CN107303174A

CN107303174A - 一种互联网+光谱肿瘤临床医学诊断方法

Info

Publication number: CN107303174A
Application number: CN201610249860.8A
Authority: CN
Inventors: 庞立波
Original assignee: West Patel (beijing) Technology Co Ltd
Current assignee: West Patel (beijing) Technology Co Ltd
Priority date: 2016-04-21
Filing date: 2016-04-21
Publication date: 2017-10-31

Abstract

本发明涉及一种物联网+分子光谱肿瘤临床医学诊断方法：采用多元分析方法，根据组织和细胞的光谱特征与肿瘤病理特征数据之间的相关关系，建立肿瘤诊断的分子光谱数据库并编制互联网+光谱肿瘤临床诊断软件系统。在临床诊断中，通过互联网将患者光谱与肿瘤病理特征分子光谱数据库进行比对，实现自动快速肿瘤临床诊断。本发明适用于专业医疗机构对患者进行临床肿瘤的早期预报、术中实时原位诊断，具有快速、可观、操作简单、减少患者痛苦等优点。

Description

一种互联网+光谱肿瘤临床医学诊断方法

技术领域

本发明公布使用分子光谱和互联网技术实现肿瘤临床医学快速诊断方法，涉及肿瘤早期预报，肿瘤临床诊断、术中肿瘤诊断等领域。

背景技术

恶性肿瘤疾病是当今严重威胁人类健康和生命的杀手。目前临床上常规诊断方法包括物诊、穿刺、内镜、免疫学、影像学等。但是，当采用上述方法能够检测出恶性肿瘤时，往往肿瘤已处于进展期；术中冰冻活检取材部位的不确定性也会导致不必要的组织切除；组织病理学检查是目前最权威的恶性肿瘤诊断方法，涉及组织固定、切片、染色和读片等一系列步骤，不仅费时（需要几天时间），而且检测结果还受到一定的主观性影响。因此，研究和开发一种能够早期发现恶性肿瘤和快速诊断肿瘤的方法成为肿瘤诊断领域中亟待解决的重大课题。

在肿瘤发生早期，与正常组织和细胞相比，病灶构成主要物质如蛋白质、脂类、碳水化合物和核酸等在结构、构象和含量上已发生了明显的变化，但在病变形态学上并未产生特异性的临床症状和影像学改变，因此，使用传统诊断方法无法进行肿瘤早期的诊断。分子光谱可以表征上述变化。将一束具有连续波长的红外光照射组织和细胞时，当其分子的振动频率与入射光的某一频率相同时，该分子就会吸收此频率光并发生振动能级跃迁，产生该分子的分子吸收光谱。每种分子都有独有的分子光谱。分子光谱能够从分子水平上反映组织和细胞的组成与结构变化信息。因此，可以通过组织细胞各相应基团的分子振动变化来检测细胞的物质组成、结构域构象变化等“生化指纹”。已有采用分子光谱进行肿瘤诊断的研究报道，多采用谱带峰位、峰高、峰强、峰面积以及半高宽等指标并计算不同谱带的相对强度比值等参数，通过比较不同性质组织之间各项参数的差异进行肿瘤早期预报和诊断。近期，分子光谱结合多元分析进行肿瘤判别分析方法的研究也非常活跃，有望发展成为一种可靠的、快速肿瘤诊断技术。

目前采用分子光谱进行肿瘤诊断还处于研究阶段，还不能用于实际临床诊断。该方法基于分子光谱特征进行诊断，其光谱的测量精度和准确度成为其技术关键。首先，大多使用商品红外光谱或近红外光谱仪器测量患者的光谱，但是，不同肿瘤样品形态各异，患部所处的身体部位也不同。目前还缺乏专用测量附件、制样和光谱测量规范等，严重影响了光谱测量精度，会导致判别结果错误。由于光谱仪器硬件上的微小差异，也会使得同一个样品在相同型号的2台仪器上测量光谱不一致，即在一台仪器上建立的肿瘤诊断光谱数据库，无法在另一台光谱仪上使用。在每台仪器建立肿瘤诊断光谱数据库，不仅成本无法承受，而且数据库扩充也不可行。采用谱带峰位、峰高、峰强、峰面积以及半高宽等指标计算判别指标方法，谱图噪声，基线设定对判断结果影响明显。与之相比，多元分析结合谱图的判别方法更具优势。但是无论哪种方法，对于未经光谱和化学计量学专业训练的医生，在实际诊断中难以直接使用。

