磁场保持平行。若氢原子核接收到和其自旋进动频率相同的射频脉冲时，处于低能级的质子将跃迁到高能级，从而产生了共振现象。射频脉冲能使氢原子核磁化矢量方向发生偏转，能量越大偏转角度越大(如90°脉冲，180°脉冲)。当射频脉冲消失后，处于高能级的质子会释放出相同频率的能量波(即MR信号)并回到低能级状态，磁化矢量逐渐衰减至零。常规磁共振检查序列就是利用不同的射频脉冲发射和采集的设计，得到物质不同属性加权的图像，如T1加权、T2加权、质子加权等。常规磁共振检查目前已广泛应用于全身各部位脏器的检查，对于富含氢质子的组织显示对比效果较好，但对于含气体或钙化成分较多的脏器和病变显示上则略差一些。
预定阈值Vp
多体素波谱后处理及阈值设置过程：
1.区域分割根据多体素划定范围兴趣区(ROI)的大小，结合最小探测单位体素的尺寸，自动进行分割。例如：在30mm*30mm的ROI内，可以分割出横向5个纵向5个共25个最小体素探测单位，每个单位内的信号被平均过滤后予以保留。
2.设定阈值可以进行设定和修改生化代谢物的ppm数值范围，范围内的信号予以纳入测量统计。对于一个特定的波谱，代谢物在水平轴上的信号位置是根据其化学位移确定的，其单位比例尺代表百万分之一(ppm)。同时可以根据测量曲线下面积将波谱信号转化为代谢物浓度。一般默认的阈值设置如下：胆碱Choline3.19～3.34ppm；肌酸Creatine2.97～3.12ppm；N-乙酰胆碱N-Acetylcholine 1.96～2.13ppm；脂类和乳酸盐Lipid andLactate 0.92～1.51ppm。
3.信号噪声兴趣区内混合物信号范围默认设置为0.92～3.34ppm，范围内的信号予以保留，范围外的信号视为噪声。
4.像素基线矫正若被检体发生轻度的移动或外部信号干扰，可以进行适当的像素矫正，包括像素内位移矫正(shifting)、相位矫正(phasing)和基线矫正(baseline)，通常默认为none。
确定肿瘤组织边界的方法
本发明提供了一种诊断或非诊断性的确定肿瘤组织边界的方法，包括步骤：
(i)提供一肿瘤组织样本或一个体，作为检测对象；
(ii)用多体素1H MRS方法对所述检测对象中的肿瘤组织中特异性代谢因子的含量进行检测；
(iii)对所述特异性代谢因子的含量进行成像处理，获得“特异性代谢因子含量-分布图像”；
(iv)基于所述的“特异性代谢因子含量-分布图像”，确定肿瘤组织的边界。
在一优选实施方式中，所述的步骤(iv)中，将所述特异性代谢因子的含量大于预定阈值Vp的体素定义为肿瘤组织体素，和/或将特异性代谢因子的含量大于预定阈值Vp的区域定义为肿瘤组织区域，并基于所述肿瘤组织体素和/或肿瘤组织区域确定所述的肿瘤组织的边界。
在一优选实施方式中，在步骤(iv)之中，还包括：将“特异性代谢因子含量-分布图像”与MRI(中文)图像进行叠加和/或比较，从而确定肿瘤组织的边界。
确定肿瘤组织中CAF细胞的分布边界的方法
本发明提供了一种确定肿瘤组织中CAF细胞分布的方法，其特征在于，包括步骤：
(i)提供一肿瘤组织样本或一个体，作为检测对象；
(ii)用多体素1H MRS方法对所述检测对象中的特异性代谢因子含量进行检测；
(iii)对所述特异性代谢因子含量进行成像处理，获得“特异性代谢因子含量-分布图像”；
(iv)基于所述的“特异性代谢因子含量-分布图像”，确定肿瘤组织的边界就是所述CAF细胞的边界。
在一优选实施方式中，所述的特异性代谢因子含量分布图像包括解剖叠加伪彩图。
检测设备
本发明提供了一种用于肿瘤组织中基质细胞边界的检测设备，包括：
(a)多体素1H MRS特异性代谢因子含量检测装置，所述检测装置用于通过多体素1HMRS方法对检测对象中的特异性代谢因子含量进行检测，从而获得各体素中的特异性代谢因子含量；
(b)成像装置，所述成像装置用于基于各体素中的特异性代谢因子含量进行成像处理，从而获得“特异性代谢因子含量-分布图像”；
(c)处理装置，所述处理装置用于对所述“特异性代谢因子含量-分布图像”进行分析，从而确定肿瘤组织中基质细胞的边界；和
(d)显示装置，所述显示装置用于显示所述的“特异性代谢因子含量-分布图像”以及所述的肿瘤组织中基质细胞的边界。
此外，本发明还提供了一种用于肿瘤组织外围CAF细胞分布的检测设备，包括：
(a)多体素1H MRS特异性代谢因子含量检测装置，所述检测装置用于通过多体素1HMRS方法对检测对象中的特异性代谢因子含量进行检测，从而获得各体素中的特异性代谢因子含量；
(b)成像装置，所述成像装置用于基于各体素中的特异性代谢因子含量进行成像处理，从而获得“特异性代谢因子含量-分布图像”；
(c)处理装置，所述处理装置用于对所述“特异性代谢因子含量-分布图像”进行分析，从而确定肿瘤组织的边界；和
