CN107423555B - 一种探索药物新适应症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种探索药物新适应症的方法，所述方法包括：基于药物的名称在数据库中查找药物相关分子(基因或蛋白)；构建药物相关分子(基因或蛋白)或者药物相关分子(基因或蛋白)及其一阶邻居的相互作用网络；对相互作用网络进行模块识别、构建加权或不加权的模块相互作用网络、关键模块识别以进行功能分析，或者直接对相互作用网络进行所述药物相关分子(基因或蛋白)的功能分析；将功能分析结果与从所述药物的说明书已知的适应症相比较，以得到其新适应症。本发明采用网络药理学方法，从药物相关分子、模块、网络等多层次，从药物多靶点、多途径的特点着手对药物的新适应症进行探索，与全新药物研发相比，节省大量人力、财力、时间等成本，减小研发风险，可以对现有的药物资源进行更加合理的利用。

Description

一种探索药物新适应症的方法
技术领域
本发明属于生物信息技术领域。具体而言，本发明涉及通过网络药理学方法探索药物新适应症的方法。
背景技术
生物组学技术的高速发展能让我们进一步地全面认识复杂疾病和开发新药，面对机体生物系统复杂性所产生的海量数据，网络分析作为一种新的工具，可以整合药物、靶点和疾病之间的复杂关系。2007年Hopkins首先提出并系统地阐述了网络药理学的概念，将药物作用网络与机体生物网络整合在一起，基于“疾病-基因-靶点-药物”相互作用网络，分析药物在网络中与特定节点或模块的相互作用关系，系统综合地观察药物对疾病网络的干预与影响，从而理解药物和机体的相互关系，进而揭示药物协同作用于人体的奥秘。
针对复杂疾病，某一特定靶点或某个靶点的特异性抑制剂难以获得很好的效果，而具有多靶点药理作用的药物疗效更好。由于人体调控网络的复杂性和稳定性，通常需要对多个靶点进行调节才能调节机体至相对平衡的健康状态。网络药理学是目前药物作用机制探讨和新药研发的重要手段，广泛应用于医药研究领域，强调对信号通路的多途径调节，提高药物的治疗效果，降低毒副作用，从而提高新药临床试验的成功率，节省药物的研发费用。
目前的药物研发主要遵循“化合物—靶蛋白—表型变化—疾病治疗”这一原则，即设计具有特定结构的化合物，使其特异性地与体内的某些蛋白的活性位点结合，从而发挥药物对适应症的预期疗效。通常情况下，相关领域专家可基于长期累积的临床医学研究和生物学研究等在病理通路中寻找发挥核心作用的一系列药靶蛋白，进而围绕靶蛋白来设计和筛选相匹配的药物分子，再通过大规模的临床试验，在统计学水平上确定药物在安全性和有效性方面的各项指标，最后向药品监管部门申报，在获得许可后才能上市销售。新药研发周期长，条件严格，具有十分高昂的成本投入，其中任何一个环节出现失误或意外都有可能对开发项目造成重大的负面影响，故新药研发具有极大的不确定性和风险性，其从思路确定到药物上市需要10-17年，且成功率低于10％。
药物新适应症探索，是指对已上市药物发现新适应症或新用途。由于药物新适应症探索研究是基于已上市的药物，具有上市时间短和发现药物作用差异性的可能性更大的优势，因此可望获得更高的回报，是目前已知的药物研发策略中风险/效益比最好的策略之一。随着网络生物学研究的进展，网络药理学技术为新药研发提供了崭新的手段，并不断应用于药物新适应症探索研究中，成为重要技术之一。
因此目前本领域仍然需要提供能够利用网络药理学方法来探索药物新适应症的新方法。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种能够用于探索药物的新适应症的方法。
本发明的具体技术方案如下。
本发明提供一种探索药物新适应症的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)基于药物的名称在数据库中查找药物相关分子；
(2)基于经步骤(1)查找到的药物相关分子，构建药物相关分子或药物相关分子及其一阶邻居的相互作用网络；
(3)可选地，在经步骤(2)构建的相互作用网络的边数≥节点数时，对所述相互作用网络进行模块识别，然后基于模块之间的组件相关性构建加权或不加权的模块相互作用网络，之后对模块相互作用网络进行关键模块识别；在经步骤(2)构建的相互作用网络的边数<节点数时，如果所述相互作用网络是基于药物相关分子及其一阶邻居构建的，进行所述药物相关分子的功能分析；
(4)对步骤(2)构建的相互作用网络或步骤(3)识别的关键模块进行功能分析；
(5)将步骤(3)或步骤(4)的功能分析结果与从所述药物的说明书已知的适应症相比较，以得到所述药物的新适应症。
其中，在步骤(2)中，所述构建药物相关分子及其一阶邻居的相互作用网络在以下情况下进行：
(i)在经步骤(1)查找到的药物相关分子<20个时；
