CN107652329A - 一种具有抗癌活性的离子型铱配合物及其制备方法、应用 - Google Patents

一种具有抗癌活性的离子型铱配合物及其制备方法、应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107652329A
CN107652329A CN201710936292.3A CN201710936292A CN107652329A CN 107652329 A CN107652329 A CN 107652329A CN 201710936292 A CN201710936292 A CN 201710936292A CN 107652329 A CN107652329 A CN 107652329A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
complex
phenyl
iridium
bottle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710936292.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107652329B (zh
Inventor
郭丽华
刘哲
杜青
田梦
李昆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Qufu Normal University
Original Assignee
Qufu Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qufu Normal University filed Critical Qufu Normal University
Priority to CN201710936292.3A priority Critical patent/CN107652329B/zh
Publication of CN107652329A publication Critical patent/CN107652329A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107652329B publication Critical patent/CN107652329B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)

Abstract

本发明涉及一种金属配合物，具体涉及一种具有抗癌活性的离子型铱配合物及其制备方法、应用，属于化学制药领域。该配合物结构式为：，本发明提供的有机金属铱配合物是磷氧原子与金属铱配位的配合物，具有高的抗癌活性，副作用小，溶解性能好，且不易产生耐药性；本发明提供的制备方法，合成效率高，制备的配合物在生物医学方面具有广阔的应用前景；本发明[P,O]中性配体的引入使此配合物具有高抗癌活性，为后续抗癌药物配体的合成研究提供了一种新的研究思路。

Description

一种具有抗癌活性的离子型铱配合物及其制备方法、应用
技术领域
本发明涉及一种金属配合物，具体涉及一种具有抗癌活性的离子型铱配合物及其制备方法、应用，属于化学制药领域。
背景技术
癌症泛指恶性肿瘤，是严重危害人类健康的恶性疾病，是继心血管疾病后的全球第二大死亡原因，因此，癌症已成为人类亟待攻克的医学难题之一。顺铂是最广泛使用的抗癌药物之一，特别是卵巢癌和睾丸癌。顺铂于1967年被发现具有抗癌活性，1969年应用于临床，并于1978年被美国食品与药物管理局批准使用。如果早期发现睾丸肿瘤，可实现100％的治愈率。虽然顺铂在肿瘤的治疗中获得了显著的成功，但毒副作用如恶心、骨髓抑制和肾毒性以及耐药性这两大因素限制了它在临床中的使用，虽然新一代二价铂被合成运用减少了一些毒副作用，但毒副作用仍然存在，耐药性问题也仍然存在。众多金属配合物具有抗肿瘤活性及诱导肿瘤细胞凋亡作用，这促使研究者的目光转向开发非铂类金属抗癌药物，铱是第三过渡金属，与钴、铑位于同一主族，是“贵金属”中铂族的一员，相对罕见，密度略低于锇，具有惰性和耐腐蚀性，更多的受到科学家的关注，刘哲、Peter J. Saler等合成了N^N、C^C两齿配体的五甲基环戊二烯基IrIII有机金属离子型配合物，抗衡阴离子为六氟磷酸根（Acc. Chem. Res. 2014, 47, 1174−1185）（Dalton Trans. 2017, 46, 6870-6883）。此类离子型配合物相对于C^N配体的中性铱配合物，具有更好的溶解性，这有利于作为抗癌药物时的给药。在治疗肿瘤方面期望从化学疗法获得更好的发展，这就需要继续研究具有不同作用机理的新型金属抗癌药物,以改良或补充现有铂类药物的性能。
发明内容
本发明提供了一种新型的具有抗癌活性的离子型铱配合物及其制备方法，该配合物具有高的抗癌活性。
本发明还提供了一种具有抗癌活性的离子型铱配合物的制备方法。
本发明还提供了上述离子型铱配合物在抗癌药物中的应用。
本发明为了实现上述目的所采用的技术方案为：
本发明提供了一种具有抗癌活性的离子型铱配合物，该配合物的结构式如式（I）所示：
式（I）中，R1选自氢、芳基、烷基、环烷基、卤素或卤代烷基、卤代环烷基、卤代芳基；R2、R3彼此独立地为C7～C30的取代芳基；R4、R5、R6彼此独立地为C1～C15的烷基或C6～C30的芳基；X为Cl-、PF6 -、BF4 -、BPh4 -、SbF6 -、、。
进一步的，式 (I) 中，所述取代芳基中芳基上的取代基为C1～C12的烷氧基。