(d)显示装置，所述显示装置用于显示所述的“特异性代谢因子含量-分布图像”以及所述的肿瘤组织的边界，其中所述的肿瘤组织的边界就是所述CAF细胞的边界。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明首次将多体素1H MRS方法与解剖叠加伪彩图技术相结合，来检测特异性代谢因子(如乳酸)的含量，从而更精确的确定肿瘤组织以及肿瘤组织中基质细胞分布的边界。
(2)与常规MRI相比，本发明的肿瘤组织边界确定方法既显示了核心肿瘤区，也显示了外周的非核心肿瘤区，能够更真实地反映肿瘤的分布范围，因而准确度更高。
(3)本发明首次将多体素1H MRS方法与解剖叠加伪彩图技术相结合，来检测特异性代谢因子(如乳酸)的含量，从而更精确的确定肿瘤组织中CAF细胞的边界。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
一般资料：
老年女性，81岁，发现右下颌面部肿块半年余，曾于2015年8月14日进行放射治疗一次。放疗前行病理：右下颌面部鳞状细胞癌未见血管-淋巴管癌栓可见神经浸润。肿瘤患者按照指定方案依次行常规MRI检查，并行多体素乳酸二维1H MRSI/解剖叠加伪彩图处理。
MRI检测方法与扫描参数：
本研究使用磁共振是GE signa 1.5THD MRI超导磁共振扫描仪；后处理工作站(ADW 4.4)，使用的是头部相控阵线圈。病人的体位是仰卧位、头先进，使患者正中线尽量位于线圈正中且对称。MRI平扫：经常规磁共振定位扫描后，得出定位相，行轴位及矢状位脂肪抑制T2WI扫描，扫描参数：TE 108ms，TR 5000ms，层厚5.0mm，层间距0mm，FOV 24cm，矩阵320×224，NEX＝2。波谱：在采集完平扫图像，根据其平扫图像定位，采用SI-PRESS序列进行检查，体素一般选取要包含部分病灶组织，且要尽量包含周边非病变组织，一般体素大小取约18mm3，通常取等于或大于默认值，TR 1000ms，TE 35m s，NEX＝1，扫描前行匀场及脂肪抑制。图像后处理：将原始图像数据传输至后处理工作站，使用Fun ctool中SER软件，对采集后的MRS数据进行处理，比如相位及基线校正，代谢物化学位移的确定等方面，分别观测1.3ppm及3.2ppm处有无异常升高乳酸峰、胆碱峰以及峰的高度。
结果如图1所示。结果表明，肿瘤的边界包括并大于MRI影像区，其真实范围比其MRI影像上的面积要大，而且与MRI图像没有相关性。
采用实施例1相似的方法，区别在于，用焦谷氨酸、酮体(如乙酰乙酸、β-羟基丁酸、或丙酮)、或葡萄糖等特异性代谢因子，对右下颌面部鳞状细胞癌的分布边界进行检测。结果表明，对焦谷氨酸、酮体(如乙酰乙酸、β-羟基丁酸、或丙酮)、或葡萄糖等特异性代谢因子的含量进行成像处理，所获得的肿瘤的分布边界与用乳酸所获得的分布边界相似。
此外，采用实施例1相似的方法，区别在于，用乳酸对其他肿瘤组织(如肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、舌癌)的边界进行检测，结果表明，对乳酸的含量进行成像处理，所获得的肿瘤的分布边界与用乳酸所获得的右下颌面部鳞状细胞癌的分布边界相似。
实施例2
一般资料：
患者为乳腺癌患者或舌癌患者，性别、年龄不限，从48岁到87岁。患者手术前分别经MRI和MRS进行影像学诊断，手术后分别取核心肿瘤边界区域进行CAF细胞特异性标志蛋白FSP1免疫组化或免疫荧光检测。
结果如图2A和2B所示，结果图2A显示，乳腺癌和舌癌组织肿瘤细胞分布区域外还有大量的CAF细胞存在；结果图2B显示，舌癌患者在体MRS影像(伪彩图)远大于其MRI影像；手术后相应部位的体外免疫组化结果也显示，MRI影像外MRS高乳酸分布区为CAF细胞。
采用实施例2相似的方法，区别在于，用焦谷氨酸、酮体(如乙酰乙酸、β-羟基丁酸、或丙酮)、或葡萄糖等特异性代谢因子代替乳酸，对乳腺癌或舌癌的CAF细胞的分布边界进行检测。结果表明，对焦谷氨酸、酮体(如乙酰乙酸、β-羟基丁酸、或丙酮)、或葡萄糖等特异性代谢因子的含量进行成像处理，所获得的CAF细胞的分布边界与用乳酸所获得的乳腺癌或舌癌的CAF细胞的分布边界相似。
此外，采用实施例2相似的方法，区别在于，用乳酸对其他肿瘤组织(如肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、颌下癌)的CAF细胞的边界进行检测，结果表明，对乳酸的含量进行成像处理，所获得的肿瘤的CAF细胞的分布边界与用乳酸所获得的舌癌或乳腺癌的CAF细胞的分布边界相似。
实施例3
一般资料：