(ii)在经步骤(2)构建的药物相关分子的相互作用网络的边数<节点数时；或者
(iii)在经步骤(2)构建的药物相关分子的相互作用网络在步骤(3)中无法识别模块、无法构建模块相互作用网络或无法识别关键模块时；
其中在第(iii)情况下，如果构建药物相关分子及其一阶邻居的相互作用网络之后，所述相互作用网络在步骤(3)中仍然无法识别模块、无法构建模块相互作用网络或无法识别关键模块，进行所述药物相关分子的功能分析。
优选地，在本发明方法的步骤(1)中，药物是指化学药物，包括从天然矿物、动植物中提取的有效成分，以及经过化学合成或生物合成而制得的药物，且这些药物已经获得批准在临床上使用。
根据本发明的具体实施方式，所述药物是已经获得批准在临床上使用的化学药物。
所述数据库是指国际上公认的可用于商业和科学研究使用的疾病和药物相关数据库，如Comparative Toxicogenomics Database；DrugBank；Therapeutic TargetsDatabase；Online Mendelian Inheritance in Man等。
所述药物相关分子是药物相关的基因或蛋白，具体是指药物作用于研究对象后受到影响的基因或蛋白，包括药物的靶标，以及通过实验验证、药物化学结构推断、疾病相关性推断、相关信号通路或生物学功能推断的基因或蛋白。该研究对象包括人和动物。
所述药物相关分子的一阶邻居是指在数据库中与药物相关分子存在直接相互关系的基因或蛋白；
所述查找是指在数据库中输入化学药物的名称后，在数据库中进行搜索的步骤。
优选地，在本发明方法的步骤(2)中，通过将所述药物相关分子映射于相互作用数据库来构建药物相关分子或药物相关分子及其一阶邻居的相互作用网络；
所述相互作用数据库是用于研究分子相互作用关系的数据库，包括相互作用基因数据库、相互作用蛋白质数据库以及生物代谢途径数据库等，如STRING，Ensembl，Intact，Reactome，DIP，BioGRID，MINT，KEGG等；
所述映射是指从相互作用数据库中提取出药物相关分子间的相互关系的技术手段。
优选地，在本发明方法的步骤(3)中，以节点数目≥3为标准，对所述相互作用网络进行模块识别；
优选地，进行模块识别的方法包括用于网络节点聚类的方法，优选自下述中的一种或多种：MCODE、MCL、AP、CFinder、CPM、SPC、G-N algorithm、ModuLand、WGCNA、DME、MINE和SVD；更优选地，进行模块识别的方法为MCODE或MCL；
在本发明方法的步骤(3)中，所述构建加权的模块相互作用网络或不加权的模块相互作用网络是指将模块之间在原网络中实际存在的边恢复连接以构建模块之间的相互作用，其中构建加权的模块相互作用网络是将边的数目的多少作为模块之间关系的权重的大小，两个模块之间节点相互连接的边数越多，则这两个模块相互作用边的权重越大；构建不加权的模块相互作用网络是以模块之间的边是否存在为标准，将所有模块之间存在的边(无论存在多少边数)均视为1条。
在本发明方法的步骤(3)中，采用至少3种度量节点重要性的方法进行关键模块识别，其中所述关键模块满足以下条件：根据所述度量节点重要性的方法进行计算，得到的数值按降序排列(A)在至少一种所述度量节点重要性的方法中排名第一；和(B)在所有所述度量节点重要性的方法中排名前三之一；
所述关键模块是指网络中在结构和功能上均占据关键和支配地位的模块，即其在结构上占据中心性，在功能上具有强整合性，删除此模块对网络结构和信息传递的影响超过删除网络中其他模块对网络结构和信息传递影响的平均值，并能触发一个或多个一定效应。
优选地，所述度量节点重要性的方法选自：度中心性方法、邻近中心性方法、特征向量中心性方法、介数中心性方法、子图中心性方法、枢纽中心性方法、控制中心性方法、节点强度方法、应力中心性方法、页面等级方法和邻接矩阵谱方法。
具体见下表1。
表1：各种度量重要节点的方法
Figure BDA0001317689830000041
Figure BDA0001317689830000051
优选地，在本发明方法的步骤(3)或步骤(4)中，所述功能分析包括：基于信号通路进行功能的富集分析，和/或基于相互作用网络或关键模块中的药物相关分子进行功能的富集分析。
所述功能的富集分析是指高通量组学数据分析的常规手段，采用研究者开发的方法和工具，通过代表分析、功能集打分、基于通路拓扑结构、基于网络拓扑结构等分析以分析网络/模块中分子的功能。功能的富集分析对于揭示生物医学分子机制具有重要意义。
优选地，所述信号通路是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路，主要来自于包括生化反应、代谢等信号通路的KEGG，Reactome，Biocarta等数据库；
