CN107580482A - 具有光敏基团的生物溶蚀性聚合物医疗装置 - Google Patents

Abstract

一种包括具有生物溶蚀性聚合物的支柱的管状网络的医疗装置。管状网络可包括多个带和多个连接器支柱。每个带可包括在相邻带支柱之间的多个顶峰。每个带可通过至少两个连接器支柱在多个连接器交点处连接至一个或多个相邻带。所述生物溶蚀性聚合物可包括以光敏基团官能化的多个聚合物链。

Description

具有光敏基团的生物溶蚀性聚合物医疗装置

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119要求享有于2015年3月11日提交的美国临时申请案No.62/131,425的优先权，其全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及一种生物溶蚀性聚合物医疗装置，诸如支架，其包括在生物溶蚀性聚合物中的光敏基团。

背景技术

诸如支架的医疗装置可植入以永久或暂时地支撑或取代患病组织。例如，支架可为柱状装置，其设计成保持开放的并有时使血管或其它解剖腔(诸如泌尿道和胆管)的一段扩张。在一些情况下，期望医疗装置在周围组织治愈后被吸收。近来有证据表明，金属支架在冠状动脉中持续存在后来可改变血流动力学，限制正常血管响应，并可能限制最大血管舒张。永久的金属支架还可妨碍外科血管再生，抑制后期腔增益，并限制使用计算机断层摄影术(CT)和磁共振成像(MRI)的冠状动脉无创成像，部分由于金属支架可能造成这些成像形态的散焦现象(blooming effect)，这可使得解释更加困难。

已提出生物溶蚀性聚合物医疗装置(诸如支架)来克服与永久金属装置相关的难题，但也提出其自身的挑战。例如，在可扩张球囊支架的情况下(该支架通常压接于球囊导管的球囊周围以用于递送并在解剖位置通过使球囊膨胀而塑性扩张)，压接和扩张可能损坏支架的聚合物，特别是在支架设计成塑性变形的位置处。这种损坏可导致生物溶蚀性聚合物医疗装置的过早失效。另外，聚合物的机械性能可能受到制造支架的过程的不利影响。例如，用来制备聚合物支架的过程通常涉及首先将聚合物挤压成管。诸如PLLA的生物溶蚀性聚合物的熔融挤出导致聚合物分子量显著减小，这导致更加脆性的聚合物。另外，PLLA的电子束灭菌导致聚合物分子量进一步减小。克服这种性能损失的一种方式是从具有较高分子量的聚合物树脂开始。然而，由于黏滞效应以及挤出过程中降解可随着分子量的增大而增加的事实，对可挤出的分子量存在局限性。关键机械性能的减小(导致断裂应变减小)可导致支柱在支架的高应变区域中断裂。然而，支架选择更具弹性的生物溶蚀性聚合物材料可逐渐破坏支架所期望的其它机械性能。然而，尝试在支架的不同位置处提供不同的材料可增加成本并使支架制造过程变得复杂。

发明内容

本文所提供的医疗装置可包括生物溶蚀性聚合物，该生物溶蚀性聚合物在选择区域或整个支架中具有增加的链延长或交联以改善对由医疗装置在使用期间变形所导致的损害的抗性。例如，本文所提供的医疗装置可为设计成在一个或多个顶峰和/或一个或多个连接器交点处塑性变形的支架。

在实例1中，医疗装置包括具有生物溶蚀性聚合物的支柱的管状网络。管状网络可包括多个带和多个连接器支柱。每个带可包括在相邻带支柱之间的多个顶峰，并可通过至少两个连接器支柱在多个连接器交点处连接至一个或多个相邻带。生物溶蚀性聚合物可包括以光敏基团官能化的多个聚合物链。

在实例2中，根据实例1所述的医疗装置，其中光敏基团为肉桂酸官能团。

在实例3中，根据实例2所述的医疗装置，其中多个聚合物链各包括两个或更多个末端肉桂酸官能团。

在实例4中，根据实例1至3中任一项所述的医疗装置，其中聚合物链为热稳定的，使得暴露于215℃的温度20分钟不会致使5％以上的聚合物链交联或链延长。

在实例5中，根据实例1至4中任一项所述的医疗装置，其中生物溶蚀性聚合物包括一聚合物，该聚合物选自由PLGA、PDLA、PLLA、PCL、PHBV、POE、PEO/PBTP、一种或多种聚酰胺、一种或多种聚酸酐(polyanhide)及其组合所组成的组中。

在实例6中，根据实例5所述的医疗装置，其中生物溶蚀性聚合物包括以肉桂酸官能团官能化的生物可降解聚酯。

在实例7中，根据实例1至6中任一项所述的医疗装置，其中生物溶蚀性聚合物具有至少30000的数均分子量和至少40℃的Tg。

在实例8中，根据实例1至7中任一项所述的医疗装置，其中每个顶峰包括交联或链延长的生物溶蚀性聚合物，并且在顶峰之间的每个带支柱包括比顶峰更少交联或链延长的生物溶蚀性聚合物。