患者为早期不能手术切除治疗的肺癌患者，性别、年龄不限，从48岁到87岁，分别进行传统的EBRT(外部照射放疗)或改进的SBRT(三维适体放疗)，放疗总剂量一致，为65±5Gy。自2008年以来，共收集病例96例，患者均来自上海市三甲医院。研究中对所有病人进行了回顾性调查，以确定性其复发时间及存活期。
结果如图3A和图3B所示，结果显示，相对于EBRT，SBRT加速了肿瘤的复发，复发时间(中位数)从36个月减少为28个月，并缩短了肿瘤患者的生存期，其生存时间(中位数)从56个月缩短为39个月。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种诊断或非诊断性的确定肿瘤组织边界的方法，其特征在于，所述方法通过确定肿瘤组织中肿瘤基质细胞分布的边界来确定肿瘤组织的边界。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法通过检测肿瘤基质细胞中肿瘤相关成纤维细胞(CAF)细胞、和/或肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的分布范围来确定所述肿瘤组织的边界。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法通过检测肿瘤基质细胞中特异性代谢因子的含量来确定肿瘤组织的分布范围。
4.一种诊断或非诊断性的确定肿瘤组织中基质细胞边界的方法，其特征在于，包括步骤：
(i)提供一肿瘤组织样本或一个体，作为检测对象；
(ii)用多体素1H MRS方法对所述检测对象中的肿瘤组织的特异性代谢因子的含量进行检测；
(iii)对所述特异性代谢因子的含量进行成像处理，获得“特异性代谢因子含量-分布图像”；和
(iv)基于所述的“特异性代谢因子含量-分布图像”，确定肿瘤组织中基质细胞的边界。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的步骤(iv)中，将所述特异性代谢因子的含量大于预定阈值Vp的体素定义为肿瘤组织体素，和/或将特异性代谢因子的含量大于预定阈值Vp的区域定义为肿瘤组织区域，并基于所述肿瘤组织体素和/或肿瘤组织区域确定所述肿瘤组织中基质细胞的边界即为所述肿瘤组织的边界。
6.一种用于肿瘤组织中基质细胞边界的检测设备，其特征在于，包括：
(a)多体素1H MRS特异性代谢因子含量检测装置，所述检测装置用于通过多体素1H MRS方法对检测对象中的特异性代谢因子含量进行检测，从而获得各体素中的特异性代谢因子含量；
(b)成像装置，所述成像装置用于基于各体素中的特异性代谢因子含量进行成像处理，从而获得“特异性代谢因子含量-分布图像”；
(c)处理装置，所述处理装置用于对所述“特异性代谢因子含量-分布图像”进行分析，从而确定肿瘤组织中基质细胞的边界；和
(d)显示装置，所述显示装置用于显示所述的“特异性代谢因子含量-分布图像”以及所述的肿瘤组织中基质细胞的边界。
7.一种诊断或非诊断性的确定肿瘤组织中CAF细胞分布的方法，其特征在于，包括步骤：
(i)提供一肿瘤组织样本或一个体，作为检测对象；
(ii)用多体素1H MRS方法对所述检测对象中的特异性代谢因子含量进行检测；
(iii)对所述特异性代谢因子含量进行成像处理，获得“特异性代谢因子含量-分布图像”；和
(iv)基于所述的“特异性代谢因子含量-分布图像”，确定肿瘤组织的边界就是所述CAF细胞的边界。
8.一种用于肿瘤组织外围CAF细胞分布的检测设备，其特征在于，包括：
(a)多体素1H MRS特异性代谢因子含量检测装置，所述检测装置用于通过多体素1H MRS方法对检测对象中的特异性代谢因子含量进行检测，从而获得各体素中的特异性代谢因子含量；
(b)成像装置，所述成像装置用于基于各体素中的特异性代谢因子含量进行成像处理，从而获得“特异性代谢因子含量-分布图像”；
(c)处理装置，所述处理装置用于对所述“特异性代谢因子含量-分布图像”进行分析，从而确定肿瘤组织的边界；和
(d)显示装置，所述显示装置用于显示所述的“特异性代谢因子含量-分布图像”以及所述的肿瘤组织的边界，其中所述的肿瘤组织的边界就是所述CAF细胞的边界。
9.一种特异性代谢因子检测试剂的用途，所述特异性代谢因子选自下组：乳酸、焦谷氨酸、酮体、葡萄糖、或其组合，其特征在于，用于制备确定肿瘤组织边界或肿瘤基质细胞分布边界的检测试剂盒。
10.一种特异性代谢因子检测装置的用途，所述特异性代谢因子选自下组：乳酸、焦谷氨酸、酮体、葡萄糖、或其组合，其特征在于，用于制备确定肿瘤组织边界或肿瘤基质细胞分布边界的检测设备。
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