优选的，式 (I) 中，所述R1为甲基时，R2、R3为环己基，R4、R5为异丙基，R6为苯基，X为PF6 -，具体结构式如式1所示；所述 R1为苯基时，R2、R3为环己基，R4、R5为异丙基，R6为苯基，X为PF6 -，具体结构式如式2所示；所述 R1为联苯基，R2、R3为环己基，R4、R5为异丙基，R6为苯基，X为PF6 -，具体结构式如式3所示；
。
本发明还提供了一种上述离子型铱配合物的制备方法，式(II)所示铱二聚体与式(III) )置于容器中，用甲醇作溶剂，在氮气环境中室温下反应24 h，之后将溶剂的量旋至一半，置于277K环境中，加入NH4PF6，有黄色沉淀析出，将沉淀出的产物重结晶提纯，得到式(I)所示配合物，具体反应路线如下：
(II) (III) (I)
进一步的，所述配合物为式1时，通过以下方法制备而成：
（1）称取0.5g IrCl3·nH2O，加入微波消解仪内罐中，加入0.75mL1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯，20mL甲醇，超声，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数，用微波消解仪反应，得到的产物用二氯甲烷溶解，过滤，除去未反应完的IrCl3·nH2O，液体旋干，用30mL二氯甲烷溶解于100mL试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入70mL乙醚，使分层，用扩散法培养单晶，得到橘黄色铱二聚体（式（III）R1=甲基）产物；
（2）将48.0mg铱二聚体（式（III）R1=甲基），71.7mg P-（2-（二环己基膦基）苯基）-N，N-二异丙基对苯基次膦酰胺置于50mL 希莱克（Schlenk）瓶中，密封好，抽真空通氮气3次，最后一次至瓶内压力为正压，用针头加入30mLCH3OH，室温下搅拌24h，将溶液倒入圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪将溶剂的量旋至一半，加入54.0mg NH4PF6，277K下搅拌1h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用10mLCH2Cl2将滤饼溶解于试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入20mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到黄色固体产物；
所述微波消解仪进行反应时，首先升温到393K，反应20分钟，然后继续升温至423K后继续反应20分钟；爬坡时间为5min。
进一步的，所述配合物为式2时，通过以下方法制备而成：
（1）称取0.5g IrCl3·nH2O，加入微波消解仪内罐中，加入0.94g 1-苯基，2,3,4,5-四甲基环戊二烯，20mL甲醇，超声，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数，用微波消解仪反应，得到的产物用二氯甲烷溶解，过滤，除去未反应完的IrCl3·nH2O，液体旋干，用30mL二氯甲烷溶解于100mL试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入70mL乙醚，使分层，用扩散法培养单晶，得到橘黄色铱二聚体（式（III）R1=苯基）产物；
（2）将46.0mg铱二聚体（式（III）R1=苯基），59.7mg P-（2-（二环己基膦基）苯基）-N，N-二异丙基对苯基次膦酰胺置于50mL希莱克（Schlenk）瓶中，密封好，抽真空通氮气3次，最后一次至瓶内压力为正压，用长针头加入30mL CH3OH，室温下搅拌24h，将溶液倒入圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪将溶剂的量旋至一半，加入45.6mg NH4PF6，277K下搅拌1h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用10mLCH2Cl2将滤饼溶解于试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入20mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到黄色固体产物；
所述微波消解仪进行反应时，首先升温到393K，反应20分钟，然后继续升温至423K后继续反应20分钟；爬坡时间为5min。
进一步的，所述配合物为式3时，通过以下方法制备而成：
（1）称取0.5g IrCl3·nH2O，加入微波消解仪内罐中，加入1.3g 1-联苯基，2,3,4,5-四甲基环戊二烯，20mL甲醇，超声，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数，用微波消解仪反应，得到的产物用二氯甲烷溶解，过滤，除去未反应完的IrCl3·nH2O，液体旋干，得到的固体用30mL二氯甲烷溶解于100mL试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入70mL乙醚，使分层，用扩散法培养单晶，得到橘黄色铱二聚体（式（III）R1=联苯基）产物。
（2）将53.7mg铱二聚体（式（III）R1=联苯基），59.7mg P-（2-（二环己基膦基）苯基）-N，N-二异丙基对苯基次膦酰胺置于50mL希莱克（Schlenk）瓶中，密封好，抽真空通氮气3次，最后一次至瓶内压力为正压，用长针头加入30mL CH3OH，室温下搅拌24h，将溶液倒入圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪将溶剂的量旋至一半，加入45.6mg NH4PF6，277K下搅拌1h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用10mL CH2Cl2将滤饼溶解于试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入20mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到黄色固体产物；