优选地，在本发明方法的步骤(5)中，所述药物的说明书是指药物经国家/国际批准的说明书，其上记载了药物的适应症。在查找说明书时，可以在网址http:// en.qw168.com/上查询药品批号，根据查询结果中其生产厂家及商品名等信息在百度百科上获取。
根据本发明的具体实施方式，所述药物相关分子是药物相关的基因或蛋白；其中优选地，经步骤(1)中查找到的药物相关分子是药物相关基因；优选地，经步骤(2)中构建的药物相关分子或药物相关分子及其一阶邻居的相互作用网络是药物相关蛋白或药物相关蛋白及其一阶邻居的蛋白质相互作用网络。
本发明提供的探索方法可见图1中的示例。
本发明采用网络药理学方法，从药物相关分子、模块、网络等多层次，通过对药物相关分子进行网络构建、网络模块划分、主要模块识别、功能富集分析等技术手段，从药物多靶点、多途径的特点着手对药物的新适应症进行探索，与全新药物研发相比，节省大量人力、财力、时间等成本，减小研发风险，可以对现有的药物资源进行更加合理的利用。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出了本发明所述探索药物新适应症的方法的示例性流程图。
图2示出了实施例1中构建的药物相关蛋白的蛋白质相互作用网络。
图3示出了实施例1中识别的相互作用网络的模块。
图4示出了实施例1中构建的模块相互作用网络。
图5示出了实施例1中识别的关键模块结构，其中图5a为模块3的结构图，图5b为模块5的结构图。
图6示出了实施例2中构建的药物相关蛋白及其一阶邻居的蛋白质相互作用网络。
图7示出了实施例2中识别的相互作用网络的模块。
图8示出了实施例2中构建的模块相互作用网络。
图9示出了实施例2中识别的关键模块结构。
图10示出了实施例3中构建的药物相关蛋白的蛋白质相互作用网络。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1在索拉菲尼(Sorafenib)现有常用治疗肾细胞癌、肝细胞癌的基础上，通过网络药理学方法探索其新适应症
将药物索拉菲尼(Sorafenib)名称输入至CTD(Comparative ToxicogenomicsDatabase-http://ctdbase.org/)数据库，查找与之相关的基因。共查找到148个，见表2。
表2.在CTD中找到的索拉菲尼相关基因
Figure BDA0001317689830000061
Figure BDA0001317689830000071
基因经STRING数据库平台映射提取相关基因的蛋白质相互作用后，得到索拉菲尼相关蛋白的蛋白质相互作用网络，其包含133个节点，1040条边(图2)。
采用MCODE方法(cytoscape3.0版本)对该相互作用网络进行模块识别，参数设定为Degree Cutoff：2；Node Score Cutoff：0.2；K-Core：2；Max Depth：100。得出8个模块，最大的19个节点，最小的3个节点(图3)，模块内容详见表3。
表3.MCODE方法识别的模块
Figure BDA0001317689830000072
Figure BDA0001317689830000081
基于模块间组件相关性，构建8个模块的不加权的模块相互作用网络(图4)。
采用度(Degree)、介数中心性(Betweenness centrality)、页面等级(PageRank)三种方法进行关键模块的识别，结果见表4。综合三种方法的结果，确定模块3号、5号为主要模块，其模块结构见图5。
表4.模块排名结果
模块 度 介数中心性 页面等级
1 6 1.666666667 0.145754696
2 5 0.5 0.123686431
3 7 6.666666667 0.171271833
4 4 0 0.10200188
5 7 6.666666667 0.171271833
6 2 0 0.060325016
8 4 0 0.10200188
采用DAVID软件对所识别的关键模块从KEGG通路角度进行功能的富集分析，保留P＜0.01的结果，其中模块3、5分别富集出27、2条KEGG通路，详见表5。
Figure BDA0001317689830000091
Figure BDA0001317689830000101
通过对索拉菲尼相关蛋白的蛋白质网络模块的识别及其功能富集分析，发现关键模块中富集到的所有的28条信号通路均与肝细胞癌(Carcinoma,Hepatocellular)相关，25条信号通路均与肾细胞癌(Carcinoma,Renal Cell)相关，与索拉菲尼说明书(来自百度百科：甲苯磺酸索拉非尼片(产品名称：多吉美)，用于治疗肝、肾细胞癌的临床抗癌药剂)上作为治疗肾细胞癌、肝细胞癌药对应。