在实例9中，根据实例1至8中任一项所述的医疗装置，其中与相邻支柱的一个或多个中间部段相比，管状网络在一个或多个顶峰和/或一个或多个连接器交点处包括聚合物链之间更多的交联或链延长。

在实例10中，一种形成根据实例1至9中任一项所述的医疗装置的方法，该方法包括提供包括生物溶蚀性聚合物的支柱的管状网络。管状网络可包括多个带和多个连接器支柱，每个带包括在相邻带支柱之间的多个顶峰，并通过至少两个连接器支柱在多个连接器交点处连接至一个或多个相邻带。生物溶蚀性聚合物可包括以光敏基团官能化的多个聚合物链。该方法还可包括将光有选择地聚焦于一个或多个顶峰、一个或多个连接器交点或其组合上。该光可具有适于触发一个或多个顶峰、一个或多个连接器交点或其组合中生物溶蚀性聚合物交联或链延长的波长。

在实例11中，根据实例10所述的方法，其中光为具有预定波长的UV光。

在实例12中，根据实例10或11所述的方法，还包括通过将生物溶蚀性聚合物熔融挤出至管中形成管状网络，和在该管中切割开窗以界定带和连接器，其中生物溶蚀性聚合物的熔融挤出不会触发光敏基团的分解。

在实例13中，根据实例10至12中任一项所述的方法，还包括以电子束照射对管状网络进行灭菌，其中电子束照射不会触发光敏基团的分解。

在实例14中，根据实例10至13中任一项所述的方法，还包括以一个或多个官能团使生物溶蚀性聚合物官能化以形成生物溶蚀性聚合物。

在实例15中，根据实例10至14中任一项所述的方法，其中生物溶蚀性聚合物包括以肉桂酸官能团官能化的生物可降解聚酯。

在实例16中，医疗装置包括具有生物溶蚀性聚合物的支柱的管状网络。生物溶蚀性聚合物可包括以光敏基团官能化的多个聚合物链，管状网络包括多个带和多个连接器支柱。每个带可包括在相邻带支柱之间的多个顶峰，并可通过至少两个连接器支柱在多个连接器交点处连接至一个或多个相邻带。与相邻支柱的一个或多个中间部段相比，管状网络在一个或多个顶峰、一个或多个连接器交点或其组合处可包括聚合物链之间更多的交联或链延长。

在实例17中，根据实例16所述的医疗装置，其中光敏基团为肉桂酸官能团。

在实例18中，根据实例17所述的医疗装置，其中多个聚合物链各包括两个或更多个末端肉桂酸官能团。

在实例19中，根据实例16所述的医疗装置，其中聚合物链为热稳定的，使得暴露于215℃的温度20分钟不会致使5％以上的聚合物链交联或链延长。

在实例20中，根据实例16所述的医疗装置，其中生物溶蚀性聚合物包括一聚合物，该聚合物选自由PLGA、PDLA、PLLA、PCL、PHBV、POE、PEO/PBTP、一种或多种聚酰胺、一种或多种聚酸酐(polyanhide)及其组合所组成的组中。

在实例21中，根据实例20所述的医疗装置，其中生物溶蚀性聚合物基本上由以肉桂酸官能团官能化的PLLA组成。

在实例22中，根据实例16所述的医疗装置，其中生物溶蚀性聚合物具有至少30000的数均分子量和至少40℃的Tg。

在实例23中，根据实例16所述的医疗装置，其中每个顶峰包括交联或链延长的生物溶蚀性聚合物，并且在顶峰之间的每个带支柱包括与顶峰相比更少交联或链延长的生物溶蚀性聚合物。

在实例24中，根据实例16所述的医疗装置，其中医疗装置为支架。

在实例25中，一种形成医疗装置的方法，该方法包括：将光聚焦于管状网络的一个或多个预定位置上，该管状网络包括生物溶蚀性聚合物，该生物溶蚀性聚合物包括以光敏基团官能化的多个聚合物链，该管状网络包括多个带和多个连接器支柱，每个带包括在相邻带支柱之间的多个顶峰并通过至少两个连接器支柱在多个连接器交点处连接至一个或多个相邻带，该光具有适于触发生物溶蚀性聚合物在一个或多个预定位置处交联或链延长的波长。

在实例26中，根据实例25所述的方法，其中光为具有预定波长的UV光。

在实例27中，根据实例25所述的方法，还包括通过将生物溶蚀性聚合物熔融挤出至管中而形成管状网络，和在该管中切割开窗以界定带和连接器，其中生物溶蚀性聚合物的熔融挤出不会触发光敏基团的分解。