所述微波消解仪进行反应时，首先升温到393K，反应20分钟，然后继续升温至423K后继续反应20分钟；爬坡时间为5min。
本发明还提供了一种通过上述方法制备的离子型铱配合物在抗癌药物中的应用。
P^O配体作为一个反位效应显著的非对称配体多用于合成金属催化剂并应用于催化有机反应和聚合。该配体的配位中心原子是一个电子非对称结构，磷原子为非常强的σ-供电子体，能够稳定金属；而磷氧双键中的氧原子的配位能力非常弱，能够为配合物的化学和生物活性提供可变性。因此，本发明选择P^O作为两齿螯合的中性配体，合成出一种新型的具有高抗癌活性的离子型铱配合物，其有希望成为新一类的潜在抗癌药物。
本发明的有益效果为:
（1）本发明提供的有机金属铱配合物是磷氧原子与金属铱配位的配合物，具有高的抗癌活性，副作用小，溶解性能好，且不易产生耐药性；
（2）本发明提供的制备方法，合成效率高，制备的配合物在生物医学方面具有广阔的应用前景。
（3）本发明[P,O]中性配体的引入使此配合物具有高抗癌活性，为后续抗癌药物配体的合成研究提供了一种新的研究思路。
附图说明
图1为实施例4制备的配合物1的单晶结构。
图2为实施例4制备的配合物1的核磁氢谱。
图3为实施例4制备的配合物1核磁磷谱。
图4为实施例4制备的配合物1的核磁碳谱。
图5为实施例4制备的配合物1的质谱。
图6为实施例5制备的配合物2的单晶结构。
图7为实施例5制备的配合物2的核磁氢谱。
图8为实施例5制备的配合物2的核磁磷谱。
图9为实施例5制备的配合物2的核磁碳谱。
图10为实施例5制备的配合物2的质谱。
图11为实施例6制备的配合物3的单晶结构。
图12为实施例6制备的配合物3的核磁氢谱。
图13为实施例6制备的配合物3的核磁磷谱。
图14为实施例6制备的配合物3的核磁碳谱。
图15为实施例6制备的配合物3的质谱。
具体实施方式
本发明由下述一些代表性化合物的实施例得到进一步阐述，但这些说明并不限制本发明。
在化合物的合成中所用起始化合物是商品化产品或能够从已知合成方法制备，所有有机化合物的制备方法可从文献中获得，并且这些方法对合成化学家是基本的和显而易见的。因此，以下合成方法的描述可认为是详细的和具体的。
实施例1
称取0.5g IrCl3·nH2O 4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，各罐分别加入0.75mL1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯，20mL甲醇，超声，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数，用微波消解仪反应，得到的产物过滤，除去未反应完的IrCl3·nH2O，液体旋干，得到的固体连同内罐中的晶体一起用二氯甲烷溶解，加乙醚，用扩散法培养单晶，得到橘黄色铱二聚体（式（III）R1=甲基）产物，产率53.3%。
所述微波消解仪参数如表1所示。
表1
实施例2
称取0.5g IrCl3·nH2O 4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，各罐分别加入0.94g1-苯基，2,3,4,5-四甲基环戊二烯，20mL甲醇，超声，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数（同实施例1），用微波消解仪反应，得到的产物过滤，除去未反应完的IrCl3·nH2O，液体旋干，得到的固体连同内罐中的晶体一起用二氯甲烷溶解，加乙醚，用扩散法培养单晶，得到橘黄色铱二聚体（式（III）R1=苯基）产物，产率43.0%。
实施例3
称取0.5g IrCl3·nH2O4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，各罐分别加入1.3g1-联苯基，2,3,4,5-四甲基环戊二烯，20mL甲醇，超声，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数（同实施例1），用微波消解仪反应，得到的产物过滤，除去未反应完的IrCl3·nH2O，液体旋干，得到的固体连同内罐中的晶体一起用二氯甲烷溶解，加乙醚，用扩散法培养单晶，得到橘黄色铱二聚体（式（III）R1=联苯基）产物，产率18.7%。
实施例4
将48.0mg铱二聚体（式（III）R1=甲基），71.7mg P-（2-（二环己基膦基）苯基）-N，N-二异丙基对苯基次膦酰胺置于50mL Schlenk瓶中，密封好，抽真空通氮气3次，最后一次至瓶内压力为正压，用针头加入30mLCH3OH，室温下搅拌24h，将溶液倒入圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪将溶剂的量旋至一半，加入54.0mg NH4PF6，277K下搅拌1h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用10mLCH2Cl2将滤饼溶解于试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入20mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到黄色固体产物，产率90.5 mg (75%)。