通过对模块3中分子的研究，发现17个分子中有11个(Smad3、Zeb1、Igf1、Pdgfrb、Egfr、Pdgfra、Src、Kdr、Mapk1、Stat3、Mapk3)均为肝硬化、肝肿瘤、肿瘤转移、肿瘤侵润等的Marker；通过对模块5中分子的研究，发现11个分子中有10个(Tsc2、Tgfb1、Ctgf、Cdh2、Vim、Hif1a、Egf、Igf1r、Mtor、Eif4ebp1)均为肾肿瘤、肾衰、肾小球硬化、肾细胞癌、肾上腺皮质癌、肿瘤转移等的标志物。这些结果与其说明书的适应症对应。
通过对索拉菲尼3、5号模块富集出的28条KEGG通路的研究，发现所有信号通路都与乳腺肿瘤(Breast Neoplasms)、胃部肿瘤(Stomach Neoplasms)相关。
通过对模块3中分子的研究，发现17个分子中有12个(Atf4、Zeb1、Igf1、Akt1、Egfr、Src、Kdr、Mapk1、Stat3、Mapk3、Birc5、Jun)均为乳腺肿瘤、肿瘤浸润的标志物；有10个(Zeb1、Igf1、Egfr、Pdgfra、Src、Mapk1、Stat3、Mapk3、Birc5、Jun)均为胃部肿瘤，如胃肿瘤、胃肠道间质瘤的标志物。
通过对模块5中分子的研究，发现11个分子中有6个(Tgfb1、Vim、Rps6、Hif1a、Egf、Igf1r)均为乳腺肿瘤、肿瘤浸润等的标志物r；有6个(Tgfb1、Cdh2、Vim、Rps6、Hif1a、Egf、)均为胃部肿瘤、肿瘤侵润、肿瘤转移等的标志物。
综上，考虑乳腺肿瘤、胃部肿瘤是索拉菲尼的新适用症，索拉菲尼可治疗乳腺肿瘤、胃部肿瘤。
实施例2在阿卡波糖(Acarbose)现有常用口服降糖药的基础上，通过网络药理学方法探索其新适应症。
将药物阿卡波糖(Acarbose)名称输入至CTD(Comparative ToxicogenomicsDatabase-http://ctdbase.org/)数据库，查找与之相关的基因。共得到相关基因14个，见表6。
表6.在CTD中找到的阿卡波糖相关基因
Figure BDA0001317689830000111
基因经STRING数据库平台映射后提取相关蛋白的蛋白质及其一阶邻居相互作用，得到阿卡波糖相关蛋白的蛋白质及其一阶邻居的相互作用网络，其包含507个节点，5911条边(图6)，其中黑色节点为阿卡波糖相关蛋白，白色节点是蛋白相关的一阶邻居。
采用MCODE方法(cytoscape3.0版本)对该相互作用网络进行模块识别，参数设定为Degree Cutoff:2；K-Core:2；Max.Depth from Seed:100。识别。得出22个模块，最大的45个节点，最小的3个节点(图7)，模块性为0.127，模块内容详见表7。
表7.MCODE方法识别的模块
Figure BDA0001317689830000112
Figure BDA0001317689830000121
Figure BDA0001317689830000131
基于模块间的组件相关性，构建加权的模块相互作用网络(图8)。
采用度(Degree)、节点强度(Weighted degree)、介数中心性(Betweennesscentrality)、页面等级(PageRank)四种方法通过对模块本身、模块网络整体、模块间关系等多角度评估各个模块的重要性，综合四种方法的首要结果进行关键模块的识别，结果见表8。综合四种方法的结果，确定模块4为关键模块，其模块结构见图9。
表8.模块排名结果
模块 度 节点强度 介数中心性 页面等级
1 5 0.280000001 39.56666667 0.046590066
2 6 <u>9.229999693</u> 2.852380952 0.045741091
3 5 9.179999692 5 0.041617207
4 <u>17</u> 4.229999965 <u>154.1380952</u> <u>0.126576686</u>
5 12 2.260000002 31.21904762 0.087283024
6 6 1.269999992 4 0.046654466
8 3 0.119999999 0 0.026274743
9 9 2.319999976 8.585714286 0.064909869
10 1 0.050000001 0 0.016314271
采用DAVID软件对所识别的关键模块从KEGG通路角度进行功能的富集分析，保留P＜0.01的结果，其中模块4富集出35条KEGG通路，详见表9。
表9. 4号模块的KEGG通路富集结果
Figure BDA0001317689830000132
Figure BDA0001317689830000141
Figure BDA0001317689830000151