在实例28中，根据实例25所述的方法，还包括以电子束照射对管状网络进行灭菌，其中电子束照射不会触发光敏基团的分解。

在实例29中，根据实例25所述的方法，还包括以一个或多个官能团使生物溶蚀性聚合物官能化以形成生物溶蚀性聚合物。

在实例30中，根据实例25所述的方法，其中光敏基团为肉桂酸官能团。

在实例31中，根据实例25所述的方法，其中多个聚合物链各包括两个或更多个末端肉桂酸官能团。

在实例32中，一种包括支柱的管状网络的支架，该管状网络包括以一个或多个肉桂酸官能团官能化的PLLA链。

在实例33中，根据实例32所述的支架，其中多个PLLA链各包括两个末端肉桂酸官能团。

在实例34中，根据实例32所述的支架，其中PLLA链为热稳定的，使得暴露于215℃的温度20分钟不会致使5％以上的聚合物链交联或链延长。

在实例35中，根据实例32所述的支架，其中官能化PLLA链具有至少30000的数均分子量和至少40℃的Tg。

本文所提供的医疗装置可包括以光敏官能团官能化的聚合物链。本文所提供的方法包括将光(例如，预定波长的UV光)聚焦于管状网络具有光敏官能团的选择位置上以有选择地使选择位置中的聚合物链链延长或交联或链延长或交联整个支架。本文所提供的含有光敏基团的生物溶蚀性聚合物在处理(例如，熔融挤出、电子束灭菌)期间可为稳定的，使得生物溶蚀性聚合物的光敏基团不会在非期望位置处无意地交联或链延长。在一些情况下，一个聚合物链的光敏基团可适于在预定波长下与另一聚合物链上的另一光敏基团共价耦合。在一些情况下，本文所提供的医疗装置可包括于阻挡光敏基团的一个或多个预定起始波长的封装件中。本文所提供的医疗装置和方法的优点为，该医疗装置在管状网络的制备期间、在交联预选位置周围的预选位置区域中，在灭菌期间和包装、存储和装运期间可抵抗生物溶蚀性聚合物的无意交联或链延长。

在一些情况下，与相邻支柱的一个或多个中间部段相比，管状网络在一个或多个顶峰和/或一个或多个连接器交点处包括聚合物链之间较多的交联或链延长。在一些情况下，光敏基团为肉桂酸官能团。在一些情况下，光敏基团为肉桂酸官能团的衍生物，例如1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮(例如，Chalkon)、肉桂酰基酸、4-甲基香豆素，和邻位取代的肉桂酸。在一些情况下，光敏基团可包括官能团，该官能团包括但不限于炔烃、葸、苯并噻吩二氧化物、查尔酮、肉桂酸酯、香豆素、二苯并氮卓、二苯基环丙烯-羧酸酯、环硫化物、马来酰亚胺、芪唑、二苯乙烯、苯乙烯、1,2,3-噻二唑和胸腺嘧啶。在一些情况下，多个聚合物链可各包括两个或更多个末端肉桂酸官能团。在一些情况下，聚合物链为热稳定的，使得暴露于215℃的温度20分钟不会致使5％以上的聚合物链交联或链延长。在一些情况下，生物溶蚀性聚合物可为一聚合物，该聚合物选自由PLGA、PDLA、PLLA、PCL、PHBV、POE、PEO/PBTP、一种或多种聚酰胺、一种或多种聚酸酐(polyanhide)及其组合所组成的组中。在一些情况下，聚合物可为PLLA。在一些情况下，生物溶蚀性聚合物可包括以肉桂酸官能团官能化的生物可降解聚酯。在一些情况下，生物溶蚀性聚合物具有至少30000的数均分子量和至少40℃的Tg。在一些情况下，每个顶峰包括交联或链延长的生物溶蚀性聚合物，并且在顶峰之间的每个带支柱包括比顶峰更少交联或链延长的生物溶蚀性聚合物。

在一些方面，形成医疗装置的方法包括提供具有生物溶蚀性聚合物的支柱的管状网络，和将光有选择地聚焦于一个或多个顶峰、一个或多个连接器交点或其组合上。管状网络可包括多个带和多个连接器支柱。每个带可包括在相邻带支柱之间的多个顶峰，并可通过至少两个连接器支柱在多个连接器交点处连接至一个或多个相邻带。生物溶蚀性聚合物可包括以光敏基团官能化的多个聚合物链。该光可具有适于触发一个或多个顶峰、一个或多个连接器交点或其组合中生物溶蚀性聚合物交联或链延长的波长。在一些情况下，光为具有预定波长的UV光。在一些情况下，该方法可包括：通过将生物溶蚀性聚合物熔融挤出至管中而形成管状网络，和在管中切割开窗以界定带和连接器。在一些情况下，生物溶蚀性聚合物的熔融挤出不会触发光敏基团的分解。在一些情况下，该方法可包括以电子束照射对管状网络进行灭菌。电子束照射可选择成不会触发光敏基团分解的。在一些情况下，该方法还可包括以一个或多个官能团使生物溶蚀性聚合物官能化以形成生物溶蚀性聚合物。在一些情况下，生物溶蚀性聚合物包括以肉桂酸官能团官能化的生物可降解聚酯。在一些情况下，生物溶蚀性聚合物具有至少30000的数均分子量和至少40℃的Tg。

本文所提供的医疗装置可包括以光敏基团官能化的任何合适的生物溶蚀性聚合物。在一些情况下，生物溶蚀性聚合物可选自由以下项组成的组，其中包括PLGA、PDLA、PLLA、PCL、PHBV、POE、PEO/PBTP、一种或多种聚酰胺、一种或多种聚酸酐(polyanhide)及其以一个或多个光敏基团所官能化的组合。在一些情况下，生物溶蚀性聚合物可为以一个或多个光敏基团官能化的生物溶蚀性聚酯。在一些情况下，本文所提供的医疗装置可包括数均分子量至少30000的肉桂酸官能化PLLA。在一些情况下，本文所提供的医疗装置可包括Tg至少40℃的肉桂酸官能化PLLA。在一些情况下，本文所提供的支架可包括数均分子量至少30000和Tg至少40℃的肉桂酸官能化PLLA。在一些情况下，本文所提供的医疗装置可为支架。本文所提供的支架提供了合适的延展性以允许压接、扩张和循环加载。本文所提供的支架可提供改善的纵向柔性以允许支架机动通过曲折的血管路径，并能够符合可能非直线或可能经受弯曲的安置部位。

附图说明

图1为本文提供的示例性医疗装置的立体图。

图2示出示例性生物溶蚀性聚合物管状网可如何由于压接和扩张而损坏。

图3A和图3B示出另一示例性生物溶蚀性聚合物管状网可如何由于压接和扩张而损坏。

图4示出本文提供的医疗装置可如何光处理以交联或链延长选择位置。

图5A示出肉桂酸盐的结构。图5B示出末端肉桂酸官能团可如何交联或链延长生物溶蚀性聚合物链。

图6A示出PLLA的羧酸端基可如何通过与二醇的反应转化成羟基端基。图6B示出PLLA二元醇以肉桂酸基封端。图6C示出UV光可如何引起双官能肉桂酸PLLA经历链延长从而导致数均分子量(number molecular weight)增加。

图7A示出PLLA的羧酸端基可如何通过与三元醇的反应转化成多个羟基端基。图7B示出PLLA三元醇以肉桂酸基团封端。图7C示出UV光可如何引起三官能肉桂酸官能化PLLA交联或链延长以形成交联或链延长的聚合物链的网络。

各图中同样的附图标记指代同样的元件。

具体实施方式

本文所提供的医疗装置和方法包括具有以光敏基团官能化的聚合物链的生物溶蚀性聚合物。本文所提供的光敏官能团可结合至适用于医疗装置中的任何生物溶蚀性聚合物。在一些情况下，光敏官能团可共价结合至生物溶蚀性聚合物的聚合物链。在本文所提供的方法中，光可有选择地导向光敏官能化生物溶蚀性聚合物的选择部分以优先地使选择部分中的聚合物链链延长或交联。如下文将讨论的，本文所提供的光敏官能化生物溶蚀性聚合物可为热稳定的，并使医疗装置形成期间或医疗装置灭菌、包装、装运和/或存储期间的非故意交联或链延长最小化。

生物溶蚀性聚合物

本文所提供的医疗装置包括任何合适的光敏官能化生物溶蚀性聚合物。在一些情况下，光敏官能化生物溶蚀性聚合物可选自由以下项组成的组：聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(D,L-乳酸)(PDLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(己内酯)(PCL)、聚羟基丁酸酯/聚羟基戊酸酯共聚物(PHBV)、聚原酸酯(POE)、聚氧化乙烯/聚对苯二甲酸丁二醇酯共聚物(PEO/PBTP)、一种或多种聚酰胺(诸如Nylon 66和聚己内酰胺)、一种或多种聚酸酐，及其各由光敏基团官能化的组合。在一些情况下，光敏官能化生物溶蚀性聚合物可为生物溶蚀性聚酯。合适的生物溶蚀性聚酯包括但不限于：聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(DL-丙交酯)(PDLLA)、聚乙交酯(PGA)、xz聚(乙交酯-共-丙交酯)(PLGA)、聚(L-丙交酯-共-己内酯)(PLLA-共-PCL)、聚(L-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)(PLLA-共-PTMC)，和聚(L-丙交酯-共-DL-丙交酯)(PLLA-共-PDLLA)。

例如，光敏官能化生物溶蚀性聚合物可包括光敏基团和PLLA。光的应用(例如，UV激光)可引起光敏基团分解成自由基。然后，自由基可与部分PLLA反应以形成具有自由基的活性PLLA，该活性PLLA然后可与其它活性PLLA链反应以形成PLLA的交联网络。

在一些情况下，光敏官能化PLLA可具有至少30000的数均分子量。在一些情况下，光敏官能化PLLA可具有至少40℃的Tg。在一些情况下，光敏官能化PLLA可具有至少30000的数均分子量和至少40℃的Tg。可用光敏基团官能化并用于本文所提供的医疗装置中的聚合物的额外实例包括但不限于：聚(N-乙酰氨基葡萄糖)(壳多糖)、壳聚糖、聚(羟基戊酸酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚酸酐、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯)、聚(D.L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)、聚酯酰胺、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如，PEO/PLA)、聚磷腈和生物分子(诸如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原和透明质酸)。可使用的基于聚(乳酸)的另一种聚合物包括接枝共聚物和嵌段共聚物，诸如AB嵌段共聚物(“双嵌段共聚物”)或ABA嵌段共聚物(“三嵌段共聚物”)或其混合物。