谱图如图1-图5所示：核磁表征为：1H NMR (500.13 MHz,CDCl3):δ8.16 (ddd, J =7.1, 6.5, 1.5 Hz, 1H, 芳基-H), 7.87 – 7.72 (m, 3H, 芳基-H), 7.72 – 7.58 (m,2H, 芳基-H), 7.56 (t, J = 7.0 Hz, 1H, 芳基-H), 7.48 (dt, J = 10.8, 5.4 Hz,2H, 芳基-H), 3.79 (ddt, J = 19.9, 13.0, 6.5 Hz, 2H, –CH(CH3)2), 2.82 (dd, J =23.7, 11.5 Hz, 1H, Cy-CH), 2.13 – 0.66 (m, 15H, -CH3; 12H, -CH(CH3)2; 18H, Cy-CH2), 0.51 (tt, J = 25.6, 13.0 Hz, 2H, Cy-CH2), -0.26 (dd, J = 25.5, 13.0 Hz,1H, Cy-CH). 31P NMR (202 MHz, CDCl3):δ 38.25, 35.59, 15.35, -133.79, -137.31,-140.83, -144.35, -147.86, -151.38, -154.90. 13C NMR (126 MHz, CDCl3):δ135.78, 135.71, 135.65, 135.21, 135.11, 133.77, 133.69, 133.23, 133.20,132.09, 132.07, 132.04, 132.02, 130.20, 130.10, 130.09, 129.36, 128.76,128.66, 128.32, 92.42, 92.40, 48.86, 37.13, 36.92, 36.72, 29.47, 29.13,29.12, 28.10, 28.08, 27.31, 27.23, 27.13, 27.08, 27.05, 26.87, 26.77, 26.67,26.59, 26.19, 25.51, 24.16, 22.49, 10.00, 0.13. ESI-MS (m/z): C40H60ClIrONP2:理论值：860.35, 实际测得 860.67, [M-PF6]+.
实施例5
将46.0mg铱二聚体（式（III）R1=苯基），59.7mg P-（2-（二环己基膦基）苯基）-N，N-二异丙基对苯基次膦酰胺置于50mL Schlenk瓶中，密封好，抽真空通氮气3次，最后一次至瓶内压力为正压，用长针头加入30mL CH3OH，室温下搅拌24h，将溶液倒入圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪将溶剂的量旋至一半，加入45.6mg NH4PF6，277K下搅拌1h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用20mLCH2Cl2将滤饼溶解于试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入20mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到黄色固体产物，产率64.6 mg (60.5%)。
谱图如图6-图10所示：核磁表征为：1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ 8.23 – 8.14(m, 1H, 芳基-H), 7.85 – 7.80 (m, 1H, 芳基-H), 7.80 – 7.73 (m, 2H, 芳基-H),7.73 – 7.60 (m, 4H, 芳基-H), 7.60 – 7.55 (m, 1H, 芳基-H), 7.49 (ddd, J =10.1, 7.0, 3.0 Hz, 2H, 芳基-H), 7.45 – 7.32 (m, 3H, 芳基-H), 3.85 (qd, J =13.2, 6.3 Hz, 2H, –CH(CH3)2), 2.72 (dd, J = 24.5, 12.0 Hz, 1H, Cy-CH), 2.07 –1.67 (m, 12H, -CH3; 3H, Cy-CH2), 1.60 – 0.38 (m, 12H, -CH(CH3)2; 17H, Cy-CH2),-0.37 (d, J = 11.9 Hz, 1H, Cy-CH). 31P NMR (202 MHz, CDCl3):δ 39.11, 36.26,14.05, 7.92, -137.28, -144.32, -147.84, -151.36, -154.87. 13C NMR (126 MHz,CDCl3): δ 135.84, 135.78, 135.72, 135.52, 135.51, 135.41, 133.71, 133.63,133.32, 133.30, 133.08, 133.01, 132.12, 132.10, 132.07, 132.05, 131.57,130.27, 130.26, 130.16, 129.87, 129.31, 129.02, 128.74, 128.63, 128.26,65.99, 53.58, 48.93, 36.96, 36.74, 36.11, 35.90, 29.72, 27.96, 27.95, 27.37,27.28, 27.05, 26.95, 26.91, 26.89, 26.87, 26.77, 26.55, 26.47, 26.41, 26.36 ,25.43, 25.25, 24.31, 22.49, 15.41, 12.50, 9.80, 9.74, 9.15, 0.13. ESI-MS (m/z): C45H62ClIrONP2: 理论值：922.36, 实际测得 921.61, [M-PF6]+.