通过对阿卡波糖相关蛋白及其一阶邻居的蛋白质相互作用网络模块的识别及其功能富集分析，发现关键模块中富集到的所有的35条信号通路均与糖尿病(DiabetesMellitus,Experimental)相关，包括Type II diabetes mellitus、Type I diabetesmellitus，与阿卡波糖说明书(来自百度百科：阿卡波糖是一种新型口服降糖药，治疗胰岛素依赖型或非依赖型糖尿病)上作为降糖药对应。
通过对模块4中分子的研究，发现42个基因中有11个(Irs2、Irs1、Tnf、Stat3、Il10、Ifng、Igf1、Igf1r、Pax6、Il6、Icam1)均为糖尿病的标志物。结果与说明书的适应症对应。
通过对阿卡波糖4号模块富集出的35条KEGG通路的研究，发现所有信号通路都与乳腺肿瘤(Breast Neoplasms)相关。
通过对模块4中分子的研究，发现42个分子其中有12个(Akt1、Fos、Jun、Tnf、Stat3、Il10、Ifng、Ep300、Pik3ca、Igf1、Igf1r、Il6)均为乳腺肿瘤的Marker；有16个分子(Cd86、Akt1、Socs3、Il23a、Il12b、Tnf、Stat3、Il2、Il10、Ifng、Cd28、Pik3ca、Igf1r、Cebpa、Il6、Il5)均为皮肤疾病(如接触性皮炎、过敏性皮炎、皮肤肿瘤、银屑病等)的标志物。
综上，考虑乳腺肿瘤、皮肤病和心脏病是阿卡波糖的新适用症，阿卡波糖可治疗乳腺肿瘤、皮肤病和心脏病。
实施例3在阿昔替尼(axitinib)现有常用治疗肾癌的基础上，通过网络药理学方法探索其新适应症。
将药物阿昔替尼(axitinib)名称输入至CTD(Comparative ToxicogenomicsDatabase-http://ctdbase.org/)数据库，查找与之相关的基因。共查到7个，见表11。
表11.在CTD中找到的阿昔替尼相关基因
阿昔替尼 基因
VEGFA FLT1 FLT4 KDR NOS3 PAK1 THBS1
基因经STRING数据库平台映射提取相关蛋白的蛋白质相互作用后，得到阿昔替尼相关蛋白的蛋白质相互作用网络，其包含7个节点，17条边(图10)。
采用DAVID软件对该相互作用网络从KEGG通路角度进行功能的富集分析，保留P＜0.01的结果，共富集出7条KEGG通路，详见表12。
表12.相互作用网络的KEGG通路富集结果
Figure BDA0001317689830000161
通过对阿昔替尼相关蛋白的蛋白质相互作用网络的功能富集分析，发现富集到的7条信号通路中有5条(Cytokine-cytokine receptor interaction、Focal adhesion、VEGFsignaling pathway、PI3K-Akt signaling pathway、Ras signaling pathway)与肾癌相关，包括Carcinoma,Renal Cell、Kidney Neoplasms、Oncocytoma,renal，与阿昔替尼说明书(来自百度百科：英立达Inlyta(阿昔替尼片axitinib)，是由世界制药巨头辉瑞(Pfizer)公司研发的新一代肾癌靶向治疗药物(酪氨酸激酶抑制剂TKI)，2015年4月29日获得CFDA批准。在国内，主要用于晚期肾癌患者)上作为后晚期肾细胞癌药物对应。
通过对相关分子的研究，发现7个分子中有4个(VEGFA、FLT1、FLT4、PAK1)为肾癌的标志物或治疗靶标，包括Clear-cell metastatic renal cell carcinoma、Carcinoma,Renal Cell。该结果与说明书的适应症对应。
通过对阿昔替尼相互作用网络富集出的7条KEGG通路的研究，发现除Proteoglycans in cancer外，6条信号通路均与糖尿病相关。
通过对基因的研究，发现7个分子中有4个(VEGFA、KDR、NOS3、THBS1)均为糖尿病的标志物。
综上，考虑糖尿病是阿昔替尼的新适用症，阿昔替尼可治疗糖尿病。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (14)

1.一种探索药物新适应症的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)基于药物的名称在数据库中查找药物相关分子；
(2)基于经步骤(1)查找到的药物相关分子，构建药物相关分子或药物相关分子及其一阶邻居的相互作用网络；其中所述构建药物相关分子及其一阶邻居的相互作用网络在以下情况下进行：
(i)在经步骤(1)查找到的药物相关分子<20个时；
(ii)在经步骤(2)构建的药物相关分子的相互作用网络的边数<节点数时；或者