综上所述，虽然分子光谱是肿瘤诊断的理想信息，与多元分析技术结合，可以实现肿瘤早期预报和肿瘤临床快速诊断。但是，光谱采集精度控制、肿瘤光谱特征提取与判别的成熟方法，肿瘤诊断分子光谱数据库为多台仪器共享技术等尚未解决，严重制约了该先进技术在肿瘤临床诊断领域中的应用。一种利用分子光谱和化学计量学手段，实现适用于普通医院的肿瘤早期诊断、肿瘤临床快速诊断方法，成为医学领域中亟待解决技术的问题。

公开于本发明背景技术部分的信息仅仅旨在加深对本发明的一般背景技术的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。

发明内容

一种基于互联网、数据库、多元分析和分子光谱的肿瘤临床诊断方法。

所述方法的原理特征在于：与正常组织和细胞相比，肿瘤组织和细胞在组成与结构上发生了改变，其分子光谱也随之发生改变。组织和细胞的光谱特征与肿瘤病理特征之间存在着相关关系。根据测量的患者分子光谱，应用该相关关系，进行正常与肿瘤组织和细胞的判别。

数据库特征在于：根据不同肿瘤对患者特定部位取样、采集其分子光谱、采用组织病理学方法对其进行病理检验，应用多元分析处理光谱和病理特征数据，建立肿瘤诊断分子光谱数据库。

方法特征在于：编制使用分子光谱和肿瘤诊断分子光谱数据库进行肿瘤早期预报、肿瘤临床快速诊断的分子光谱肿瘤诊断软件系统。

分子光谱肿瘤诊断软件系统特征在于：临床诊断中，分子光谱肿瘤诊断软件系统通过互联网使用肿瘤诊断分子光谱数据库。

分子光谱肿瘤诊断软件系统特征在于：光谱测量完成后，光谱数据处理，与数据库比对以及显示结果报告是自动完成的。

方法的诊断特征在于：医生在肿瘤临床诊断中，根据不同肿瘤对患者特定部位取样、采集其分子光谱。使用分子光谱肿瘤诊断软件系统，借助光谱和肿瘤诊断分子光谱数据库，实现肿瘤早期预报、肿瘤临床快速诊断。

数据库特征在于：具有光谱仪器标准化（又称模型转移）功能，即使用不同仪器采集的光谱均可用于肿瘤诊断分子光谱数据库进行肿瘤诊断。

光谱采集特征在于：光谱采集模式包括多重衰减全反射（ATR）、透射和漫反射。

分子光谱包括中红外光谱范围（400至4000cm^-1）和近红外光谱范围(700-2500nm)。可以是其中部分波段和波长。可以是连续光谱，也可以是离散波长或波段。可以是吸收光谱，透过率光谱，能量曲线光谱，或者是干涉图光谱。

多元分析特征在于：采用的判别方法包括：主成分分析（PCA）和马氏距离判别、SIMCA、PLS-DA、人工神经网络、支持向量机、模糊聚类等方法。也包括采用谱带峰位、峰高、峰强、峰面积以及半高宽等指标计算判别指标方法。

模型转移特征在于：采用模型转移方法包括：DS、PDS和改进的PDS等。

诊断方法可以用于肿瘤的早期预报、术中肿瘤快速诊断。可以用于术中取样诊断、微创介入诊断、无创诊断和体内原位诊断等。

与传统的肿瘤诊断方法相比本发明具有以下特点：

1.基于组织和细胞的光谱特征与肿瘤病理特征之间存在着相关关系。根据测量的患者分子光谱，应用该相关关系，进行正常与肿瘤组织和细胞的判别。

2.根据不同肿瘤对患者特定部位取样、采集其分子光谱、采用标准方法对其进行病理检验，应用多元分析处理光谱和病理特征数据，建立肿瘤诊断分子光谱数据库；

3.编制使用分子光谱和肿瘤诊断分子光谱数据库进行肿瘤早期预报、肿瘤临床快速诊断的分子光谱肿瘤诊断软件系统。

4.在肿瘤临床诊断中，根据不同肿瘤对患者特定部位取样、采集其分子光谱。使用分子光谱肿瘤诊断软件系统，借助光谱和肿瘤诊断分子光谱数据库，实现肿瘤早期预报、肿瘤临床快速诊断。

5.临床诊断中，分子光谱肿瘤诊断软件系统通过互联网使用肿瘤诊断分子光谱数据库。

6.肿瘤诊断分子光谱数据库具有光谱仪器标准化（又称模型转移）功能，即使用不同仪器采集的光谱均可用于肿瘤诊断分子光谱数据库进行肿瘤诊断。

7.该方法可以用于肿瘤的早期预报、术中肿瘤快速诊断。可以用于术中取样诊断、微创介入诊断、无创诊断和体内原位诊断等。

8.本发明具有准确、快速、无创、原位、廉价、自动化、可重复、无需预处理、能够在分子水平上实现早期诊断等显著优势。

附图说明

图1本发明工艺流程；

图2为乳腺肿瘤组织和正常组织红外光谱图；

图3为全部样品的主成分分析得分图；

图4为PLS分类效果图。

具体实施方式

下面结合附图，通过乳腺肿瘤的诊断过程作为具体实施案例进一步描述本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。

工艺流程如图1所示，在乳腺肿瘤临床诊断中，依托互联网+光谱肿瘤临床医学诊断数据库，用户端通过已定制的光谱扫描仪对待测样品进行扫描，并远程传输到后台，打开光谱数据库，通过观察和对比正常组织和肿瘤组织谱学参数的差异进行分类鉴别；或者选择已建立好的模型，软件自动进行验证计算，软件显示预测值，并将预测数据传送给客户端。实现肿瘤早期预报、肿瘤临床快速诊断。

1. 使用傅里叶变换红外光谱仪与中红外光纤、衰减全反射（ATR）探头联用测定乳腺肿瘤

(1).样品来源：36名因乳腺肿物住院接受手术切除的患者和5名健康者。

(2)分子光谱采集：使用傅里叶变换红外光谱仪与中红外光纤、衰减全反射（ATR）探头联用测定，测定前使用酒精分别清洁ATR探头及待测部位皮肤，将两者紧密接触扫描32次，分辨率为4cm^-1,扫描范围4000~400cm^-1。每次扫描前需进行背景扫描以扣除空气和杂质的影响。对于患者分别测定肿物所对应皮肤中心点和非肿物侧乳房与肿物相对称部位的体表皮肤，健康者测定左右乳的上、下、左、右的8个皮肤测定点。

(3).正常组织和肿瘤组织光谱对比：图2为乳腺肿瘤组织和正常组织红外光谱图，a为肿瘤组织光谱，b为正常组织光谱。患者图谱相关峰的吸光度普遍高于正常组织，这与肿瘤细胞代谢特点相似，即肿瘤组织比正常组织代谢旺盛。与正常组织相比，恶性组织的FTIR光谱中与蛋白质（1640,1550 cm^-1）、脂类（1400 cm^-1）、糖类（1160,1120,1030 cm^-1）、核酸（1080 cm^-1）有关的吸收峰位普遍蓝移，这体现了乳腺中物体分子结构的明显变化。恶性组织分别代表酰胺Ⅰ及Ⅱ带位于1640及1550 cm^-1处的吸收峰相对峰强升高，而半高宽则降低，吸收峰形变得高而尖。由此可见，蛋白质结构的变化对红外光谱的影响是复杂的，有待于进一步的研究。脂类相关的吸收峰（2925,2855,1743和1460 cm^-1）的相对峰强降低，半高宽降低，表面脂类含量明显减少。位于1160 cm^-1的吸收峰是糖类C-O伸缩振动与蛋白质C-OH振动的重叠带；1030 cm^-1处是许多吸收峰的重叠部位，对该类物质的分析需要通过分峰或者曲线拟合的方式进行。糖类相关的吸收峰强大升高，与恶性肿瘤代谢旺盛糖原合成增加相符。由此可见通过观察和对比分析正常组织和肿瘤组织的多个谱学参数（如峰位、峰高、峰位差、峰高比等）的差异进行简单的分类判别。然而要想对光谱信息进行深入系统的研究，需要依靠化学计量学方法和计算机技术相结合，克服传统鉴别方法的局限性、复杂性及主观性。本发明对乳腺肿瘤和正常组织的FTIR中红外光谱进行了模式识别的应用研究，进一步提高恶性肿瘤中红外光谱早期诊断方法的判别效果。

(4).采用MATLAB语言自行编制SIMCA模式识别程序，对乳腺样本光谱进行分类判别。使用计算机对采集的光谱进行微分、MSC、主成分分析等，建立了SIMCA鉴别模型，其中，乳腺肿瘤模型含28个样品，正常组织模型含32个样品。图3为全部样品的主成分分析得分图，由此可以看出，样品根据性质不同（正常组织和恶性肿瘤）得到明显区分。使用上述模型对8个恶性肿瘤，18个正常组织样本进行自动识别，其结果如表 1 所示，表明获得了96.1%的正确分选。

表1

2近红外激光拉曼光谱用于胃癌诊断

测试了101例新鲜胃组织的拉曼光谱，其中正常组织56例，病理诊断癌变组织45例。用MATLAB编制偏最小二乘投影判别方法，对变量数据进行处理，建立胃癌诊断模式，实现两类样品的分类判别。由30个肿瘤光谱和42个正常组织光谱组成校正集，设肿瘤组织和正常组织的相应变量分别为1 和2；即肿瘤组织为第1类，正常组织为第2类。然后使用PLS程序建立了类型与光谱数据关联模型，并对所建立的模型进行验证和评价，结果如图4。

X: 72个试样在各n分析通道的响应组成的（72×n）光谱强度矩阵；

Y：72个试样组成的（72×2）类别矢量；

B：72个试样在n哥分析通道的灵敏度组成的（n×72）灵敏度矢量；

E：（72×n）光谱强度残差矩阵。

1~15号为肿瘤组织样品，16~29号为正常组织样品。由图可知肿瘤组织样品的分类值小于1.5，正常组织样品的分类值大于1.5，所以根据分类值的大小可以划分出组织类别归属。其中有3个样品分类出现偏差，这可能是由于所采集样品数目有限，需要我们继续扩充样品集数量，提高模型判别能力。

Claims

1.一种基于互联网、数据库、多元分析和分子光谱的肿瘤临床诊断方法。

2.根据权利要求1所述方法的原理特征在于：与正常组织和细胞相比，肿瘤组织和细胞在组成与结构上发生了改变，其分子光谱也随之发生改变；组织和细胞的光谱特征与肿瘤病理特征之间存在着相关关系；根据测量的患者分子光谱，应用该相关关系，进行正常与肿瘤组织和细胞的判别。

3.根据权利要求1所述的数据库特征在于：根据不同肿瘤对患者特定部位取样、采集其分子光谱、采用组织病理学方法对其进行病理检验，应用多元分析处理光谱和病理特征数据，建立肿瘤诊断分子光谱数据库。

4.根据权利要求1所述的方法特征在于：编制使用分子光谱和肿瘤诊断分子光谱数据库进行肿瘤早期预报、肿瘤临床快速诊断的分子光谱肿瘤诊断软件系统。

5.根据权利要求4所述分子光谱肿瘤诊断软件系统特征在于：临床诊断中，分子光谱肿瘤诊断软件系统通过互联网使用肿瘤诊断分子光谱数据库。

6.根据权利要求4所述分子光谱肿瘤诊断软件系统特征在于：光谱测量完成后，光谱数据处理，与数据库比对以及显示结果报告是自动完成的。

7.根据权利要求1所述方法的诊断特征在于：医生在肿瘤临床诊断中，根据不同肿瘤对患者特定部位取样、采集其分子光谱；使用分子光谱肿瘤诊断软件系统，借助光谱和肿瘤诊断分子光谱数据库，实现肿瘤早期预报、肿瘤临床快速诊断。

8.根据权利要求3所述的数据库特征在于：具有光谱仪器标准化（又称模型转移）功能，即使用不同仪器采集的光谱均可用于肿瘤诊断分子光谱数据库进行肿瘤诊断。

9.根据权利要求3所述的光谱采集特征在于：光谱采集模式包括多重衰减全反射（ATR）、透射和漫反射。

10.根据权利要求1所述的分子光谱包括中红外光谱范围（400至4000cm^-1）和近红外光谱范围(700-2500nm):可以是其中部分波段和波长,可以是连续光谱，也可以是离散波长或波段;可以是吸收光谱，透过率光谱，能量曲线光谱，或者是干涉图光谱。

11.根据权利要求1所述的多元分析特征在于：采用的判别方法包括：主成分分析（PCA）和马氏距离判别、SIMCA、PLS-DA、人工神经网络、支持向量机、模糊聚类等方法；也包括采用谱带峰位、峰高、峰强、峰面积以及半高宽等指标计算判别指标方法。

12.根据权利要求8所述的模型转移特征在于：采用模型转移方法包括：DS、PDS和改进的PDS等。

13.根据权利要求1所述的诊断方法可以用于肿瘤的早期预报、术中肿瘤快速诊断,可以用于术中取样诊断、微创介入诊断、无创诊断和体内原位诊断等。