实施例6
将53.7mg铱二聚体（式（III）R1=联苯基），59.7mg P-（2-（二环己基膦基）苯基）-N，N-二异丙基对苯基次膦酰胺置于50mL Schlenk瓶中，密封好，抽真空通氮气3次，最后一次至瓶内压力为正压，用长针头加入30mL CH3OH，室温下搅拌24h，将溶液倒入圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪将溶剂的量旋至一半，加入45.6mg NH4PF6，277K下搅拌1h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用10mLCH2Cl2将滤饼溶解于试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入20mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到黄色固体产物，产率56.0 mg (49.0%)。
谱图如图11-图15所示：核磁表征为：1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.19 (ddd, J= 19.3, 11.0, 7.4 Hz, 1H, 芳基-H), 7.96 – 7.30 (m, 17H, 芳基-H), 4.07 – 3.69(m, 2H, –CH(CH3)2), 2.88 – 2.69 (m, 1H, Cy-CH), 2.10 (d, J = 8.7 Hz, 3H, Cy-CH2), 2.00 – 1.63 (m, 12H, –CH(CH3)2; 2H, Cy-CH2), 1.49 – 1.27 (m, 10H, Cy-CH2), 1.24 – 0.59 (m, 12H, -CH3, 4H, Cy-CH2), 0.46 (dd, J = 26.0, 13.0 Hz, 1H,Cy-CH2), -0.40 (dd, J = 26.0, 12.4 Hz, 1H, Cy-CH). 31P NMR (202 MHz, CDCl3):δ39.16, 36.22, 13.87, 7.86, -137.27, -140.79, -144.31, -147.83, -151.35. 13CNMR (126 MHz, CDCl3):δ 141.45, 140.46, 135.82, 135.81, 135.56, 135.54,135.45, 135.44, 133.76, 133.68, 133.27, 132.95, 132.07, 130.74, 130.33,130.21, 129.35, 129.12, 129.08, 128.73, 128.63, 128.30, 128.00, 127.90,127.65, 127.51, 127.13, 127.11, 49.24, 49.23, 49.02, 48.95, 48.94, 48.85,36.93, 36.70, 36.03, 35.82, 29.83, 29.82, 29.78, 27.89, 27.87, 27.41, 27.36,27.34, 27.28, 27.05, 26.94, 26.88, 26.78, 26.55, 26.48, 26.45, 26.40, 26.03,25.49, 25.28, 25.16, 24.33, 24.32, 24.03, 24.02, 22.92, 22.91, 22.54, 22.53,22.52, 22.50, 22.49, 12.71, 12.54, 9.87, 9.71, 9.56, 9.51, 9.49, 9.18, 9.17,0.14. ESI-MS (m/z): C51H66ClIrONP2: 理论值：998.39, 实际测得 998.75, [M-PF6]+.