(iii)在经步骤(2)构建的药物相关分子的相互作用网络在步骤(3)中无法识别模块、无法构建模块相互作用网络或无法识别关键模块时；
(3)在经步骤(2)构建的药物相关分子的相互作用网络或构建的药物相关分子及其一阶邻居的相互作用网络的边数≥节点数时，对所述相互作用网络进行模块识别，然后基于模块之间的组件相关性构建加权或不加权的模块相互作用网络，之后对模块相互作用网络进行关键模块识别；在经步骤(2)构建的药物相关分子的相互作用网络或构建的药物相关分子及其一阶邻居的相互作用网络的边数<节点数时，如果所述相互作用网络是基于药物相关分子及其一阶邻居构建的，进行所述药物相关分子的功能分析，然后进入步骤(5)；
(4)对步骤(3)识别的关键模块进行功能分析；
(5)将步骤(3)或步骤(4)的功能分析结果与从所述药物的说明书已知的适应症相比较，以得到所述药物的新适应症。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中的第(iii)情况下，如果构建药物相关分子及其一阶邻居的相互作用网络之后，所述相互作用网络在步骤(3)中仍然无法识别模块、无法构建模块相互作用网络或无法识别关键模块，进行所述药物相关分子的功能分析，然后进入步骤(5)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，通过将所述药物相关分子映射于相互作用数据库来构建药物相关分子或药物相关分子及其一阶邻居的相互作用网络。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，以节点数目≥3为标准，对所述相互作用网络进行模块识别。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，进行模块识别的方法包括用于网络节点聚类的方法。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，进行模块识别的方法选自下述中的一种或多种：MCODE、MCL、AP、CFinder、CPM、SPC、G-N algorithm、ModuLand、WGCNA、DME、MINE和SVD。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，进行模块识别的方法为MCODE或MCL。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述构建加权的模块相互作用网络或不加权的模块相互作用网络是指将模块之间在原网络中实际存在的边恢复连接以构建模块之间的相互作用，其中构建加权的模块相互作用网络是将边的数目的多少作为模块之间关系的权重的大小，两个模块之间节点相互连接的边数越多，则这两个模块相互作用边的权重越大；构建不加权的模块相互作用网络是以模块之间的边是否存在为标准，将所有模块之间存在的边均视为1条。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，采用至少3种度量节点重要性的方法进行关键模块识别，其中所述关键模块满足以下条件：根据所述度量节点重要性的方法进行计算，得到的数值按降序排列(A)在至少一种所述度量节点重要性的方法中排名第一；和(B)在所有所述度量节点重要性的方法中排名前三之一。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述度量节点重要性的方法选自：度中心性方法、邻近中心性方法、特征向量中心性方法、介数中心性方法、子图中心性方法、枢纽中心性方法、控制中心性方法、节点强度方法、应力中心性方法、页面等级方法和邻接矩阵谱方法。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述功能分析包括：基于信号通路进行功能的富集分析，和/或基于相互作用网络或关键模块中的药物相关分子进行功能的富集分析。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物相关分子是药物相关的基因或蛋白。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，经步骤(1)中查找到的药物相关分子是药物相关基因。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，经步骤(2)中构建的药物相关分子或药物相关分子及其一阶邻居的相互作用网络是药物相关蛋白或药物相关蛋白及其一阶邻居的蛋白质相互作用网络。
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