本文所提供的光敏官能化生物溶蚀性聚合物可完全非晶形、部分结晶，或几乎完全结晶。部分结晶聚合物包括由非晶形区域分开的结晶区域。结晶区域不必具有相同或类似取向的聚合物链。然而，通过向半结晶聚合物施加应力可诱导微晶的高取向度。应力还可诱导非晶形区域中的取向。取向的非晶形区域还倾向于沿着聚合物链的对准轴线具有高强度和高模量。此外，对于在一些条件下的一些聚合物，在非晶形聚合物中诱导的对准可伴有非晶形聚合物结晶至有序结构。这称为应力诱导结晶。

在一些情况下，本文所提供的医疗装置可为完全生物溶蚀性的。在一些情况下，本文所提供的包括支柱的管状网络的医疗装置可包括光敏官能化生物溶蚀性聚合物，其为管状网络径向强度的主要来源。在一些情况下，本文所提供的医疗装置为支架。在一些情况下，本文所提供的支架完全由或主要由生物溶蚀性聚合物组成。在一些情况下，本文所提供的支架的带基本不含金属材料。在一些情况下，仅支架的不透射线标记物包括金属材料。

光敏基团

如图5A至图5B所示和下文所讨论的，本文所提供的生物溶蚀性聚合物可以肉桂酸基团官能化，该肉桂酸基团为光敏的，并可在以365nm波长的UV光照射时通过环加成反应而偶联(图5B)。

本文所提供的生物溶蚀性聚合物可使用任何合适的方法以本文所提供的光敏基团来官能化。下述实施例描述了PLLA可如何以肉桂酸来官能化。当聚合时，PLLA在聚合物链的一端由羟基基团封端并在另一端由羧酸封端。酸终止的端部可通过例如使PLLA与过量的二元醇(诸如乙二醇)反应转化成羟基。这得到双官能羟基PLLA(图6A)。或者，羧酸端基可通过例如使PLLA与三元醇(诸如三羟甲基丙烷)反应转化成多官能羟基。这得到三官能PLLA(图7A)。所得到的羟基官能PLLA可在温和条件下与肉桂酸反应，例如通过使PLLA与肉桂酸的酰基氯反应或通过使用肉桂酸和偶联剂(诸如碳二亚胺)。以肉桂酸对羟基双官能PLLA封端得到双官能肉桂酸(图6B)。在暴露于UV光时，PLLA经历链延长，导致数均分子量增加(图6C)。以肉桂酸对三官能羟基PLLA封端得到三官能肉桂酸(图7B)。在UV交联或链延长时，PLLA形成交联网络(图7C)。

在一些情况下，生物溶蚀性聚合物(例如，生物溶蚀性聚酯)的端基可反应从而以光敏官能团取代该端基。在一些情况下，生物溶蚀性聚合物(例如，生物溶蚀性聚酯)的羟基端基可由选择的光敏官能团来置换。在一些情况下，生物溶蚀性聚合物的羟基端基中的一些或全部可由选择的光敏端基来置换。在一些情况下，小于10％、10-30％、30-70％或大于70％的羟基可被选择的光敏官能团所置换。在一些情况下，生物溶蚀性聚合物的生物溶蚀性聚合物链可为线形、星形、分枝或树枝状的。

在一些情况下，本文所提供的生物溶蚀性聚合物可用肉桂酸官能团的衍生物官能化，例如，1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮(例如，Chalkon)、肉桂酰基酸、4-甲基香豆素和邻位取代的肉桂酸脂。

在一些情况下，本文所提供的生物溶蚀性聚合物可用光敏基团官能化，该光敏基团包括但不限于：炔烃、葸、苯并噻吩二氧化物、查尔酮、肉桂酸酯、香豆素、二苯并氮卓、二苯基环丙烯-羧酸酯、环硫化物、马来酰亚胺、芪唑、二苯乙烯、苯乙烯、1,2,3-噻二唑和胸腺嘧啶。

医疗装置

本文提供了由聚合物制成的植入式医疗装置及其制造方法。在一些情况下，本文所提供的医疗装置可有选择地进行交联或链延长，还具有在制造过程的一个或多个处理步骤中改善的热稳定性。此类处理步骤可包括使聚合物暴露于可导致聚合物化学降解的条件，诸如高温和照射。本文所描述的方法和装置一般用于任何植入式医疗装置。特别地，该方法可用于管状植入式医疗装置，诸如自扩张支架、球囊扩张支架、支架移植物，和起搏器电极。此外，本文所提供的医疗装置可部分或完全由本文所提供的光敏官能化生物溶蚀性聚合物制成。例如，装置本体(诸如支架支撑架(scaffolding))可由本文所提供的光敏官能化生物溶蚀性聚合物制成。完全由单一类型的聚合物制备管状网络并使用预定波长的光来有选择地交联或链延长聚合物可使在支架不同部段具有不同材料性能的管状网络简化且受控地制造。此外，在一些情况下，装置本体上的涂层也可由本文所提供的光敏官能化生物溶蚀性聚合物制成。