效果实施例
实施例4-6制备的配合物1、2、3对肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
(1) 待测化合物的配制：将固体配合物溶解在DMSO中，配成一定浓度的储备液，用细胞培养液进一步稀释储备液直到达到工作浓度，培养24h；
(2) 细胞生长抑制实验(MTT法)：
1) 取5000个子宫颈癌细胞(HeLa)，配制成细胞悬液，接种于96孔培养板中；
2) 用无药培养基预培养细胞，5％CO2，310K孵育24小时，加入配制好的待测化合物，培养24 h；
3) 每孔加入15μL 5 mg/mL的MTT溶液，继续培养4小时，形成紫色结晶物质甲瓒；
4) 终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入100μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，酶标仪用波长为 570nm测定各孔的光密度值；
5) 每个实验重复三次，IC50 = 平均值± SEM
配合物1、2、3、铱二聚体、配体P-（2-（二环己基膦基）苯基）-N，N-二异丙基对苯基次膦酰胺、顺铂及一个含C^C两齿螯合配体的配合物对子宫颈癌细胞(HeLa)生长的抑制率见表2。
表2
通过表2可以看出，配合物1~3表现出非常好的抗癌活性，远远优于配体P-（2-（二环己基膦基）苯基）-N，N-二异丙基对苯基次膦酰胺及已经商品化的顺铂的活性，配合物1活性是配体活性的20.9倍，是顺铂的6.3倍；配合物2活性是配体活性的6.4倍，是顺铂的1.9倍；配合物3活性是配体活性的15.7倍，是顺铂的4.7倍。[P,O]中性配体与环戊二烯基对此半三明治离子型铱配合物的抗癌活性具有较好的协同作用。选取同样为含六氟磷酸根阴离子且为C^C两齿螯合配体的配合物进行IC50值比较（Dalton Trans. 2017, 46, 6870-6883.），其它取代基相同时，含P^O两齿螯合配体的配合物2的活性是含C^C两齿螯合配体铱配合物的5.8倍，因此，[P,O]中性配体的引入是此配合物高抗癌活性的主因。

Claims (8)

1.一种具有抗癌活性的离子型铱配合物，其特征在于，该配合物的结构式如式（I）所示：
式（I）中，R1选自氢、芳基、烷基、环烷基、卤素或卤代烷基、卤代环烷基、卤代芳基；R2、R3彼此独立地为C7～C30的取代芳基；R4、R5、R6彼此独立地为C1～C15的烷基或C6～C30的芳基；X为Cl-、PF6 -、BF4 -、BPh4 -、SbF6 -、。
2.根据权利要求 1 所述的离子型铱配合物，其特征在于，式 (I) 中，所述取代芳基中芳基上的取代基为C1～C12的烷氧基。
3.根据权利要求 1或2 所述的离子型铱配合物，其特征在于，式 (I) 中，所述R1为甲基时，R2、R3为环己基，R4、R5为异丙基，R6为苯基，X为PF6 -，具体结构式如式1所示；所述 R1为苯基时，R2、R3为环己基，R4、R5为异丙基，R6为苯基，X为PF6 -，具体结构式如式2所示；所述 R1为联苯基，R2、R3为环己基，R4、R5为异丙基，R6为苯基，X为PF6 -，具体结构式如式3所示；
。
4.一种如权利要求1～5任一项所述的离子型铱配合物的制备方法，其特征在于，
式(II)所示铱二聚体与式(III) )置于容器中，用甲醇作溶剂，在氮气环境中室温下反应24 h，之后将溶剂的量旋至一半，置于277K环境中，加入NH4PF6，有黄色沉淀析出，将沉淀出的产物重结晶提纯，得到式(I)所示配合物，具体反应路线如下：
。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述配合物为式1时，通过以下方法制备而成：
（1）称取0.5g IrCl3·nH2O，加入微波消解仪内罐中，加入0.75mL1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯，20mL甲醇，超声，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数，用微波消解仪反应，得到的产物用二氯甲烷溶解，过滤，除去未反应完的IrCl3·nH2O，液体旋干，用30mL二氯甲烷溶解于100mL试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入70mL乙醚，使分层，用扩散法培养单晶，得到橘黄色铱二聚体（式（III）R1=甲基）产物；
（2）将48.0mg铱二聚体（式（III）R1=甲基），71.7mg P-（2-（二环己基膦基）苯基）-N，N-二异丙基对苯基次膦酰胺置于50mL 希莱克（Schlenk）瓶中，密封好，抽真空通氮气3次，最后一次至瓶内压力为正压，用针头加入30mLCH3OH，室温下搅拌24h，将溶液倒入圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪将溶剂的量旋至一半，加入54.0mg NH4PF6，277K下搅拌1h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用10mLCH2Cl2将滤饼溶解于试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入20mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到黄色固体产物；
所述微波消解仪进行反应时，首先升温到393K，反应20分钟，然后继续升温至423K后继续反应20分钟；爬坡时间为5min。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述配合物为式2时，通过以下方法制备而成：
（1）称取0.5g IrCl3·nH2O，加入微波消解仪内罐中，加入0.94g 1-苯基，2,3,4,5-四甲基环戊二烯，20mL甲醇，超声，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数，用微波消解仪反应，得到的产物用二氯甲烷溶解，过滤，除去未反应完的IrCl3·nH2O，液体旋干，用30mL二氯甲烷溶解于100mL试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入70mL乙醚，使分层，用扩散法培养单晶，得到橘黄色铱二聚体（式（III）R1=苯基）产物；
（2）将46.0mg铱二聚体（式（III）R1=苯基），59.7mg P-（2-（二环己基膦基）苯基）-N，N-二异丙基对苯基次膦酰胺置于50mL希莱克（Schlenk）瓶中，密封好，抽真空通氮气3次，最后一次至瓶内压力为正压，用长针头加入30mL CH3OH，室温下搅拌24h，将溶液倒入圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪将溶剂的量旋至一半，加入45.6mg NH4PF6，277K下搅拌1h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用10mLCH2Cl2将滤饼溶解于试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入20mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到黄色固体产物；
所述微波消解仪进行反应时，首先升温到393K，反应20分钟，然后继续升温至423K后继续反应20分钟；爬坡时间为5min。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述配合物为式3时，通过以下方法制备而成：
（1）称取0.5g IrCl3·nH2O，加入微波消解仪内罐中，加入1.3g 1-联苯基，2,3,4,5-四甲基环戊二烯，20mL甲醇，超声，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数，用微波消解仪反应，得到的产物用二氯甲烷溶解，过滤，除去未反应完的IrCl3·nH2O，液体旋干，得到的固体用30mL二氯甲烷溶解于100mL试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入70mL乙醚，使分层，用扩散法培养单晶，得到橘黄色铱二聚体（式（III）R1=联苯基）产物。
（2）将53.7mg铱二聚体（式（III）R1=联苯基），59.7mg P-（2-（二环己基膦基）苯基）-N，N-二异丙基对苯基次膦酰胺置于50mL希莱克（Schlenk）瓶中，密封好，抽真空通氮气3次，最后一次至瓶内压力为正压，用长针头加入30mL CH3OH，室温下搅拌24h，将溶液倒入圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪将溶剂的量旋至一半，加入45.6mg NH4PF6，277K下搅拌1h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用10mL CH2Cl2将滤饼溶解于试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入20mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到黄色固体产物；
所述微波消解仪进行反应时，首先升温到393K，反应20分钟，然后继续升温至423K后继续反应20分钟；爬坡时间为5min。
8.一种通过权利要求6-9制备的离子型铱配合物在抗癌药物中的应用2。
CN201710936292.3A 2017-10-10 2017-10-10 一种具有抗癌活性的离子型铱配合物及其制备方法、应用 Active CN107652329B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710936292.3A CN107652329B (zh) 2017-10-10 2017-10-10 一种具有抗癌活性的离子型铱配合物及其制备方法、应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710936292.3A CN107652329B (zh) 2017-10-10 2017-10-10 一种具有抗癌活性的离子型铱配合物及其制备方法、应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107652329A true CN107652329A (zh) 2018-02-02
CN107652329B CN107652329B (zh) 2019-07-30

Family

ID=61117399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710936292.3A Active CN107652329B (zh) 2017-10-10 2017-10-10 一种具有抗癌活性的离子型铱配合物及其制备方法、应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107652329B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108395457A (zh) * 2018-03-16 2018-08-14 曲阜师范大学 一种可靶向溶酶体的卡宾亚胺半三明治铱配合物及其制备方法、应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102905705A (zh) * 2010-05-22 2013-01-30 华威大学 新型铱/铑抗癌化合物
CN104402939A (zh) * 2014-11-18 2015-03-11 广西中医药大学 一种铱金属配合物及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102905705A (zh) * 2010-05-22 2013-01-30 华威大学 新型铱/铑抗癌化合物
CN104402939A (zh) * 2014-11-18 2015-03-11 广西中医药大学 一种铱金属配合物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMIRA LABED等，: "Iridium-Catalyzed Sustainable Access to Functionalized Julolidines through Hydrogen Autotransfer", 《CHEMCATCHEM》 *
RICHARD PAYNE等，: "Neutral and cationic multinuclear half-sandwich rhodium and iridium complexes coordinated to poly(propyleneimine) dendritic scaffolds:Synthesis and cytotoxicity", 《JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108395457A (zh) * 2018-03-16 2018-08-14 曲阜师范大学 一种可靶向溶酶体的卡宾亚胺半三明治铱配合物及其制备方法、应用