图1示出支架20，本文所提供的支架的一个实例。支架20具有柱状。支架20包括多个带22。每个内部带22通过多个连接器24连接至两个相邻带。每个连接器24在相邻带之间延伸。在一些情况下，选择的连接器24可包括不透射线标记物(未示出)。支架20可为自扩张支架或球囊扩张支架，或支架移植物的一部分。

本文所提供支架的模式可允许径向扩张、径向压缩和纵向挠曲。该模式包括直的或相对直的支柱和弯曲元件。在支架压接成允许支架径向压缩以准备递送通过解剖学管腔时，弯曲元件向内弯曲。在将支架部署成允许支架在解剖学管腔内径向扩张时，弯曲元件还可向外弯曲。在部署之后，本文所提供的支架可能受到来自血管壁的静态和循环压缩负荷。因此，弯曲元件可在使用期间变形。这些弯曲元件可在压接和扩张期间变形，主要在顶峰处和连接器交点处。图2、图3A和图3B示出压接和扩张可如何导致生物溶蚀性聚合物在顶峰和连接器交点处变薄和断裂。如图2所示，在压接支架中顶峰212和连接器交点214各具有不均匀的塑性变形。如图3A所示，扩张至2.5mm的支架具有在顶峰和连接器交点处的变薄322。如图3B所示，图3B中扩张至3.25mm的支架可在顶峰332处断裂。因此，本文所提供的装置可在一个或多个弯曲元件(例如，在一个或多个顶峰和/或一个或多个连接器交点)处具有交联或链延长的生物溶蚀性聚合物以提供沿着这些弯曲元件弹性增大的材料。

制造和使用

聚合物植入式医疗装置(诸如支架)可使用任何合适的处理步骤组来制造。在一些情况下，本文所提供的植入式医疗装置可使用下述步骤形成：

(1)通过使用本文所提供的光敏官能化生物溶蚀性聚合物的熔化处理步骤或方法，诸如挤出步骤，形成聚合物构造，诸如管；

(2)使形成的管径向和轴向变形；

(3)切割(例如，激光加工)开窗到变形的管中以形成包括多个带和连接器的管状网络；

(4)有选择地激光光交联或链延长一个或多个顶峰和/或连接器交点，或光交联或链延长整个支架；

(5)可选择地将治疗剂涂层施加在管状网络上；

(6)将管状网络压接到导管球囊上；和

(7)灭菌。

在一些情况下，可排除或重新布置这些处理步骤中的一个或多个。例如，在一些情况下，管状构件的选择部分可在切割开窗之前进行交联。在一些情况下，聚合物构造可得自第三方。

包括本文所提供的光敏官能化生物溶蚀性聚合物的聚合物管可通过熔化处理方法形成，诸如挤出和注塑。在挤出中，聚合物熔体通过挤出机筒体传送至出口端。聚合物以固体形式(例如，得自料斗的小球)进给至在其近端附近的挤出机筒体。将挤出机筒体中的聚合物加热至聚合物熔化温度(Tm)附近或其之上的温度，并暴露于一般远高于环境压力的剪切力和压力。因为粘度随着温度的增加而减小，所以温度在允许聚合物以期望流速通过挤出机的水平。挤出机中的示例性处理温度可为或可约为聚合物的Tm，Tm之上10℃、之上10-30℃、之上30-50℃或超过之上50℃。在一些情况下，本文所提供的光敏官能化生物溶蚀性聚合物可在熔化处理步骤期间热稳定，使得高温不会致使光敏基团降解。例如，具有末端肉桂酸基团的PLLA可在至少约180℃、180-210℃、210-230℃或大于230℃的温度下挤出。聚合物熔体离开挤出机筒体的远端进入模具中。模具给离开模具的聚合物熔体赋予柱状，该聚合物熔体冷却以形成管。

可在切割开窗以形成管状网络之前执行聚合物管的径向和轴向扩张以增加管的径向强度和轴向强度。一般来讲，聚合物构造的变形可导致变形构造沿变形方向的强度增加。因此，径向和轴向扩张或变形可导致聚合物管的径向和轴向强度增加。强度增加被认为是源自沿变形方向引起的分子取向和结晶，这可增加沿变形方向的强度和模量。

激光切割或加工可用来在聚合物管中切割出支架模式。激光切割可导致全部或部分管由于激光束的热量和辐射暴露而化学降解。特别地，化学降解可能在称为热影响区(HAZ)的选择或局部区域中最显著。HAZ通常是指靶基邻近去除基材部段的部段，这些基材并未移除而是直接或间接地暴露于激光束的能量。当具有一定强度的光束部段与靶基部段形成接触时，直接暴露产生HAZ，但该强度不足以移除基材。基材还可由于热传导和辐射散射而间接暴露于能量。HAZ中增加的温度可导致聚合物的化学降解。在一些情况下，本文所提供的光敏官能化生物溶蚀性聚合物可在激光切割或加工期间热稳定，使得与HAZ相关的高温不会致使光敏基团降解。在一些情况下，本文所提供的用于生物溶蚀性聚合物中的光敏基团可被触发以在选择波长下降解，因为用来切割开窗的激光可使用不同的波长。

管状网络选择区域的有选择性交联或链延长可通过将光引导/聚焦朝向这些选择区域来实现。光可具有预定波长。预定波长可基于光敏官能团。图4示出了激光432如何可聚焦于支架支柱420的选择部分424上以交联或链延长选择部分424中的光敏官能化的生物溶蚀性聚合物，而不交联或链延长支架支柱420的周围部分422。在一些情况下，激光432可为准分子激光。在一些情况下，部段部分324可为带中的顶峰。在一些情况下，部段部分424可为连接器交点。在一些情况下，光敏官能团可为肉桂酸官能团，并且激光432可提供具有365nm波长的UV光。肉桂酸可在365nm处经历“交联”(环加成反应)。在一些情况下，激光432可将UV光供应至目标区域或支架整体少于1分钟，0.01秒至30秒之间、0.1秒和10秒之间或0.5秒和5秒之间。可使用的激光的代表性实例包括但不限于准分子激光、二氧化碳激光和YAG激光。

涂布步骤可任选地向本文所提供的医疗装置提供治疗剂释放层。涂层可为聚合物或非聚合物的，并且可包括活性剂。聚合物涂层可通过施涂含有溶解于溶剂中的聚合物的涂层组合物来形成。活性剂也可混合于或分散于溶剂中。涂层组合物通常在环境温度(20-30℃)下施涂。当溶剂利用干燥步骤来移除时，涂层形成，该干燥步骤可包括将热量施加至管状网络。干燥步骤可包括在35-45℃或大于45℃下将加热气体吹至管状网络上例如10至45秒。施加步骤和干燥步骤可重复数次以实现聚合物涂层、活性剂或两者的期望质量。当涂层施加完成时，残余溶剂可通过将所涂布的支架加热至40-65℃或大于65℃的温度来移除。例如，涂布的支架可置于真空烘箱中30-180分钟的时间。本文所提供的光敏官能化的生物溶蚀性聚合物可适于抵抗光敏官能团在干燥过程期间在暴露于高温期间的降解。

通过将管状网络压接于支撑元件上，本文所提供的医疗装置可安装于支撑元件(诸如导管球囊)上。在一些情况下，支架在压接过程期间可加热至高于环境的温度。通过这种加热，可促进聚合物支架的压接并可改善支架在压接之后的机械行为。例如，在压接期间加热支架可减小或消除压接支架在管腔中递送之前的反冲。在一些情况下，支架可在一定温度下进行压接，该温度在高达支撑聚合物的Tg或高于Tg的范围内，例如，在支撑聚合物的Tg的-5％至5％之间，或高于支撑聚合物的Tg的5％以上。例如，对于PLLA支架，压接可在30-70℃温度范围内或大于70℃的温度下进行持续约60秒至约5分钟。本文所提供的光敏官能化生物溶蚀性聚合物可适于抵抗光敏官能团在压接过程中在暴露于高温期间的降解。

本文所提供的医疗装置的灭菌可在压接和将压接的管状网络封装之后完成。环氧乙烷灭菌或照射(γ照射或电子束照射(e-beam照射))通常用于医疗装置的最终灭菌。对于环氧乙烷灭菌，医疗装置暴露于液体或气体环氧乙烷，其通过防止微生物再生的烷基化反应来灭菌。环氧乙烷渗透该装置，然后让空气进入该装置以确保环氧乙烷非常低的残留水平，因为环氧乙烷毒性高。环氧乙烷灭菌通常在高温下进行以加速该过程。本文所提供的光敏官能化生物溶蚀性聚合物可适于抵抗光敏官能团在环氧乙烷灭菌过程中在暴露于高温期间的降解。

照射灭菌可导致生物溶蚀性聚合物的化学降解，但本文所提供的光敏官能化生物溶蚀性聚合物可抵抗光敏官能团在暴露于灭菌照射时的降解。诸如电子束(e-beam)和γ照射的高能量照射倾向于在聚合物分子中产生电离和激发。这些富含能量的物质顺序地经历离解反应、减法反应和加成反应，从而导致化学降解。降解可在暴露于照射期间发生，暴露于照射之后立即发生，或在暴露于照射之后甚至数天、数周或数月发生，这通常导致物理和化学交联、链延长或断链。所得的物理变化可包括脆化、变色、气味生成、硬化和软化等。特别地，聚合物的性能由于电子束照射灭菌而劣化与照射暴露期间自由基形成以及和聚合物链的其它部分反应相关。该反应取决于电子束剂量和温度。此外，暴露于照射，诸如电子束，可导致受照射的聚合物样品的温度升高。温度升高取决于暴露水平。特别地，随着温度接近并超过聚合物的Tg，照射对机械性能的影响变得更深刻。机械性能的劣化可源自温度对聚合物形态的影响，还源自导致分子量降低的降解增加。化学降解的程度可通过在将支架冷却至低于环境温度的温度之前、期间或之后照射支架而减小。作为实例而非限制，支架可在处于小于-30℃、-30℃至0.0℃或0.0℃至250℃的温度下进行灭菌。灭菌可在多次通过电子束时发生。在一些情况下，支架可在照射时处于环境温度。聚合物分子量可在支架制造的处理步骤期间显著地降低。然而，本文所提供的光敏官能化生物溶蚀性聚合物可适于抵抗光敏官能团在照射灭菌过程期间在暴露于γ照射或电子束照射期间的降解。

本文所提供的支架制造过程的一个非限制性实例为具有由肉桂酸官能化PLLA聚合物制成的支架支撑架的支架的制造。支架制造过程涉及挤出聚合物管，径向扩张该聚合物管，激光切割支架模式于管中以形成支架，将365nm波长的UV光导向顶峰和连接器交点，将支架压接于球囊导管上，以及用电子束照射对压接支架进行灭菌。

图5A示出肉桂酸510的结构，其是具有式C₆H₅CHCHCO₂H的有机化合物。其为略溶于水的白色晶体化合物。分类为不饱和羧酸，天然存在于多种植物中。以顺式和反式异构体的形式存在，但后者更常见。在一些情况下，肉桂酸可使用珀金反应形成，其需要乙酸酐和苯甲醛的碱催化缩合。该反应称为克莱森(Claisen)冷凝。肉桂酸还可由肉桂醛和亚氯氰化合物制成。肉桂酸510可使用酯化反应连接至具有-OH端基的生物溶蚀性聚合物的终端。

图5B示出末端肉桂酸官能团512和514在暴露于UV光时可如何经历2+2环加成反应，从而导致PLLA的链延长或交联(522和524)。

已描述了本发明的多个实施例。然而，应当理解，在不脱离本发明实质和范围的情况下，可做出各种修改。因此，其它实施例也在下述权利要求的范围内。

Claims (15)

1.一种医疗装置，包括：

具有生物溶蚀性聚合物的支柱的管状网络，所述管状网络包括多个带和多个连接器支柱，每个带包括在相邻带支柱之间的多个顶峰并通过至少两个连接器支柱在多个连接器交点处连接至一个或多个相邻带，其特征在于，所述生物溶蚀性聚合物包括以光敏基团官能化的多个聚合物链。

2.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述光敏基团为肉桂酸官能团。

3.根据权利要求2所述的医疗装置，其中所述多个聚合物链各包括两个或更多个末端肉桂酸官能团。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的医疗装置，其中所述多个聚合物链为热稳定的，使得暴露于215℃的温度20分钟不会致使所述多个聚合物链中多于5％的聚合物链交联或链延长。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的医疗装置，其中所述生物溶蚀性聚合物包括选自由PLGA、PDLA、PLLA、PCL、PHBV、POE、PEO/PBTP、一种或多种聚酰胺、一种或多种聚酸酐及其组合所组成的组中的聚合物。

6.根据权利要求5所述的医疗装置，其中所述生物溶蚀性聚合物包括以肉桂酸官能团官能化的生物可降解聚酯。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的医疗装置，其中所述生物溶蚀性聚合物具有至少30000的数均分子量和至少40℃的Tg。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的医疗装置，其中每个顶峰包括交联或链延长的生物溶蚀性聚合物，并且在所述顶峰之间的每个带支柱包括比所述顶峰更少交联或链延长的生物溶蚀性聚合物。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的医疗装置，其中与相邻支柱的一个或多个中间部段相比，所述管状网络在一个或多个顶峰和/或一个或多个连接器交点处包括所述多个聚合物链的聚合物链之间更多的交联或链延长。

10.形成根据权利要求1至9中任一项所述的医疗装置的方法，所述方法包括：

提供包括生物溶蚀性聚合物的支柱的管状网络，所述管状网络包括多个带和多个连接器支柱，每个带包括在相邻带支柱之间的多个顶峰并通过至少两个连接器支柱在多个连接器交点处连接至一个或多个相邻带，所述生物溶蚀性聚合物包括以光敏基团官能化的多个聚合物链；和

将光有选择地聚焦于一个或多个顶峰、一个或多个连接器交点或其组合上，所述光具有适于触发所述一个或多个顶峰、一个或多个连接器交点或其组合中所述生物溶蚀性聚合物交联或链延长的波长。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述光为具有预定波长的UV光。

12.根据权利要求10或11所述的方法，还包括通过将所述生物溶蚀性聚合物熔融挤出至管中形成所述管状网络，和在所述管中切割开窗以界定所述带和所述连接器，其中所述生物溶蚀性聚合物的熔融挤出不会触发所述光敏基团分解。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，还包括以电子束照射对所述管状网络进行灭菌，其中所述电子束照射不会触发所述光敏基团分解。

14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，还包括以一个或多个官能团使生物溶蚀性聚合物官能化以形成所述生物溶蚀性聚合物。

15.根据权利要求10至14中任一项所述的方法，其中所述生物溶蚀性聚合物包括以肉桂酸官能团官能化的生物可降解聚酯。