CN108395457B (zh) * 2018-03-16 2020-05-01 曲阜师范大学 一种可靶向溶酶体的卡宾亚胺半三明治铱配合物及其制备方法、应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN107652329B (zh) 2019-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2011148124A1 (en) Novel iridium/rhodium anti-cancer compounds
Safir Filho et al. Straightforward synthetic route to gold (I)-thiolato glycoconjugate complexes bearing NHC ligands (NHC= N-heterocyclic carbene) and their promising anticancer activity
CN109293657B (zh) 一种α-咔啉酮类化合物及其制备方法和应用
CN108250250A (zh) 含1,1,1-三苯基-n-(1-(吡啶-2-亚甲基)甲胺的配合物及制备方法、应用
Hsiao et al. Structural aspects and ring opening polymerization of ε-caprolactone using mono-and di-aluminum compounds incorporating bidentate pyrrole-morpholine ligands
Bolotin et al. Amidoxime platinum (ii) complexes: PH-dependent highly selective generation and cytotoxic activity
CN107652329B (zh) 一种具有抗癌活性的离子型铱配合物及其制备方法、应用
Marchenko et al. Neutral dinuclear gold (I) complexes with N-phosphanyl, N-heterocyclic carbenes (NHCPs)
CN107652330B (zh) 一种具有抗癌活性的半三明治结构铱配合物及其制备方法、应用
Jende et al. Yttrium half-sandwich complexes bearing the 2-(N, N-dimethylamino) ethyl-tetramethylcyclopentadienyl ligand
Gerber et al. Rhenium (V) complexes with bidentate N, O-donor imidazole derivatives
JP2004502696A (ja) 癌治療用のルテニウム（ｉｉ）化合物
Kalinowska et al. Synthesis and spectroscopy of diethyl (pyridinylmethyl) phosphates and their palladium (II) complexes: X-ray crystal structures of Pd (II) complexes
Liu Synthetic and structural studies of diiron toluenedithiolate complexes coordinated by monophosphine or bridging diphosphine ligands
Abbas et al. Synthesis, characterization, and structures of ruthenium (II) complexes with multiple solvato ligands
Gerlach et al. Ruthenium (II) and iridium (III) complexes of N-heterocyclic carbene and pyridinol derived bidentate chelates: Synthesis, characterization, and reactivity
CN111646966B (zh) 一种香豆素修饰的荧光型环铱(iii)配合物及其制备方法和应用
Berners-Price et al. Gold (I) and silver (I) complexes of 2, 3-bis (diphenylphosphino) maleic acid: Structural studies and antitumour activity
An et al. Syntheses, structures and in vitro cytostatic activity of four novel homochiral organotin (IV) phosphonates
Auzias et al. New Dinuclear Ru2 (CO) 4 Sawhorse‐Type Complexes Containing Bridging Carboxylato Ligands
Casas et al. Supramolecular self-organization in methyl (di henylphos hinothioato) mercury (II), HgMeOPPh2, a polymer containing 1 Hg202P2S2 eight-membered rings interconnected through secondary Hg… 0 bonds
Dwivedi et al. New ruthenium (II) thiolato complexes: Synthesis, reactivity, spectral, structural and DFT studies
So et al. Heterobimetallic rhenium nitrido complexes containing the Kläui tripodal ligand [Co (η 5-C 5 H 5){P (O)(OEt) 2} 3]−
CN113072593A (zh) 一种具有抗癌活性的金属有机铱配合物及其制备方法、应用
CN109485679A (zh) 一种氨基亚胺铱配合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant